RACIONALNA DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA SMENJENE FUNKCIJE ŠTITASTE ŽLEZDE Prof.dr Aleksandar Lj. Đukić MEDICINSKI FAKULTET KRAGUJEVAC

Hypothyreosis primaria Primer 1 Pacijentkinja N.M., 21 god. Zbog slabosti i malaksalosti javila se lekaru opšte prakse, urađene rutinske laboratorijske analize, registrovana anemija (Hgb=84 g/L) i visok CPK (1778 IU/L) Upućena reumatologu Završna dijagnoza: Hypothyreosis primaria

Primer 2 Pacijentkinja R.S., 64 god. Zbog gušenja, malaksalosti i otoka podkolenica javila se lekaru opšte prakse, urađen EKG i uzete hitne laboratorijske analize u smislu biohumoralnog sindroma nekroze miocita

Primer 2 Pacijentkinja R.S., 64 god. Zbog gušenja, malaksalosti i otoka podkolenica javila se lekaru opšte prakse, urađen EKG i uzete hitne laboratorijske analize u smislu biohumoralnog sindroma nekroze miocita EKG: depresija ST, negativan T laboratorijske analize (CPK=2224 IU/L) Upućena kardiologu Završna dijagnoza: Hypothyreosis primaria

Hypothyreosis primaria Primer 3 Pacijentkinja A.L., 22 god. Boluje od DM tip 1 oko 7 god, zbog gušenja i otoka celog tela javila se nefrologu Registrovana normoazotemija, lako depresiran klirens kreatinina, umerena proteinurija, hiperlipidemija Završna dijagnoza: Hypothyreosis primaria

HIPOTIROIDIZAM DANAS BOLEST SA MNOGO LICA?

DEFINICIJA Smanjena funkcije štitaste žlezde ili hipotireoidizam je stanje nastalo kao posledica nedostatka efekata tiroidnih hormona, bilo zbog njihove smanjene produkcije, poremećene raspodele i/ili rezistencije perifernih tkiva na njih.

DEFINICIJA Terminologija Miksedem (ranije sinonim za hipotireozu) danas se odnosi na promene kože i potkožnog tkiva koje se viđaju kod pacijenata sa teškim oblikom hipotireoze

“zarobljavanje” natrijuma, proteina i vode PATOGENEZA MIKSEDEMA povećana permeabilnost kapilara usporena cirkulacija limfe porast mukopolisaharida u intersticijalnoj tećnosti (hijaluronska kiselina i hondroitin sulfat B) “zarobljavanje” natrijuma, proteina i vode MIKSEDEM

EPIDEMIOLOGIJA ADULTNA POPULACIJA NEONATUSI Klinički manifestni oblik1,2 Oko 0.3-1.2% žene Oko 0,1-0,3% muškarci Subklinički oblik Oko 2.0-9,5%3 NEONATUSI 1 na 3500 novorođenih4 1Vanderpump MPJ et al., Clin Endocrinol (Oxf) 1995 2Danese MD, et al., JAMA 1996 3Canaris GJ et al., Arch Intern Med, 2000 4LaFranchi S, Thyroid, 1999

ETIOLOŠKA PODELA KONGENITALNI Aplazija, hipoplazija i ektopija štitaste žlezde Defekti u biosintezi i/ili dejstvu hormona STEČENI Autoimunski tireoiditis Težak deficit joda u ishrani Ablacija tireoideje (hirurške intervencije, radijacija itd.) MEDINKAMENTOZNI Jod, PTU, MMI, K-perhlorat, Tiocijanat, Litijum McPhee S & Bauer DC, Pathology od disease, 1997

ETIOPATOGENEZA autoimunski tireoiditis Uticaj nasleđa na defektan imunski odgovor (HLA DR3 i DR5) Razvoj autoimunskog procesa (gubitak T supresorskog signala) Mora se razoriti oko 90% tireocita da bi se razvio hipotireoidizam Autoimunski mehanizmi AntiTSH-R Ab Blokirajuća: atrofija i hipoprodukcija tiroidnih hormona Stimulišuća: hiperplazija i hiperprodukcija tireoidnih hormona AntiMc Ab (AntiTPO Ab) – destrukcija tirocita AntiTG Ab – destrukcija tireocita citotoksični T-Lym – apoptoza tireocita

ETIOPATOGENEZA autoimunski tireoiditis M.Graves Thyreoiditis chr. Hashimoto Orbitopatija

NIVO POREMEĆAJA PRIMARNI SEKUNDARNI TERCIJALNI “centralni” Bolesti štitaste žlezde SEKUNDARNI Bolesti hipofize TERCIJALNI Bolesti hipotalamusa “centralni”

KLINIČKA PREZENTACIJA ASIMPTOMATSKI (i do 80% pacijenata) “SIVA ZONA” Nepotpuna klinička slika Nespecifična simptomatologija Paradokslana simptomatologija (nesanaica, pojačana razdražljivost, hiperaktivnost) RAZVIJENA KLINIČKA SLIKA

KLINIČKA PREZENTACIJA OPŠTI SIMPTOMI I ZNACI Simptomi Zimogrožljivost Umor Dobijanje u TM uz smanjenje apetita Znaci hipotermija

KLINIČKA PREZENTACIJA NERVI SISTEM Simptomi letargija poremećaji pamćenja poremećaji pažnje promena karaktera Znaci Somnolencija Cerebelarna ataksija Oštećenje čula sluha i ukusa Psihopataološki poremećaji (paranoidna ili depresivna reakcija)

KLINIČKA PREZENTACIJA NEUROMIŠIĆNI SISTEM Simptomi Slabost Mišićni grčevi Bolovi u zglobovima Znaci Usporena relaksacija dubokih tetivnih refleksa Sindrom karpalnog tunela

KLINIČKA PREZENTACIJA GASTROINTESTINALNI SISTEM Simptomi Mučnina Zatvor Meteorizam Znaci Uvećanje jezika Ascites Usporena peristaltika (miksedemski megakolon i ileus)

KLINIČKA PREZENTACIJA KARDIORESPIRATORNI SISTEM Simptomi Intolerancija napora Gušenje Znaci Promuklost Bradikardija Umerena hipertenzija Perikardna efuzija Pleuralna efuzija

KLINIČKA PREZENTACIJA EKG Snižena voltaža Sinusna bradikardija Promene ST segmenta, aplatiran ili negativan T talas Ehokardiografija Perikardna efuzija Idiopatska hipertrofična subaortna stenoza (asimetrična hipertrofija septuma + opstrukcija izlaznog trakta LK) Produženo ejekciono vreme LK

KLINIČKA PREZENTACIJA HEMATOLOŠKE PROMENE E-loza: Anemija Umerena normocitna, normohromna anemija (deficit eritropoetina) Mikrocitna, hipohromna anemija (menoragija, malapsorpcija Fe) Perniciozna anemija (deficit Vit B12 i/ili folata) G-loza: bez promena Trombocitna loza: Smanjena adhezivnost Tr (uz smanjenje Faktora VIII i IX i fragilnost krvnih sudova vodi u hemoragijski sindrom)

KLINIČKA PREZENTACIJA BIOHEMIJSKE PROMENE Metabolizma glikoze Smanjena degradacija insulina (povećana osetljivost na egzogeni insulin) Metabolizma lipida Porast fosfolipida, ukupni Holesterol, LDL, TAG i snižen HDL Enzimski profil Porast enzima skeletnih mišića: CPK

KLINIČKA PREZENTACIJA KOŽA Simptomi Suva, hladna, perutava koža Nadutost lica, Gubitak kose, Krti nokti Znaci Elastični edemi lica, ruku i podkolenica Periorbitalni edemi Hladna koža Bledo-žuta koža (anemija+hiperkarotinemija) Suve aksile, Promene kose

KLINIČKA PREZENTACIJA MIKSEDEMSKA KOMA Završni stadijum teškog, dugotrajnog hipotireoidizma Precipitirajući faktori Izlaganje hladnoći Infekcije Povrede Anestetici i lekovi sa depresornim dejstvom na CNS Simptomi i znaci Hipotermija (do 23oC) Miksedem, bradikardija, hipotenzija, arefleksija Alveolarna hipoventilacija, retencija CO2,, diluciona hiponatriemija Psihički poremećaji: od agitiranosti (“miksedemsko ludilo”) do kome

HIPOTIREOZA I DRUGE BOLESTI Hipotireoza kao aterogeni faktor Porast aterogenog rizika u osoba sa subkliničkom hipotireozom (Wickham Study) Dupliranje aterogenog rizika (Rotterdam Study) Hipotireoza i autoimunske bolesti Atrofični gastritis Perniciozna anemija (12% ima hipotireozu) Glutenska enteropatija Pluriglandularna autoimunska endokrinopatija

DIJAGNOZA - prvi korak Određivanje TSH je prvi korak u proceni tireoidne funkcije. AACE Clinical Practice Guidelines for Evaluation and Treatment of Hyperthyroidism and Hypothyroidism Еndocrine practice, 2002. 8, 6, 457 U slučaju povišenog TSH treba odrediti fT4 i AntiTPO Ab. Carole A. Spencer,Thyroid Testing for the New Millenium Thyroid 2003. 13, 1

DIJAGNOZA - prvi korak TSH i fT4 (“free” T4) TSH povišen fT4 snižen Primarni hipotireoidizam fT4 normalan Subklinička forma primarnog hipotireoidizma TSH snižen ili normalan fT4 snižen ili nisko-normalan “Centralni” hipotireoidizam TSH umereno povišen fT4 povišen Rezistencija na tireoidne hormone

DIJAGNOZA - drugi korak Markeri autoimunskog procesa (AntiTPO Ab) Ultrazvučni pregled štitaste žlezde Dopunska dijagnostika: Analize krvi (KKS, glikemija, lipidogram, biohumoralni sindrom nekroze miocita, azotne materije u krvi) Testiranje kardiovaskularne funkcije (EKG, Rtg cor et pulmo, Ultrazvučni pregled srca itd.) Ostalo

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Hronična bubrežna insuficijencija Psihijatrijski poremećaji u starijih osoba Perniciozna anemija u starijih osoba Kongestivna srčana insuficijencija

Progresija u klinički manifestni hipotireoidizam je oko 5% godišnje. Subklinički hiipotireoidizam se karakteriše povišenim TSH uz fT4 u referentnim vrednostima. Ima visoku incidenciju, tako da u starosnoj grupi od preko 60 god ga ima 5-10% muškaraca i 5-17% žena. Progresija u klinički manifestni hipotireoidizam je oko 5% godišnje. Canaris G et al Arch Int Med 2000.160:526

Lekovi i tireoidna funkcija Smanjenje sekrecije tireoidnih hormona: Litijum Amiodaron Aminoglutetimid Smanjenje sekrecije TSH: Dopamin Kortikosteroidi Oktreotid

LEČENJE HIPOTIREOIDIZMA Lek izbora Način primene Cilj terapije Uvođenje i podešavanje terapije Lečenje u posebnim stanjima Starije osobe Ishemijska bolest srca Trudnoća Diferentovani maligniteti tiroideje

Lek izbora L-thyroxin (sintetički levotiroksin) je lek izbora za lečenje i primarnog i “centralnog“ hipotireoidizma

Istorijat 1891. Georg R. Murray- primenjuje subkutane injekcije ekstrakta štitaste žlezde ovce. 1892. Fox EL, McKenzie HWG, Jackson W- uvode u terapiju per os preparate osušene štitaste žlezde. John Howard Means, 1948. "...as perfect a form of therapy as any known in medicine."

Nobelova nagrada i pogrešna uverenja 1915. E.C. Kendall izdvaja kristale fiziološki aktivne supstance iz štitaste žlezde. Thyr ox in: pogrešno uverenje da se radi o hidroksi indolu iz tireoideje. 1952. Gross J, Pitt Rivers R otkrivaju trijodtironin

Lek izbora Apsorbuje se do 80% unete doze Glavno mesto apsorpcije je jejunum i terminalni ileum Prisustvo hrane može znatno da umanji apsorpciju

Način primene Lek se uzima ujutru, naštinu, najmanje 30-60min pre prvog dnevnog obroka Tableta se uzima cela, nepodeljena

CILJ TERAPIJE Primarni hipotireoidizam: vrednosti TSH u referentnim opsezima (idealno 1.0-2.0 mIU/mL) uz potpuno povlačenje kliničkih simptoma Sekundarni hipotireoidizam: postizanje vrednosti fT4 u referentnim opsezima (idealno na polovini raspona referentnih vednosti)

Uvođenje i podešavanje terapije Tokom uvođenja terapije upozoriti pacijenta na moguće sporedne efekte: palpitacije, uznemirenost, poremećaj stolice i sna, glavobolje.

Opšti princip u lečenju hipotireoidizma Obavezno proceniti i korigovati postojanje i hipokorticizma PRE nego što se otpočne sa supstitucionim lečenjem hipotireoidizma

Uvođenje i podešavanje terapije Doziranje je strogo individualno, puna dnevn doza je obično 1.5-2.0 mcg/kg dnevno Mlade osobe bez komorbiditeta: može se početi sa dozom levotiroksina 1.0-1.5 mcg/kg dnevno Lindsay RS, Toft AD: Hypothyroidism. Lancet. 1997;349:413-7.

Uvođenje i podešavanje terapije Do postizanja ciljnih vrednosti, kontrolisati fT4 i TSH u intervalima na 6 do 8 nedelja. Korekcije doze se vrše u inkrementima od 25mcg levotiroksina

Uvođenje i podešavanje terapije Kada se postigne adekvatna supstitucija, doza je kod većine pacijenata konstantna i obično nisu potrebne veće korekcije L-thyroxine je lek sa malom terapijskom širinom

Hipotireoidizma i invazivne procedure Nelečen ili nedovoljno lečen hipotireoidizma nije apsolutna kontraindikacija za: Koronarnu angioplastiku Koronarnu by-pass hirurgiju Urgentne hirurške intervencije (saelektivnim intervencija treba sačekati do postizanja supstitucije).

Starija populacija i osobe sa ishemijskom bolešću srca Inicijalna doza je 25 mcg dnevno Doza se povećava u vrementskim intervalima 2 do 3 nedelje uinkrementima od 12.5 do 25 mcg.

TRUDNOĆA i hipotireoidizam 44% žena sa hipotireoidizmom je prestalo da uzima supstitucionu terapiju nakon saznanja da su trudne (neke po savetu zdravstvenih profesionalaca!) Mestman JH. 1999 Diagnosis and management of maternal and fetal thyroid disorders. Curr Opin Obstet Gynecol. 11:167–175.

TRUDNOĆA Žene sa hipotireoidizmom u reproduktivnom periodu treba edukovati o trudnoći Trudnoća kod njih treba da bude planirana i u trenutku koncepcije supstitucija mora biti odlična Svaki, čaki subklinički hipotireoidizam majke može da utiče na neurokognitivne funkcije potomstva Toft AN Increased Levothyroxine Requirements in Pregnancy - Why, When, and How Much? N Engl J Med 351;3 july 15, 2004

TRUDNOĆA U trudnoći se doza L-thyroxine-a povećava za 25 do 50%

TRUDNOĆA Kontrola tireoidnog statusa u trudnoći je početkom svakog trimestra. Nakon porođaja doza L–thyroxine-a se vraće na vrednosti pre trudnoće. Nakon porođaja kontrola tireoidnog statusa vrši se nakon 6 do 8 nedelja.

TRUDNOĆA Kod svih trudnica (sa i bez anamneze o bolesti štitaste žlezde) treba proveriti tireoidnu funkciju u prvom tromesečju trudnoće Toft AN Increased Levothyroxine Requirements in Pregnancy - Why, When, and How Much? N Engl J Med 351;3 july 15, 2004

SUPRESIVNA TERAPIJA L-THYROXINE-om Primenjuje se nakon hirurških i radioterapijskih procedura u lečenju diferentovanih tumora štitaste žlezde Supresivna doza L-thyroxine-a omogućava održavanje vrednosti TSH ispod mogućnosti laboratorijske detekcije (obično <0.1mIU/mL)

ZAKLJUČAK Hipotireoza je podmukla bolest koja se razvija polako, navikava i pacijenta i njegovu okolinu na svoje postojanje, surovo otupljuje pacijenta, a sve ih uljuljkuje u nezainteresovanost.