Transplantation

memory Strain A Strain B first set Rejection 7-10 days Second set rejection 2-3 days

specificity Strain A Strain B first set Rejection Strain C sensitized Strain B First set rejection

Sensitized lymphocytes Strain A Strain B First set rejection B cells from Strain A Strain B Second set rejection

انواع پیوند A graft transplanted from one individual to the same individual is called autograft A graft transplanted between two genetically identical is called syngeneic graft A graft transplanted between two genetically different individuals of the same species is called allograft A graft transplanted between individuals of different species is called xenograft The molecules that are recognized as foreign on allografts are called alloantigens The lymphocytes and antibodies that react with alloantigens are alloreactive

Alloreactive T cells (Direct)Donor APC Host T cells فعال شدن سلولهای آلوراکتیو T نیازمند عرضه آلوآنتی ژنها (HLA) بوسیله سلولهای عرضه کننده دهنده در پیوند یا بوسیله سلولهای عرضه کننده میزبان که آلوآنتی ژنهای بافت پیوندی را عرضه می کنند می باشد. (Direct)Donor APC Host T cells (Indirect)Recipient APC Host T cells

Effector mechanisms of allograft rejection رد پیوند بر اساس شمای هیستوپاتولوژیک یا زمان رد پیوند بعد از عمل پیوند به سه نوع کلاسه بندی می شود. 1)Hyperacute rejection 2)Acute 3)chronic

رد پیوند فوق حاد معمولا این نوع رد پیوند در عرض چند دقیقه تا چند ساعت بعد ازپیوند شروع می شود. با واسطه آنتی بادیهای از قبل ساخته شده علیه مولکولهای HLA ویا آنتی ژنهای گروههای خونی که به این آنتی ژنها در سطح سلولهای اندوتلیال عروق متصل می شوند بوقوع می پیوندد. با فعال شدن سیستم کمپلمان تغییراتی را در اندوتلیوم عروق ایجاد می کند که ترومبوز داخل عروقی را باعث می شود.

چندین مکانیسم برای حضور آنتی بادیهای اختصاصی از پیش آماده برای آنتی ژنهای MHC وجود دارد. 1- انتقال خون مکرر 2-حاملگی های مکرر 3-ابتلا به عوامل عفونی که ممکن است آنتی بادیهای با واکنش های متقاطع علیه مولکولهای HLA ایجاد شود 4- پیوند قبلی

Acute rejection با واسطه آنتی بادی ها و سلولهای T رد پیوند صورت می گیرد. رد پیوند معمولا هفته اول بعد ازپیوندآغاز می شود سلولهای Th و Tc با پاسخ به آلوآنتی ژنهای موجود در سطح سلولهای اندو تلیال عروقی و سلولهای پارانشیمال بافت پیوند باعث تخریب مستقیم آنها شده و بعلاوه با تولید سیتوکاین های مختلف موجب فراخوانی وفعال سازی سلولهای التهابی و در نتیجه آسیب پیوند می شوند. آنتی بادیهای علیه آلوآنتی ژنهای دیواره عروق نیز در واکنش های رد پیوند حاد نقش دارند.

آلو آنتی ژنها که پاسخ ایمنی اختصاصی را علیه بافت پیوندی تحریک می کنندمولکولهای HLA می باشند.رد پیوند ( به استثنای فوق حاد) ناشی ازواکنشهایی است که شامل دو مرحله می باشد. فاز حساس سازی که کمی بعد از پیوند شروع می شود.در این مرحله لنفوسیت های واکنش دهنده فردگیرنده پیونددر پاسخ به آلوآنتی ژنهای بافت پیوندی تکثیر می یابند. فاز افکتور که در این مرحله بافت پیوندی تخریب می شود. واکنش های ایمنی سلولی ازمهمترین مکانیسم هایی است که در رد پیوند نقش دارند در این رابطه سلولهای T بویژه سلولهای Th و سلولهای APC در داخل بافت پیوندی مجتمع می شوند. سیتوکاین های IL-2 و IFN- که از سلولهای Th1 تولید می شوند مهمترین میانجی های رد پیوند بشمار می روند. این دو سیتوکاین موجب پیشبرد تکثیر سلولهای T ، پاسخ های تاخیری و تولید IgG و در نتیجه آن فعال شدن کمپلمان می شوند.

Chronic rejection واکنشهای دفاعی سلولی در یک دوره طولانی علیه بافت پیوندی موجب فیبروز و نابسامانی های عروقی و در نتیجه از دست رفتن فونکسیون پیوند می شود.

آزمایشات سازگاری *tissue typing) HLA typing) Molecular assays Serologically assays *cross-matching کراس ماچ دقیق می تواند بیشتر موارد ردپیوند فوق حاد را جلوگیری نماید. داروهای سرکوبگر فعلی توانایی ما را درکاهش موارد رد پیوند حاد افزایش داده اند اگرچه رد پیوند مزمن هنوز یک مشکل بزرگ در حوزه پزشکی بشمار می رود.

Immunosuppressive Therapy General or Target-Specific بسیاری از داروهای سرکوبگر تکثیر لنفوسیت های فعال شده را کاهش می دهند. همچنین می توانند تقسیم سلولهای غیر ایمنی( سلولهای اپی تلیال دستگاه گوارش، یا سلولهای خون ساز مغز استخوان) را که بسرعت تقسیم می شوند تحت تاثیر قرار دهد و بنابر این منجر به گرفتاریهای جدی و مرگ آور می شوند.. .

بیشتر درمان های سرکوبگر سیستم ایمنی غیر اختصاصی هستندو بنابراین علاوه بر پاسخ علیه آلوآنتی ژنها ،بطور عمومی پاسخ نسبت به همه آنتی ژنها را سزکوب می کنند . این مسئله باعث می شود تا گیرنده درمعرض خطر بالای عفونت ها و سرطان قرار گیرد. عفونت شایعترین علت مرگ در افراد پیوندی است. بیشترین رژیم های درمانی نگهدارنده اثرات ضد میتوزی دارند آزاتیوپرین یا مینوران یک مهار کننده قوی میتوز بوده که اغلب قبل و یا بعد از پیوند داده می شود تا از تکثیر سلولهای B و T جلوگیری نماید. از طریق رقابت با اینوزین منوفسفات سنتز DNA را مهار می کند. Cyclophosphamide به داخل مارپیچ DNA وارد می شود و باعث تخریب مولکولهای DNA می شود.بویژه علیه سلولهایی که بسرعت تکثیر می کنند بسیار موثر است و اغلب در حین عمل برای مهار تکثیر سلولهای T داده می شود. Methotrexate به عنوان آنتاگونیست فولیک اسید عمل میکند و از بیوسنتز پورین ها جلوگیری می نماید.

C yclosporin A (CsA), FK506 فعالیت و تکثیر سلولهای T بکر را متوقف می کنند همچنین از نسخه برداری ژنهای IL-2 و IL-2R جلوگیری می کنند. بطور خلاصه داروهای سرکوبگر فعلی با چند مکانیسم سیستم ایمنی را سرکوب می کنند: عمل آوری و عرضه آنتی ژن فعالیت سلولی تکثیر سلولی چسبندگی سلولی کموتاکسی اپوپتوزیس تولید سیتوکاین ها و یا گیرنده های آنها

استراتژیهای نوین سرکوب ایمنی هدف گیری دو تا از مهمترین مسیر های کمک تحریکی برای فعال سازی سلولهای T : B7/CD28 and CD40/CD40L نتایج بسیار جالبی در بسیاری از مدل های تجربی پیوند ببار آورده اند. این پیشرفت ها منجر به تولید و معرفی belatacept در کلینیک شده است. در واقع یک پروتئین فیوژن CTLA-4Ig است که در جلوگیری از رد پیوند حاد در دریافت کنندگان پیوند کلیه بسیار موثر است. CTLA-4Ig متشکل از یخش خارج سلولی مولکول CTLA-4 که با Fc مولکول IgG متصل شده است که آن را بلا تا سپت (Belatacept)و نام تجاری Nulojix™ می شناسند. معرفی این بیو مولکول برای بلاک کردن سیگنالهای مثبت برای فعال سازی سلولهای T بود بلاتاسپت به مولکول های B7 متصل و تکثیر سلولهای T در مقابل آلوآنتی ژنها و تولید آنتی بادی با واسطه سلولهای Tرا مهار می کند این بیومولکول دارای افینیتی و اویدیتی بیشتری برای مولکولهای B7-1 و B7-2 می باشد که در اینصورت باعث مهار قوی تر و انتخابی سیگنالهای فعال سازی می شود. بلاتاسپت باعث عمر طولانی تر پیوند می شود و توکسیسیتی داروهای فعلی راندارد. اما از آنجا که بلا تا سپت بطور انتخابی لنفوسیت های T آلوراکتیو را هدف گیری نمی کند وبعلاوه بایستی با داروهای سرکوبگر کلاسیک داده شود عوارضی مثل عفونت و نئو پلازی رخ می دهد.

استفاده از آنتی بادیهای منوکلونال یا لیگاند های محلولی که بطور اختصاصی مولکولهای سطح سلول را باند می کنند امروزه راهکارهای درمانی بشمار می روند. استفاده از آنتی بادیهای منوکلونال ضد CD3 مرتبط با TCR استفاده از آنتی بادیهای ضد IL-2R یا CD25 .(Basiliximab) از آنجا که این گیرنده در سطح سلولهای T فعال شده بیان می شود استفاده از این آنتی بادیها بطور اختصاصی تکثیرسلولهای T فعال شده در پاسخ به آلوآنتی ژنهای پیوند را مهار می کند.اما از آنجا که سلولهای T تنظیمی (Treg) نیز CD25را بیان می کنند و در تولرانس نسبت به آلو آنتی ژنها نقش بازی می کند این استراتژی نمی تواند کارآمد واقع شود. اخیرا منوکلونال آنتی بادی ضد CD20 (Rituximab) برای کاهش سلولهای B بالغ مورد استفاده قرار گرفته است.

Belatacept action

هدف قراردادن سیگنال ناشی از CD40: CD154 CD154 عمدتا در سطح سلولهای T فعال شده بیان می شود.این مولکول برای عملکرد سلولهای T و نیز میان کنش سلولهای T و B برای تولید آنتی بادیهای با افینیتی بالا بسیار حیاتی است