1. DR. SSA PAOLA NERI DIVISIONE DI CARDIOLOGIA–UCC OSPEDALE BOLOGNINI SERIATE

2. Problema clinico rilevante  Il numero di pazienti che ne sono affetti  La mortalità e la morbilità  Il carico organizzativo ed economico

3. È una sindrome clinica complessa che può essere la conseguenza di disordini cardiaci strutturali o funzionali, che compromettono la capacità del ventricolo di mantenere la gittata sistolica o rilasciarsi e riempirsi durante la diastole

4.  DISPNEA DA SFORZO  RIDOTTA TOLLERANZA ALLO SFORZO  DISPNEA PAROSSISTICA NOTTURNA  ORTOPNEA  EDEMA PERIFERICO

5.  Classe I: Nessuna limitazione della attività fisica ordinaria; essa non produce indebita fatica, dispnea o cardiopalmo  Classe II: Lieve limitazione della attività fisica che produce dispnea, fatica, angina o cardiopalmo; assenza di sintomi a riposo  Classe III: Limitazione marcata della attività fisica: una attività inferiore alla ordinaria produce i sintomi; assenza di sintomi a riposo  Classe IV: Sintomi presenti anche a riposo: incapacità di eseguire qualunque attività fisica senza sintomi

6.  STADIO A : pazienti a rischio di sviluppare scompenso cardiaco a causa di condizioni di comorbilità fortemente associate con lo sviluppo di S.C. ma senza malattie cardiache strutturali.  STADIO B : pazienti che hanno sviluppato malattie cardiache organiche fortemente associate con l’insorgenza di scompenso cardiaco, ma non hanno sintomatologia, né hanno mai manifestato, segni o sintomi di scompenso cardiaco  STADIO C : pazienti che sono o sono stati sintomatici per scompenso cardiaco in presenza di cardiopatia organica.  STADIO D : pazienti fortemente sintomatici per scompenso cardiaco a riposo anche se in terapia medica massimale e che necessitano di interventi specialistici.

7. Stage in the development of heart failure/recommendended therapy by stage. Hunt et al., ACC/AHA Practice Guidelines Circulation September 20, 2005

8. Lo scompenso sistolico è caratterizzato da un deficit di contrattilità con conseguente riduzione della gittata sistolica. La riduzione della perfusione periferica che ne deriva è alla base di sintomi e segni da ipoperfusione, quali astenia a riposo e soprattutto da sforzo.

9. Consiste nella incapacità del ventricolo di rilasciarsi e riempirsi durante la diastole; la contrattilità del ventricolo è mantenuta per un certo periodo e la frazione di eiezione è conservata.

10. LA DISFUNZIONE DIASTOLICA ORIGINA DA UN DISTURBO DEL RILASCIAMENTO E DELLA DISTENSIBILITA’ VENTRICOLARE CHE NECESSITA DI ELEVATE PRESSIONI DI RIEMPIMENTO ATRIALI SINISTRE PER RAGGIUNGERE UN ADEGUATO RENDIMENTO CARDIACO

12. 1. TEMPO DI RILASCIAMENTO ISOLVOLUMETRICO 2. FASE AUXOTONICA

13. DIASTOLE TEMPO DI RILASSAMENTO ISOVOLUMETRICO FASE AUXOTONICA RAPIDO RIEMPIMENTO PRECOCE RIEMPIMENTO LENTO CONTRAZIONE ATRIALE

14. Le proprietà viscoelastiche o compliance del ventricolo sinistro sono determinate  Dal citoscheletro miocardico  Dalla matrice extracellulare  Ischemia  Ipertrofia delle cellule muscolari  Aumento del collagene

15.  Sintomi e segni tipici di S.C.C  Funzione sistolica ventricolare sinistra normale o moderatamente alterata (F.E.> 40-50%)  Evidenza di alterato rilasciamento ventricolare sinistro, distensibilità o rigidità diastolica

17. Il tessuto adiposo è composto da due citotipi con notevoli differenze anatomiche e funzionali Adipociti Bianchi La maggioranza del grasso di riserva dell’adulto Adipociti Bruni Il grasso che garantisce l’omeostasi termica Cinti S. Giorn Ital Diabetol Metab 2003; 23 (2): 77-84

18. Hanno un nucleo quasi centrale, rotondo e grossi mitocondri, con piccole gocciole di trigliceridi sparse fra il citoplasma. Sono adipociti deputati alla termogenesi. Gli acidi grassi presenti in queste cellule non vengono messi in circolo per fornire energia ad altri tessuti, ma sono ossidati dai mitocondri che produce termogenesi L’adulto ha piccoli depositi di tessuto adiposo bruno in regione sottoclaveare, laterocervicale, paravertebrale e mediastinica.

19. Hanno un sottile strato citoplasmatico e nucleo schiacciati in periferia dalla raccolta centrale di trigliceridi. Per molto tempo sono stati considerati solo depositi di molecole ad alta energia, in grado di fornire combustibile alle altre cellule dell’organismo durante il digiuno. Il tessuto adiposo bianco contiene, oltre ad adipociti maturi pieni di acidi grassi, un ampio pool di cellule mesenchimali multipotenti e di pre- adipociti, pronti a maturare sotto stimolo appropriato Si trova in depositi sottocutenei e viscerali

20. Trandifferenziazione del Tessuto adiposo

21. APPETITO E BILANCIO ENERGENTICO SENSIBILITA’ INSULINICA E METABOLISMO GLUCIDICO METABOLISMO LIPIDICO PRESSIONE ARTERIOSA FLOGOSI E RISPOSTA ALLA FASE ACUTA IMMUNITA’ ANGIOGENESI EMOSTASI

22. ADIPOCYTE LEPTINLACTATE PAI-1 LIPOPROTEIN LIPASI TRIGLYCERIDE FFA LDL IL-6 CRP ANGIOTENSINOGEN iNOS TNF-alfa ADIPONECTINA RESISTINA

24. Anterior and posterior view of a normal (210 g) heart Anterior and posterior view of a hypertrophic (900 g) heart

25. Echocardiographic Epicardial fat thickness reflects Visceral Adiposity Iacobellis et al Obesity 2008

26. Echocardiographic Epicardial Fat Thickness predicts the Metabolic Syndrome Iacobellis et al, Obesity 2008

27. Adiponectin TNF-  MCP-1 IL 1  IL 6 IL 6 SR Resistin NGF Visfatin PAI-1 Omentin Adrenomedullin AGT Epicardial Adipose Tissue is an Endocrine/Paracrine Organ Mazurek et al Circulation 2003 Iacobellis et al, Horm Metab Res. 2008 Malavazos et al Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008

28. High rate of free fatty acid release High protein content Weak oxidative capacity Low glucose utilization Epicardial Adipose Tissue is an Endocrine/Paracrine Organ

29. Sacks HS et al, Am Heart J 2007 Hypothetical mechanisms whereby epicardial fat might play a role in coronary atherogenesis Paracrine signaling Vasocrine signaling

30.  Interviene nella regolazione del peso corporeo  Regola la pubertà e la riproduzione  Funzioni placentari e fetali  Risposta immunitaria  Sensibilità all’insulina muscolare ed epatica

31. Lo stato di iperleptinemia propria della grande maggioranza degli obesi,sembra avere un ruolo proaterogeno contribuendo all’insulino resistenza, alterando la funzione endoteliale, favorendo l’aggregazione piastrinica e la trombosi arteriosa

32.  È espressa abbondantemente nell’adipocita  A differenza di altre adipochine, i sui livelli plasmatici sono ridotti nell’adiposità addominale  Migliora la sensibilità dell’insulina nel tessuto adiposo, nel muscolo, nel fegato  Favorisce l’ossidazione dei lipidi  Migliora la vasodilatazione endotelio-dipendente  Riduce l’espressione delle proteine di adesione  Contrasta gli effetti negativi del TNF alfa e delle lipoproteine a bassa densità ossidate sulla funzione endoteliale  Inibisce la differenziazione dei miociti el la formazione di cellule schiumose  Inibisce la differenziazione l’attività delle metalloproteasi di matrice  Protegge la placca dalla rottura  Ha azione antitrombotica, riducendo l’aggregazione piastrinica e la formazione del trombo

33. Fattori geneticiFattori ambientali: dieta ricca di grassi e sedentarietà OBESITA’ VISCERALE IPOADIPONECTINA INSULINO RESISTENZA IperlipemiaDM T2Ipertensione MALATTIE CARDIOVASCOLARI Sindrome metabolica

34.  Il sistema renina angiotensina gioca un ruolo determinante nella funzione della regolazione della pressione arteriosa  L’angiotensina II è responsabile anche dell’ipertrofia dei cardiomiociti e della loro apoptosi  L’angiotensina II e l’aldosterone inducono la fibrosi miocardica caratterizzata da accumulo di collagene e proliferazione di fibroblasti

35. Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II Renina ACE Recettore AT1 -Ipertrofia muscolare cardiaca -concentrazione vascolare tessuto muscolare liscio Recettore AT2 -Vasodilatazione -Inibizione crescita apoptosi Resistenze vascolari Compliance vascolare

36.  È ben espresso nel tessuto adiposo umano, con maggior attività nel tessuto omentale rispetto a quello sottocutaneo.  L’iperattività di questo enzima si associa a ipertrofia adipocitaria  L’iperattività determina un aumento della concentrazione locale del cortisolo che stimola la lipasi proteica e la lipasi ormono-sensibile del tessuto adiposo con rilascio di acidi grassi liberi

37. FFA BETA CELL TESSUTO ADIPOSO MUSCOLO SCHELETRICO FEGATO - Iperisulinemia a digiuno -Ridotta risposta insulinica al glucosio Aumenta: Gluconeogenesi Glicogenolisi Produzione epatica di glucosio VLDL Riduce: Uptake glucosio (insulino mediato) Ossidazione del glucosio Sintesi del glicogeno (insulino-mediata)

39.  Inibisce l’attivazione della plasmina, quindi ostacola gli eventi da essa mediati come fibrinolisi e degradazione della matrice extracellulare  Elevati valori plasmatici di PAI sono un fattore di rischio trombotico  Nell’obeso il tessuto adiposo è la maggiore sorgente di PAI

40.  L’obesità è il terreno su cui si sviluppa meglio la sindrome metabolica (SM)  Molti dei fattori implicati nella patogenesi della sindrome metabolica sono di origine adipocitaria  L’espansione del tessuto adiposo viscerale si accompagna ad alterazioni metaboliche e ormonali

41. OBESITA’ ADDOMINALE M (CIRCONFERENZA VITA) >102 cm OBESITA’ ADDOMINALE F (CIRCONFERENZA VITA) >88 cm TRIGLICERIDI>=150 mg/dl COLESTEROLO HDL M<40 mg/dL COLESTEROLO HDL F< 50 mg/dl PRESSIONE ARTERIOSA>=130>=85 mmHg GLICEMIA A DIGIUNO>=110 mg/dL ATP III (ADULT TREATMENT PANEL III

42. Prevalenza (%) Uomini Donne 3.7 2.5 6.8 4.5 13.7 10.9 15.7 16.4 16.0 20.7 15.6 37.1 9.5 8.9 0 5 10 15 20 25 30 35 40 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89Tutti Età (anni) Hu G. et al. Arch Intern Med 2004;164:1066-1076 Prevalenza della sindrome metabolica in Europa Studio DECODE

43. Pyorala K. Et al., Diabetes Care 2004;27:1735-1740 A favore di simvastatina 1,00,4 Rischio Relativo (95% IC) 0,62(0,45 - 0,84) 0,59(0,45 - 0,77) 0,71(0,61 - 0,82) 0,55(0,39 - 0,79) 0,68(0,56 - 0,82) 0,60,81,21,41,6 A favore del placebo Evento coronarico maggiore Rivascolarizzazione Qualsiasi evento coronarico Ictus 0,72(0,56 - 0,91) 0,39(0,23 - 0,65) 0,54(0,36 - 0,82) Mortalità totale Mortalità coronarica Qualsiasi evento aterosclerotico 0,76(0,67 - 0,86) 0,60(0,29 - 1,26) 0,71(0,49 - 1,03) 0,69(0,56 - 0,84) 0,76(0,68 - 0,85) 0,69(0,56 - 0,86) 1,80,2 Sindrome metabolica No sindrome metabolica Statine nel paziente con sindrome metabolica Studio 4S

44. Stalenhoef AFH et al. Eur Heart J 2005:26:2664-2672 Modificazione del profilo lipidico e delle apolipoproteine a 6 settimane Modificazione rispetto al basale di LSM (least-squares mean) (%) **p<0,01; ***p<0,001 vs. RSV C-LDLC-HDLC-TotTriglic.C non-HDLApoBApoA-1ApoB/ A-1 –19 –21 –2,8 *** –41 –35 *** –0,9 *** –35 –31 ** –0,1 *** –38 –32 *** –0,5 *** ** 1,2 6,1 *** 1,2 *** –43 –37 –0,3 *** *** –32 –28 *** –0,7 ** *** 1.1 9,5 5,1 –50 –40 –30 –20 –10 0 10 20 1,1 Rosuvastatina 10 mg (n=164) Atorvastatina 10 mg (n=155) Placebo (n=78) Studio COMETS

45. Deedwania P.C. et al., Am J Cardiol 2005;95:360-366 Statine nel paziente con sindrome metabolica Studio Stellar Colesterolo LDLTrigliceridiColesterolo HDL -51 -44 -38 -24 -51 -45 -36 -35 -27 -28 -21 -14 -21 -22-22 -13 -7 1010 7 9 6 9 3 44 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Variazione rispetto al basale (%) SMNo SMSMNo SMSMNo SM Rosuvastatina 10-40 mgAtorvastatina 10-80 mg Simvastatina 10-80 mgPravastatina 10-40 mg

46. La comprensione del ruolo degli adipociti nella sindrome metabolica e di insulino resistenza è la chiave per capire l’impatto che il sovrappeso e l’obesità hanno un ruolo nelle malattie cardiovascolari

47. FF A GLUCOSIO GLICOLISI OSSIDAZIONE ATP CERAMIDE APOPTOSI PROTEINE CONTRATTILI DISFUNZIONE DIASTOLICA X X X Modificazione dei fattori di trascrizione nucleare glucosio dipendente

48.  È una grave forma di insufficienza respiratoria cronica che si presenta in maniera ricorrente durante il sonno  Colpisce tutte le età con una incidenza del 5% della popolazione tra i 40 e 60 anni  Predilige il sesso maschile con un rapporto 3:1  Nell’obeso è indotta dall’accumulo di grasso viscerale che determina sollevamento del diaframma, di grasso mediastinico che induce compressione delle vie aeree, di grasso perilaringeo che è responsabile di una lassità parietale ed infine di grasso peripalatle che frequentemente provoca ostruzione.

49.  Indebolimento cognitivo  Sonnolenza  Cefalea  Irritabilità  Astenia  Riduzione della libido  Incremento del rischio anestesiologico  Ipertensione arteriosa

50.  Aumento aggregazione piastrinica  Aumento produzione fibrinogeno  Aumento viscosità del sangue  Aumento dei livelli plasmatici di citochine  Aumento della produzione di proteina C reattiva  Riduzione dei livelli plasmatici di derivati dell’ossido nitrico  Tachicardie sopraventricolari  Fibrillazione atriale  Slivellamento tratto ST  Angina; infarto

51. Inflammation Neurohormonal activation Miocardial remodelling Atherosclerosis diabetes LV dysfunction Oxidative stress FFA HyperinsulinemiaInsulino resistenzaHyperglycemia HEART FAILURE OSAS OBESITA’

52.  L’OBESITA’ CENTRALE CONFERISCE UN MAGGIOR RISCHIO CARDIOMETABOLICO  I PRODOTTI SECRETI DAL GRASSO VISCERALE HANNO AZIONE PROATEROGENA, INFIAMMATORIA ED ENDOCRINA ( ADIPOCHINE)  L’OBEITA’ E’ UNA COMPONENTE IMPORTANTE DELLA SINDROME METABOLICA (AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE)  LE ADIPOCHINE HANNO UN RUOLO FONDAMENTALE NELLO SVILUPPO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA, DELLA IPERTROFIA MIOCARDICA, DELL’AUMENTO DELLA MATRICE EXTRACELLULARE E DI CONSEGEUNZA NELLA RIDUZIONE DELLA COMPLIANCE DEL VENTRICOLO SINISTRO  DISFUNZIONE DIASTOLICA

53. NEGLI STATI UNITI OGNI ANNO SONO STATI STIMATI 550.000 NUOVI CASI NEL 2040 IL NUMERO DEI MALATI AFFETTI DA SCOMPENSO POTREBBERO ARRIVARE A 1,5 MILIONI NEL 2005 E’ STATO STIMATO CHE LA SPESA RICHIESTA PER QUESTA PATOLOGIA E’ STATA DI 27,9,MILIARDI DI DOLLARI E CHE NEL 2009 E’ STATA DI 37,2 MILIARDI

54. NEL 1980 IL 14,5% DELLA POPOLAZIONE AMERICANA ERA OBESA (NHASE) NEL 1994 LA POPOLAZIONE OBESA AMERICANA ERA AUMENTATA DEL 55% (22,5 % DELLA POPOLAZIONE TITALE) 4 MILIONI DI ITALIANI SONO OBESI E 16 MILIONI IN SOVRAPPESO IL 10% DEL BUDGET DELLE AZIENDE SANITARIE LOCALI E’ ATTUALMENTE IMPEGNATO PER LA TERAPIA DI PATOLOGIE LEGATE ALL’OBESITA ’

55. INDURRE IL CALO PONDERALE E UNA RIDUZIONE DEI VALORI DELLA CIRCONFERENZA ADDOMINALE

56. L’ATTUALE ATTEGGIAMENTO DEL MEDICO E’ QUELLO DI TRATTARE LE COMPLICANZE CORRELATE ALL’OBESITA’ (DISLIPIDEMIA, IPERTENSIONE, DIABETE MELLITO DI TIPO 2) TUTTAVIA TENDENDO PRESENTE CHE UNA RIDUZIONE DI PESO CORPOREO DI 10 KG E’ IN GRADO DI RIDURRE LA PRESSIONE ARTERIOSA DI 10 MMHG, DI RIDURRE DEL 10% IL COLESTEROLO TOTALE, DEL 15% IL COLETEROLO LDL, DEL 30% I TRIGLICERIDI, DEL 50% LA GLICEMIA A DIGIUNO, E UN INCREMENTO DELL’8% DEL COLESTEROLO HDL