2. EFECTOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO DE LOS PACIENTES ESQUIZOFRÉNICOS

3. TRASTORNOS ENDOCRINOS Y ESQUIZOFRENIA DM 2, resistencia a la insulina, dislipidemias, obesidad y cardiopatías ocurren con mayor frecuencia en la esquizofrenia (Heiskanen, 2003)

4. DEFINICIÓN DM La DM constituye un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por una hiperglucemia resultante de la alteración de la secreción de la insulina, de la acción de la insulina o de ambas. Prevalencia DM 2: 6,2% en sujetos 30-65 años en España. Incidencia DM 2: 8/1000 habitantes/año.

5. CLASIFICACIÓN DM (I) Tipo 1 (IDDM): 10% DM. Destrucción autoinmune de las células β → secreción insulina mínima o inexistente. Comienzo infantojuvenil.

6. CLASIFICACIÓN DM (II) Tipo 2 (NIDDM): 90% DM Mayor predisposición genética que la tipo 1. Interacción factores genéticos y medioambientales → disminución de la secreción de insulina y resistencia a la acción de la misma. Incidencia aumenta con la edad, obesidad y sedentarismo. Variabilidad étnica y geográfica > prevalencia urbana Asintomática y no diagnosticada durante años. Hiperglucemia durante 20 años antes de ser diagnosticada (Liu, 2002)

7. CLASIFICACIÓN DM (III) Tipo 2 (NIDDM) factores ambientales Falta de ejercicio (Hu, 1999) Obesidad:  80% de los casos nuevos (Lean, 2000)  El riesgo de desarrollar DM 2 aumenta en relación al IMC (Colditz, 1995)

8. DIAGNÓSTICO DM (I) 1.Presencia de síntomas clásicos (polidipsia, polifagia, poliuria y pérdida de peso) y hallazgo en cualquier momento del día de una glucemia obtenida al azar > 200 mg/dl (11,1 mmol/l). 2.Glucemia en ayunas > 126 mg/dl (7 mmol/l). 3.Glucemia > 200 mg/dl a las 2 horas despues de una sobrecarga oral de 75 gr de glucosa El hallazgo aislado de cualquiera de estos criterios no es suficiente para establecer el diagnóstico, debiendose confirmar en días posteriores con el mismo o alguno de los dos restantes.

9. DIAGNÓSTICO (II) DIABETES, DISLIPEMIAS Y ESQUIZOFRENIA: DM y dislipemias tienen un inicio insidioso y asintomático → hasta un 50% de pacientes en la población con DM sin diagnosticar (Harris, 1987; Mykkänen, 1990) DM y otras enfermedades orgánicas están infra- diagnosticadas en pacientes psiquiátricos (Dixon, 2000). La mayoría de los casos de DM e intolerancia a la glucosa en esquizofrénicos no se detectan hasta que se solicita una glucemia (Taylor, 2003). También aplicable a las dislipemias

10. INTRODUCCIÓN (I) DIABETES Y DISLIPEMIAS: Cada año 2-5% de los pacientes con intolerancia a la glucosa desarrollan DM (Saad, 1988). DM aparece en 1/3 de los pacientes con intolerancia a la glucosa (Alberti, 1966). La DM y dislipemias se asocian a un aumento de la mortalidad, la cual se reduce con un diagnóstico y tratamiento precoz. La relación entre la hiperglucemia y las alteraciones: –Microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía) es exponencial –Macrovasculares (IM, ACV) es lineal (60-75% diabéticos fallece por cardiopatíoa)

11. INTRODUCCIÓN (II) DIABETES Y DISLIPEMIAS: ≥ 10% del presupuesto sanitario se invierte en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones (Jonsson, 2002; Zimmet, 2003). La patología cardiovascular es directamente proporcional al aumento de la glucemia (Stratton, 2000) y se asocia a: – elevaciones del colesterol y triglicéridos (Expert Panel, 2001; Ford, 2002) –consumo de tabaco. –Dieta rica en grasa y sedentarismo. Factores que ocurren con > frecuencia en esquizofrénicos.

12. INTRODUCCIÓN (III) DIABETES, DISLIPEMIA Y ESQUIZOFRENIA: Prevalencia DM 2 aumentada en pacientes con esquizofrenia (Keskiner, 1973; Mukherjee, 1996; Dixon, 2000; Sernyak, 2002, Lindenmayer, 2003; Subramaniam, 2003, Holt, 2004) El aumento de la mortalidad en los pacientes esquizofrénicos se debe, en los 2/3 de los casos, a causas naturales (cardiopatía isquémica) y no al suicidio (Herman, 1983; Harris and Barraclough, 1998; Brown, 2000).

13. ANTECEDENTES FAMILIARES DIABETES Y ESQUIZOFRENIA: Hasta el 50% de esquizofrénicos posee antecedentes familiares de DM 2, comparado con el 4,6% de la población control sana (Dynes, 1969; Mukherjee, 1989; Cheta, 1990; Lamberti, 2003; Shiloah, 2003). AF DM 2 entre el 17-33 % de los esquizofrénicos. Esquizofrénicos con AF DM 2 → prevalencia (DM 2) = 33%. Esquizofrénicos sin AF DM 2 → prevalencia (DM 2) = 10%. (Lamberti, 2003)

14. PREVALENCIA DM 2 EN ESQUIZOFRÉNICOS (I) Los diversos estudios (Keskiner, 1973; Mukherjee, 1996; Dixon, 2000; Sernyak, 2002; Lindenmayer, 2003; Subramaniam, 2003) han mostrado una gran variabilidad en la estimación de la prevalencia, de 2 a 4 veces más frecuente que en la población.

15. PREVALENCIA DM 2 EN ESQUIZOFRÉNICOS (II) (Mukherjee, 1996) 15,8% prevalencia DM en esquizofrénicos italianos (prevalencia poblacion 2-3%). DM significativamente más frecuente en los pacientes que no recibían antipsicóticos. La prevalencia aumentó con la edad hasta los 69 años y disminuyó a partir de los 70 años (¿debido a la mortalidad por cardiopatía?). (Dixon, 2000) 15% prevalencia DM en esquizofrénicos USA. El aumento de la edad, sexo femenino, ser afroamericano o no blanco, aumentó la probabilidad de desarrollar DM.

16. PREVALENCIA DM 2 EN ESQUIZOFRÉNICOS (III) (Sernyak, 2002) Prevalencia DM en pacientes USA con esquizofrenia tratados ambulatoriamente con antipsicóticos convencionales y atípicos del 18%. La prevalencia aumentó con la edad, siendo la más elevada (> del 25%) en los pacientes 60-69 años. No diferencia en prevalencia entre los pacientes tratados con antipsicóticos convencionales y los tratados con atípicos. (Subramaniam, 2003) Estudió 607 pacientes esquizofrénicos residentes en una sala de larga estancia en Singapur. Ninguno de los pacientes recibió antipsicóticos atípicos, ni en el pasado ni en el momento del estudio. La prevalencia DM fue del 21% y de la intolerancia a la glucosa del 31%. En la población fue del 9 % y 15 % respectivamente. (Lindenmayer, 2003) Prevalencia de DM 7% en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento.

17. PREVALENCIA DM 2 EN ESQUIZOFRÉNICOS (IV) (Ryan, 2003) Pacientes jóvenes (n=26), con primer episodio de esquizofrenia, no tratados anteriormente con neurolépticos. 15% intolerancia a la glucosa y 0% en el grupo control → esquizofrenia puede ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la intolerancia a la glucosa, la cual es a su vez un factor de riesgo para el desarrollo de la DM tipo 2. Los esquizofrénicos presentaron un ↑significativo de glucemia en ayunas, insulina, cortisol y > resistencia a la insulina que el grupo control. No hubo diferencia a nivel lipídico. No se observó una asociación entre la severidad de los síntomas y la glucemia. Limitación: pequeño número de pacientes.

18. PREVALENCIA DM 2 EN OTROS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS (Regenold, 2002) Prevalencia DM aumentada en bipolar I (26%) y trastorno esquizoafectivo (50%) e independiente de la medicación psicotrópica. (Cassidy, 2003) Prevalencia de DM en trastorno bipolar, 2-3 veces más elevada que en la población. (Gupta, 2003) Prevalencia de DM en trastornos psicóticos tratados con neurolépticos 17%.

19. DM Y ESQUIZOFRENIA EN LA ÉPOCA PRE-NEUROLÉPTICA (I) (Kooy, 1919) describió una hiperglucemia mantenida en 10 pacientes con dementia praecox (¿esquizofrenia hebefrénica?). (Raphael & Parsons, 1921) estudió la glucemia en 11 casos de dementia praecox y 11 casos de psicosis maniaco-depresiva, encontrando hiperglucemia y curvas de tolerancia a la glucosa de tipo diabético, en ambos grupos. (Lorenz, 1922) indicó que los pacientes con dementia praecox catatónica y estuporosa desarrollaban curvas hiperglucemicas.

20. DM Y ESQUIZOFRENIA EN LA ÉPOCA PRE-NEUROLÉPTICA (II) (Barret & Serre, 1924) halló un exceso de intolerancia a la glucosa en pacientes con dementia praecox y psicosis maniaco-depresiva. 30 de sus pacientes con dementia praecox tenían curvas de tolerancia a la glucosa similares a los pacientes diabéticos. (Henry & Mangan, 1925) estudió 9 pacientes durante los episodios agudos de la dementia praecox. Sus curvas indicaron un “retraso” en el metabolismo de la glucosa. (Kasanin, 1926) informó que de un grupo de 33 pacientes con dementia praecox, 22 tenían curvas anormales de glucemia. También recogió 154 casos de pacientes con dementia praecox y curvas anormales de glucemia. Concluyó que los pacientes con dementia praecox, en comparación a los sujetos normales, presentaban, con mayor frecuencia, niveles anormales de glucemia.

21. DM Y ESQUIZOFRENIA EN LA ÉPOCA PRE-NEUROLÉPTICA (III) (Appel & Farr, 1929) observaron que los esquizofrénicos desarrollaban una respuesta anormal a la insulina (>↓ glucemia), durante el coma insulínico. (Freeman, 1943) estudió los efectos de la insulina sobre la glucosa en 32 pacientes varones que sufrían de esquizofrenia y 20 sujetos control normales. El 41% de los esquizofrénicos mostró una mayor resistencia y menor respuesta a la insulina que los controles. Un año más tarde los pacientes presentaron una reducción menos pronunciada en la glucemia tras la administración de insulina. (Braceland, 1945) replicó la resistencia a la disminución de la glucemia tras la inyección de insulina, y describió curvas de tolerancia a la glucosa similares a los diabéticos y un retraso de la respuesta a la acción de la insulina.

22. DM Y ESQUIZOFRENIA EN LA ÉPOCA PRE-NEUROLÉPTICA (IV) CRITICA A LOS ESTUDIOS: Estudios naturalísticos, no aleatorios, basados en un número pequeño de pacientes o en casos aislados. Criterios diagnósticos poco definidos. Ausencia del diseño, metodología y estudio estadístico riguroso.

23. DM Y FENOTIAZINAS (I) (Dobkin, 1954) inyectó 1,5 mg/kg de clorpromazina en 7 voluntarios normales. Todos respondieron con un aumento en la glucemia. (Giacobini & Lassenius, 1954) describieron una glucosuria transitoria en pacientes tratados con clorpromazina. (Merivale & Hunter, 1954) obtuvieron tests de tolerancia a la glucosa anormales durante el tratamiento con grandes dosis de clorpromazina.

24. DM Y FENOTIAZINAS (II) (Charatan & Bartlett, 1955) estudiaron los efectos de la clorpromazina en la tolerancia a la glucosa en 11 pacientes esquizofrénicos (7♀ y 4 ♂) con dieta hospitalaria. Antes del tratamiento con clorpromazina, todos presentaron unas curvas de tolerancia a la glucosa normales. Despues del tratamiento con clorpromazina i.v. se les administró una dosis de 50 gr. de glucosa. Los resultados indicaron un “pronunciado retraso en la disminución de la glucemia”. (Hiles, 1956) observó como algunos pacientes tratados con clorpromazina desarrollaron hiperglucemia y glicosuria, las cuales desaparecieron al retirar la CPZ. Otros pacientes con diabetes previamente controlada, se les descompensó al ser tratados con CPZ. La DM volvió a estabilizarse al suprimir la CPZ. (Waitzkin, 1956) investigó la presencia de diabetes en 359 ♂< 50 años en un hospital psiquiátrico. 11,7% padecían de diabetes, la cual no había sido diagnosticada previamente. La tasa de diabetes fue mayor en los esquizofrénicos.

25. DM Y FENOTIAZINAS (III) (Winkelmayer, 1962) estudió la presencia de diabetes en 798 ♂ pacientes ingresados en un hospital psiquiátrico, encontrando una elevada prevalencia en los esquizofrénicos. Sugirió que este grupo “podría tener una mayor tendencia al desarrollo de diabetes”. El tiempo promedio de detección de la diabetes, tras haber sido hospitalizado el paciente, fue de 25 años; por lo que enfatizó la importancia de practicar exámenes para la detección de la diabetes, no diagnosticada previamente, en pacientes hospitalizados durante largo tiempo. (Korenyi & Lowenstein, 1968) investigaron 2 pacientes tratados con clorpromazina cuyo metabolismo con la glucosa se encontraba alterado. Tras suprimir la medicación un paciente volvió a la normalidad, pero el otro continuó padeciendo diabetes. A finales de los 60, se intuyó que los antipsicóticos podrían causar DM. (Thonnard-Neumann, 1968) acuñó el término “diabetes fenotiazínica” tras observar como ↑ la prevalencia DM tras la introducción de las fenotiazinas.

26. DM Y FENOTIAZINAS (IV) ( Dynes, 1969) postuló que las fenotiazinas podrían precipitar una diabetes latente en una diabetes manifiesta. También indicó que los pacientes con esquizofrenia eran más propensos a tener familiares que padecieran diabetes. (Keskiner, 1973) estudió 249 pacientes, la mayoría de los cuales padecían de esquizofrenia, descubriendo que el 25,7% también padecía de diabetes. Concluyó que en los pacientes tratados con psicotropos existe una elevada incidencia de diabetes mellitus.

27. DM Y ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Prevalencia DM e intolerancia a la glucosa mayor en esquizofrénicos que en la población. Estudios no prospectivos sugieren que tanto los antipsicóticos atípicos como típicos predisponen a la DM en algunos individuos (¿Atípicos > Típicos?). Las alteraciones aparecen en los primeros 6 meses de tratamiento. Se han descrito tanto nuevos casos de DM, como agravamiento de DM previamente diagnosticadas.

28. DM Y ANTIPSICÓTICOS Los pacientes tratados con antipsicóticos presentan mayor riesgo de desarrollar DM (Koro, 2002; Gianfrancesco, 2002; Cavazzoni, 2002; Buse,2003). Los antipsicóticos no son directamente tóxicos para las células β (Sowell, 2002), pero ocasionan un aumento significativo de peso (Allison & Casey, 2001). Se han descrito casos de DM en pacientes equizofrénicos tratados con antipsicóticos atípicos sin aumento de peso (Koller, 2001; Henderson, 2002; Koller & Doraiswamy, 2002) Los antipsicóticos podrían producir hiperglucemia mediante un aumento de peso y resistencia a la acción de la insulina (Sowell, 2002), aunque no todos los obesos son diabéticos.

29. CAUSAS ASOCIACIÓN DM- E 1.Esquizofrénicos se hallan predispuestos a desarrollar DM, incluso antes de ser tratados con neurolépticos →: DM parte integral de la esquizofrenia (Kohen, 2004) o Asociación genética DM-E (Mukherjee, 1989) 2.El estrés experimentado por los pacientes esquizofrénicos activaría el eje hipotalámico- hipofisiário- adrenal y el sistema simpático-adrenal medular →↑cortisol y adrenalina → efecto diabetógeno (Dinan, 2004). 3.Medicación antipsicótica. 4.Dieta (grasa > fibra) y menor ejercicio (Brown, 1999).

30. ANTIPSICÓTICOS Y DISLIPEMIA Las fenotiazinas (clorpromazina) están relacionadas con un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol y sobre todo de triglicéridos (Clark, 1970) Las butirofenonas (haloperidol) no afectan la trigliceridemia e incluso pueden llegar a disminuir la colesterolemia (Serafetinides, 1972; Vaisanen, 1979) No todos los antipsicóticos atípicos producen un aumento de los lípidos séricos. Los AP que causan mayor aumento de peso producen también mayores elevaciones en las lipemias, elevando fundamentalmente los triglicéridos de forma reversible.

31. RELACIÓN ANTIPSICÓTICOS Y DISLIPEMIA 1.Aumento de peso y obesidad incrementan el riesgo de hiperlipidemia. 2.Antagonismo H 1 → ↑ apetito → ↑ peso 3.↑ secreción de leptinas. ¿Consecuencia de la medicación antipsicótica o del ↑ tejido adiposo?. Dieta (grasa > fibra) y menor ejercicio (Brown, 1999).

32. CONCLUSIONES: Los pacientes esquizofrénicos y quizá los que padezcan de otras psicosis, pueden presentar con mayor frecuencia alteraciones del metabolismo de la glucosa (intolerancia a la glucosa y DM tipo 2) y de los lípidos, incluso antes de ser tratados con medicación antipsicótica. La asociación esquizofrenia-alteraciones del metabolismo de la glucosa y lípidos podría estar relacionada con factores genéticos, medioambientales y farmacológicos. La probabilidad de padecer de estas alteraciones metabólicas podría aumentar con el tratamiento antipsicótico (¿ + con atípicos?) Estos trastornos metabólicos suelen pasar desapercibidos detectándose tardíamente, lo que hace necesario un estudio sistemático de los mismos para su prevención, diagnóstico y tratamiento precoz, con el fin de evitar sus complicaciones. Los psiquiatras tenemos la oportunidad y responsabilidad de mejorar la salud de estos pacientes, ya que puede que seamos los únicos médicos con los que no hayan perdido contacto.

33. OBJETIVOS 1.Estimar la prevalencia e incidencia de los trastornos endocrinos en los pacientes esquizofrénicos de la C.V. y sus familiares. 2.Establecer las causas que producen un aumento de los trastornos endocrinos en los pacientes esquizofrénicos de la C.V. Dilucidar si el trastorno endocrino está asociado intrínsecamente a la esquizofrenia, o está causada por la medicación psicotrópica, el estilo de vida, ambas, u otras causas. 3.Valorar la psicopatología. 4.Establecer el grado de cumplimiento con el tratamiento. 5.Estudio de los efectos secundarios causados por la medicación. 6.Valorar el nivel de reinserción socio-laboral.

34. METODOLOGÍA (I) 1.Para establecer definitivamente una asociación entre la esquizofrenia y la DM, habría que demostrar que la prevalencia de la DM es más elevada en los esquizofrénicos que en la población control. Para ello se utilizarían los criterios diagnósticos estandarizados y las técnicas de investigación actual. Sin embargo, la determinación de la prevalencia de la intolerancia a la glucosa y/o DM en una población se complica por: DM aparece de forma gradual e insidiosa, frecuentemente asintomática, lo que explica porque la mitad de los individuos con diabetes no se diagnostican en la comunidad (Harris, 1987) Variaciones entre países, razas, sexo, edad, clase social e IMC

35. METODOLOGÍA (II) Los esquizofrénicos son reacios a dar su consentimiento para participar en estudios, sobre todo si requieren muestras sanguíneas (Cohen, 2003). Ello puede resultar en la obtención de unos datos sesgados, que reflejen solo a la población que ha accedido a participar en el estudio. 2.El grupo control debe hallarse bien emparejado con referencia a: antecedente familiares de DM, edad, sexo, peso/IMC, región geográfica, raza, clase social y estilo de vida (tipo alimentación y cantidad ejercicio). 3.Criterios de inclusión 4.Criterios de exclusión

36. METODOLOGÍA (III) 1.ESTUDIO PREVALENCIA (CROSS-SECTIONAL) 2.ESTUDIO PROSPECTIVO Exclusión de pacientes con anormalidades en el metabolismo de la glucosa Inclusión de otros trastornos psicóticos. Se precisa de un estudio prospectivo, longitudinal, con un número elevado de pacientes, que tenga en cuenta las diferentes variables que afectan al metabolismo de los glúcidos y un grupo control adecuado, para establecer una asociación DM 2 y esquizofrenia.

37. METODOLOGÍA (IV) 1.ESTUDIO CROSS-SECTIONAL Solo puede demostrar asociaciones. No puede determinar si los antipsicóticos son un factor de riesgo para la DM o la intolerancia a la glucosa. 2.ESTUDIO PROSPECTIVO Se precisa de un estudio prospectivo, longitudinal, con un número elevado de pacientes, que tenga en cuenta las diferentes variables que afectan al metabolismo de los glúcidos y un grupo control adecuado, para establecer una asociación DM 2 y esquizofrenia.

38. MATERIAL CRITERIOS DE INCLUSIÓN Pacientes esquizofrénicos, tratados y no tratados, varones y mujeres, de edades comprendidas entre los 18 y 65 años, diagnosticados según la clasificación DSM IV. Se ha tenido en cuenta aquellos factores que afectan al metabolismo de los glúcidos, como el tratamiento prescrito y concomitante, duración del mismo, consumo de alcohol, nicotina y otras drogas, e índice de masa corporal

39. MATERIAL CRITERIOS DE EXCLUSIÓN  Otras enfermedades psiquiátricas distintas de la esquizofrenia.  Enfermedades y tratamientos que alteren el metabolismo de los glúcidos y lípidos.  Consumo de drogas.  Sujetos menores de 18 años y mayores de 65 años.  Mujeres embarazadas.

40. APLICACIONES CLÍNICAS Prevención de la aparición de trastornos endocrinos y sus complicaciones. Detección de los casos no diagnosticados y tratamiento de los mismos.

41. PREVENCIÓN DM Dieta. Ejercicio. La combinación de ambos en sujetos con intolerancia a la glucosa redujo, en casi un 50%, el desarrollo de diabetes a los 6 años (Pan, 1997) Medicación

42. EFECTOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO DE LOS PACIENTES ESQUIZOFRÉNICOS COLEGIO MÉDICOS VALENCIA JUEVES 12 MAYO 8.15 PM

43. EFECTOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO DE LOS PACIENTES ESQUIZOFRÉNICOS ESTUDIOS RETROSPECTIVOS

44. RIESGO DM AP VS NO AP ESTUDIOLABRIESGO DM Koro, 2002BMS↑ Olanzapina y AP convencionales No ↑ risperidona Gianfrancesco, 2002Jansen↑ Olanzapina, clozapina y AP convencionales No ↑ risperidona Cavazzoni, 2002Lilly↑ Risperidona y tioridazina. No se analizaron otros AP Buse, 2003Lilly↑ Risperidona,Olanzapina, clozapina, quetiapina, tioridazina, haloperidol, Ap convencionales combinados, AP atípicos combinados

45. RIESGO DM AP TÍPICOS VS AP ATÍPICOS (I) ESTUDIOLABRIESGO DM Sernyak, 2002Indep↑ Olanzapina, clozapina y quetiapina No ↑ risperidona Koro, 2002BMS↑ Olanzapina No ↑ risperidona Lambert, 2002BMS↑ Olanzapina, clozapina y quetiapina No ↑ risperidona Fuller, 2003JansenOlanzapina > Risperidona

46. RIESGO DM AP TÍPICOS VS AP ATÍPICOS (II) ESTUDIOLABRIESGO DM Buse, 2003LillyNo ↑AP convencionales combinados vs AP atípicos combinados ↑ Risperidona vs haloperidol No ↑ Olanzapina y clozapina vs haloperidol ↓ Quetiapina vs haloperidol Cunningham, 2003 Indep↑ Risperidona y olanzapina No ↑ quetiapina

47. EPIDEMIOLOGÍA DM 2-3 % de la población adulta en Italia (Verrillo, 1985; Bruno, 1992) 3% de la población adulta en UK (Bennet, 1995) 7,4% de la población adulta en Australia (Dunstan, 2002) 5% en Japón (Tabata,1987) 3,4% aumento en la incidencia anual de DM tipo 1 en niños ≤15 años (EURODIAB ACE Study group, 2000) Del 2% al 5% de los pacientes con intolerancia a la glucosa desarrollan DM cada año (Saad, 1998)

48. DIAGNÓSTICO DM 1.Presencia de síntomas clásicos (polidipsia, polifagia, poliuria y pérdida de peso, sin motivo aparente) con el hallazgo casual, en cualquier momento del día, sin considerar el tiempo pasado desde la última comida de una glucemia obtenida al azar > 200 mg/dl (11,1 mmol/l). 2.Glucemia en ayunas (ausencia de ingesta calórica durante por lo menos 8 horas) > 126 mg/dl (7 mmol/l). 3.Glucemia > 200 mg/dl a las 2 horas despues de una sobrecarga oral de 75 gr de glucosa anhidra disuelta en 375 ml de agua. El hallazgo aislado de cualquiera de estos criterios no es suficiente para establecer el diagnóstico, debiendose confirmar en días posteriores con el mismo, o alguno de los dos restantes.

49. GLUCEMIA EN AYUNAS GLUCEMIA A LAS 2 HORAS TRAS INGESTA 75 MG GLUCOSA VÍA ORAL NORMOGLUCEMIA< 110 mg/dl< 140 mg/dl INTOLERANCIA A LA GLUCOSA O GLUCOSA ALTERADA EN AYUNAS > 110 mg/dl y < 126 mg/dl > 140 mg/dl y < 200 mg/dl

50. RESISTENCIA A LA INSULINA Se produce cuando una concentración normal de insulina no puede producir una respuesta biológica normal.

51. FACTORES RIESGO DM TIP0 2 (I) 1.Historia familiar de diabetes. 2.Obesidad (Peso ≥ 20% del peso corporal ideal o BMI > 27 Kg/m 2 3.Inactividad física habitual. 4.Factores étnicos (afroamericanos, hispanoamericanos, americanos nativos, sujetos de ascendencia asiática, habitantes de islas del pacífico. 5.Intolerancia a la glucosa o glucosa en ayunas alterada, identificados con anterioridad.

52. FACTORES RIESGO DM TIP0 2 (II) 6.Hipertensión (≥140/90 de Hg en adultos). 7.Colesterol – HDL ≤ 35 mg/dl (0,90 mmol/l) y Trigliceridos ≥ 250 mg/dl (2,82 mmol/l). 8.Historia de la diabetes gestacional o parto con un bebe de un más de 4,4 kg. 9.Síndrome de ovario poliquístico.

53. DM INDUCIDAS POR ENFERMEDADES DEL PANCREAS EXOCRINO 1.Pancreatitis. 2.Pancreatectomía/traumatismo. 3.Neoplasia. 4.Fibrosis quística. 5.Hemocromatosis. 6.Pancreatopatía fibrocalculosa. 7.Otras

54. DM INDUCIDAS POR ENDOCRINOPATÍAS 1.Acromegalia. 2.Síndrome de Cushing. 3.Glucagonoma. 4.Feocromocitoma. 5.Hipertiroidismo. 6.Somatostinoma. 7.Aldosteronoma. 8.Otras

55. DM INDUCIDAS POR MEDICAMENTOS O SUSTANCIAS QUÍMICAS 1.Vacor 2.Pentamidina 3.Ácido Nicotínico 4.Glucocorticoides 5.Hormona tiroidea 6.Diazóxido 7.Agonistas β-adrenérgicos 8.Tiazidas 9.Dilantin 10.α- interferón 11.Otros

56. DM INDUCIDAS POR INFECCIONES 1.Rubéola congénita 2.Citomegalovirus 3.Otras

57. FORMAS INFRECUENTES DE DIABETES AUTOINMUNES 1.Síndrome del hombre-rígido (stiff-man syndrome) 2.Anticuerpos anti-receptor de insulina. 3.Otras

58. OTROS SÍNDROMES ASOCIADOS CON DM 1.Síndrome de Down 2.Síndrome de Klinefelter 3.Síndrome de Turner 4.Síndrome de Wolfram 5.Ataxia de Friedreich 6.Corea de Huntington 7.Síndrome de Lawrence Moon Bield 8.Distrofia miotónica 9.Porfiria 10.Síndrome de Prader Willi 11.Otros

60. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA INCIDENCIA ANUAL: 0,2-0,6/1000 ↑incidencia: complicaciones obstétricas, nacimientos en invierno, zurdos. PREVALENCIA: 1% INICIO: ♂ 15-25 años ♀ 25-35 PRONÓSTICO: Ley del 1/3

61. CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO DE LA ESQUIZOFRENIA Y CLASIFICACIÓN SEGÚN LA DSM IV.

62. CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO (I) A. Síntomas característicos: Dos (o más) de los siguientes, cada uno de ellos presente durante una parte significativa de un periodo de 1 mes (o menos si ha sido tratado con éxito): (1) ideas delirantes. (2) alucinaciones. (3) lenguaje desorganizado (p. ej., descarrilamiento frecuente o incoherencia) (4) comportamiento catatónico o gravemente desorganizado. (5) síntomas negativos, por ejemplo, aplatanamiento afectivo, alogia o abulia. Nota: Solo se requiere un síntoma del Criterio A si las ideas delirantes son extrañas, o si las ideas delirantes consisten en una voz que comenta continuamente los pensamientos o el comportamiento del sujeto, o si dos o más voces conversan entre ellas.

63. CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO (II) B. Disfunción social/laboral: Durante una parte significativa del tiempo desde el inicio de la alteración uno o más áreas importantes de actividad, como son el trabajo, las relaciones interpersonales o el cuidado de uno mismo, están claramente por debajo del nivel previo al inicio del trastorno (o, cuando el inicio es en la infancia o adolescencia, fracaso en cuanto a alcanzar el nivel esperable de rendimiento interpersonal, académico o laboral). C. Duración : Persisten signos continuos de la alteración durante al menos 6 meses. Este periodo de 6 meses debe incluir al menos 1 mes de síntomas que cumplan el Criterio A (o menos si se ha tratado con éxito) y puede incluir los períodos de síntomas prodrómicos y residuales. Durante estos períodos prodrómicos o residuales, los signos de la alteración pueden manifestarse sólo por síntomas negativos o por dos o más síntomas de la lista del criterio A, presentes de forma atenuada (p.ej., creencias raras, experiencias perceptivas no habituales).

64. CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO (III) D. Exclusión de los trastornos esquizoafectivos y del estado de ánimo: El trastorno esquizoafectivo y el trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos se han descartado debido a: 1) no ha habido ningún episodio depresivo mayor, maníaco o mixto concurrente con los síntomas de la fase activa; o 2) si los episodios de alteración anímica han aparecido durante los síntomas de la fase activa, su duración total ha sido breve en relación con la duración de los períodos activo y residual. E. Exclusión de consumo de sustancias y de enfermedad médica: El trastorno no es debido a los efectos fisiológicos directos de alguna sustancia (p.ej., una droga de abuso, un medicamento) o de una enfermedad médica. F. Relación con un trastorno generalizado del desarrollo: si hay historia de trastorno autista o de otro trastorno generalizado del desarrollo, el diagnóstico adicional de esquizofrenia sólo se realizará si las ideas delirantes o las alucinaciones también se mantienen durante al menos 1 mes (o menos si se han tratado con éxito)

65. SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA

66. SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA: TIPO PARANOIDE. Un tipo de esquizofrenia en el que se cumplen los siguientes criterios: 1.Preocupación por una o más ideas delirantes o alucinaciones auditivas frecuentes. 2.No hay lenguaje desorganizado, ni comportamiento catatónico o desorganizado, ni efectividad aplanada o inapropiada.

67. SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA: TIPO DESORGANIZADO. Un tipo de esquizofrenia en el que se cumplen los siguientes criterios: 1. Predominan:  Lenguaje desorganizado.  Comportamiento desorganizado.  Afectividad aplanada o inapropiada. 2. No se cumplen lo criterios para el tipo catatónico.

68. SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA: TIPO CATATÓNICO. 1.Inmovilidad motora manifestada por catalepsia (incluida la flexibilidad cérea) o estupor. 2.Actividad motora excesiva que aparentemente carece de propósito y no esta influida por estímulos externos) 3.Negativismo extremo (resistencia aparentemente inmotivada a todas las órdenes o mantenimiento de una postura rígida en contra de los intentos de ser movido) o mutismo. 4.Peculiaridades del movimiento voluntario manifestadas por la adopción de posturas extrañas (adopción voluntaria de posturas raras o inapropiadas). Movimientos esteriotipadas, manerismos marcados o muecas llamativas. 5.Ecolalia o ecopraxia. Un tipo de esquizofrenia en el que el cuadro clínico está dominado por al menos dos de los siguientes síntomas:

69. SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA: TIPO INDIFERENCIADO. Un tipo de esquizofrenia en que están presentes los síntomas del criterio A, pero que no cumple los criterios para el tipo paranoide, desorganizado, o catatónico.

70. SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA: TIPO RESIDUAL. Un tipo de esquizofrenia en el que se cumplen los siguientes criterios: 1.Ausencia de ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado y comportamiento catatónico o gravemente desorganizado. 2.Hay manifestaciones continuas de la alteración, como lo indica la presencia de síntomas negativos o de dos o más síntomas de los enumerados en el criterio A para la esquizofrenia, presentes de una forma atenuada.

71. ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA FACTORES BIOLÓGICOS Teoría genética Teoría dopaminérgica. Teoría del neurodesarrollo. FACTORES PSICOLÓGICOS FACTORES SOCIALES

72. RELACIÓN ENTRE LA ESQUIZOFRENIA Y EL SISTEMA ANTIOXIDANTE

73. ESQUIZOFRENIA Y S.A.O. Las neuronas son especialmente vulnerables de ser dañadas por radicales libres ya que es un tejido: Con escasa capacidad regenerativa. Elevado consumo de oxígeno. Rico en ácidos grasos polinsaturados. Es deficiente en glutatión peroxidasa y catalasa

74. ESQUIZOFRENIA Y S.A.O. Numerosos estudios han constatado alteraciones macroscópicas y microscópicas, de carácter degenerativo, en la esquizofrenia. Dentro de las alteraciones macroscópicas se ha descrito: Disminución de la longitud y peso de los cerebros de pacientes esquizofrénicos. La reducción del volumen cerebral es más llamativa en el hipocampo y amígdala. (Bogerts, 1983) Disminución del grosor del cortex. Aumento del volumen ventricular (Jhonstone, 1976). A nivel microscópico se ha observado alteraciones en la densidad neuronal, tamaño, forma y situación principalmente en las áreas temporolímbicas y frontales.

75. ESQUIZOFRENIA Y S.A.O. ↑ Actividad periférica superóxido dismutasa. ↓ Actividad periférica de la catalasa. ↓ Actividad de la glutatión peroxidasa, tanto en esquizofrénicas no tratadas con antipsicóticos, como en esquizofrénicos crónicos tratados con neurolépticos. Correlación negativa entre la actividad de la glutatión peroxidasa y la atrofia cerebral y aumento ventricular en esquizofrénicos crónicos a los que se les retiro la medicación 10 días antes de obtener la muestra sanguínea.

76. ESQUIZOFRENIA Y S.A.O. ¿Alteraciones en el S.A.O. debidas a?: 1.La enfermedad esquizofrénica. 2.El tratamiento antipsicótico. 3.Ambas causas.

77. TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO, ESTRÉS OXIDATIVO Y DISCINESIA TARDÍA

78. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS O NEUROLÉPTICOS: GRUPO FARMACOLÓGICODOSIS MEDIASDOSIS APROX. EQUIVALENTES Fenotiacinas: Clorpromazina (Largactil)100-800 mg/día100 mg Levopromazina (Sinogan)50-300 mg/día Perfenazina (Decentan)12-24 mg/día Tioproperazina (Majeptil)30-120 mg/día Tioridazina (Meleril)100-600 mg/día100 mg Trifluoperazina (Eskazine)5-15mg/día5 mg Butirofenonas: Haloperidol (Haloperidol)5-25 mg/día3 mg Difenilbutil piperidinas: Pimozida (Orap)2-20 mg/día2 mg Tioxantenos: Flupentixol (Deanxit, asociado a Melitraceno6-18 mg/día10 mg Zuclopentixol (Cisordinol, Clopixol)25-150 mg/día50 mg Benzamidas: Sulpirida (Dogmatil)200-800 mg/día200mg

79. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS O NEUROLÉPTICOS: Dibenzodiacepina: Clozapina (Leponex) 100-700 mg/día 50 mg Dibenzotiacepina: Quetiapina (Seroquel) Tienobenzodiacepina Olanzapina (Zyprexa)5-20 mg/día2,5 mg Benzisoxasol: Risperidona (Risperdal)2-10 mg/día1-2 mg

80. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS: Clozapina. Risperidona. Olanzapina. Quetiapina. Ziprasidona.

81. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS: FARMACODINAMIA Antagonismo de los receptores dopaminérgicos D 2 y serotoninérgicos 5- HT 2. Eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos (alucinaciones y delirios) y negativos de la esquizofrenia.

82. TRANQUILIZANTES MAYORES ATÍPICOS

83. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS: RISPERIDONA Metabolización por isoenzima CYP 2D6 Metabolito activo. Vida media: 24 h.

84. DISCINESIA TARDIA (I) Movimientos coreoatetoides anormales, involuntarios, e irregulares de los músculos de la cabeza, tronco y extremidades que pueden llegar a ser incapacitantes. Relacionada con la duración del tratamiento.

85. DISCINESIA TARDIA (II) Incidencia anual en pacientes tratados con antipsicóticos clásicos: 3% - 5%. Incidencia anual en pacientes tratados con risperidona: 0,3%.

86. ETIOLOGÍA DISCINESIA TARDIA Supersensibilización de los receptores dopaminérgicos en los ganglios basales, pero: Persistencia tras supresión neurolépticos. No constatado postmortem. ¿Causada por muerte neuronal debido a la liberación de radicales libres por los nerolépticos?.

87. ETIOLOGÍA DISCINESIA TARDIA En un estudio postmortem del cerebro, Christensen (1970) describió la muerte de neuronas situadas en los ganglios basales de los pacientes que habían padecido discinesia tardía persistente. Pérdidas similares se han encontrado también en las ratas tratadas crónicamente con neurolépticos (Gunne, 1993; Nielsen, 1978; Pakkenberg, 1973).

88. OBJETIVOS

89. 1. Si los neurolépticos atípicos como la risperidona afectan al sistema antioxidante en menor medida que los neurolépticos clásicos. 2. Si la menor afectación del sistema antioxidante, causada por los neurolépticos, se correlaciona con una disminución de los efectos secundarios. 3. Si el nivel plasmático de los neurolépticos se correlaciona con un efecto sobre el sistema antioxidante. 4. Si existe una correlación entre los síntomas de la esquizofrenia y la afectación del sistema antioxidante. 5. Si existe una correlación entre los cambios en el sistema antioxidante y la eficacia terapeútica. 6. Si existe una correlación entre los cambios en el sistema antioxidante y el pronóstico.

90. MATERIALES Y MÉTODOS

91. MATERIAL CRITERIOS DE INCLUSIÓN Pacientes esquizofrénicos, tratados y no tratados, varones y mujeres, de edades comprendidas entre los 18 y 65 años, diagnosticados según la clasificación DSM IV. Se ha tenido en cuenta aquellos factores que afectan al sistema antioxidante, como el tratamiento prescrito y concomitante, duración del mismo, consumo de alcohol, nicotina y otras drogas, e índice de masa corporal

92. MATERIAL CRITERIOS DE EXCLUSIÓN  Otras enfermedades psiquiátricas distintas de la esquizofrenia  Enfermedades neurológicas.  Pacientes con antecedentes familiares de transtornos del movimiento: corea, etc.  Pacientes que sufran de diabetes, cáncer o que tomen regularmente suplementos vitamínicos.  Consumo de drogas.  Sujetos menores de 18 años y mayores de 65 años.  Mujeres embarazadas. GRUPO CONTROL

93. MATERIAL CRITERIOS DE INCLUSIÓN Pacientes esquizofrénicos, tratados y no tratados, varones y mujeres, de edades comprendidas entre los 18 y 65 años, diagnosticados según la clasificación DSM IV. Se ha tenido en cuenta aquellos factores que afectan al sistema antioxidante, como el tratamiento prescrito y concomitante, duración del mismo, consumo de alcohol, nicotina y otras drogas, e índice de masa corporal

94. MÉTODOS: INSTRUMENTOS DE MEDICIÓN (I). PANNS (Escala de síndrome positivo y negativo en la esquizofrenia). Esta escala se emplea para la valoración de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y para determinar la eficacia clínica del tratamiento. Se administró a los pacientes en la primera visita y posteriormente a las 6 semanas y a los 6 meses.

95. MÉTODOS: INSTRUMENTOS DE MEDICIÓN (II). ESCALA DE MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS ANORMALES (AIMS, Simpson- Angus Ratingscale) Se administró a los pacientes en la primera visita y posteriormente a las 6 semanas y a los 6 meses.

96. MÉTODOS: DETERMINACIÓN DE GSH, GSSG, GSSG/GSH Y MDA.

97. MÉTODOS: DETERMINACIÓN DEL NIVEL PLASMÁTICO DE LOS NEUROLÉPTICOS. Se extrajeron muestras sanguíneas a los pacientes en la primera visita y posteriormente a las 6 semanas y a los 6 meses empleándose el método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

98. RESULTADOS

99. RESULTADOS (I) La letra P es la inicial de paciente. El dígito que sigue a continuación de la letra P hace referencia al número de paciente. Los subíndices A, B, C, indican cuando fueron efectuadas las mediciones. La letra A, corresponde a la medición basal, la letra B concierne a la evaluación realizada a las 6 semanas y la letra C, a los 6 meses.

100. RESULTADOS (II) FECHAGSSG nmol/ml GSH nmol/ml GSSG/GSH nmol/ml MDA nmol/ml DOSIS RISPER. Risperidona. 9-OH- Risperidona P113/02/0159,528330,071 -- P2A14/02/0126,505070,052 6 mg8 mcg/l71 mcg/l P2B29/03/0150,005430,092 6 mg8 mcg/l50 mcg/l P2C05/09/0132,829860,033 6 mg2 mcg/l43 mcg/l P3A20/03/0118,948040,0240,813 mg7 mcg/l34 mcg/l P3B21/05/0161,089280,0660,893 mg10 mcg/l25 mcg/l P3C12/09/0167,128190,082 3 mg3 mcg/l23 mcg/l P4A05/04/017,5211960,0061,194,5 mg32 mcg/l29 mcg/l P4B16/05/0111,886160,0190,584,5 mg13 mcg/l27 mcg/l P4C08/10/0133,528910,038 4,5 mg18 mcg/l27 mcg/l

101. RESULTADOS (III) En la tabla T2 se indican las medias y medidas de dispersión del GSSG, GSH, GSSG/GSH. a lo largo del estudio.

102. RESULTADOS (IV) Valores crecientes del GSSG a lo largo del estudio

103. CONCLUSIONES Y DISCUSIÓN

104. Dado el escaso número de pacientes que han colaborado en el estudio hasta la fecha, no es posible aplicar un test estadístico. Sin embargo, puede destacarse dos hechos que concuerdan con lo descrito en los estudios previos: 1. Una tendencia del GSSG a aumentar con la duración del tratamiento, lo que podría indicar como la terapia con antipsicóticos, incluso con los atípicos, puede causar estrés oxidativo. 2. No se ha demostrado una relación entre la edad del paciente, o la edad al inicio de la esquizofrenia, o el nivel plasmático del neuroléptico, con la actividad del sistema enzimático antioxidante.

105. INTRODUCCIÓN (I) DIABETES Y DISLIPEMIAS: Cada año 2-5% de los pacientes con intolerancia a la glucosa desarrollan DM (Saad, 1988). DM aparece en 1/3 de los pacientes con intolerancia a la glucosa (Alberti, 1966). La DM y dislipemias se asocian a un aumento de la mortalidad, la cual se reduce con un diagnóstico y tratamiento precoz. La relación entre la hiperglucemia y las alteraciones: –Microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía) es exponencial –Macrovasculares (IM, ACV) es lineal (60-75% diabéticos fallece por cardiopatíoa)