INSUFICIENTA CARDIACA

CONSIDERATII GENERALE Pacientii cu insuficienta cardiaca acuta dezvolta frecvent insuficienta cardiaca cronica Pacientii cu insuficienta cardiaca cronica se decompenseaza frecvent (devin acuti)

CONSIDERATII GENERALE Clasa de recomandare Definitie Cuvinte de utilizat Clasa I Evidenta si/sau agreement general ca un tratament sau procedura este benefic, folositor si efectiv Este recomandat/indicat Clasa II Evidenta conflictuala si/sau divergenta de opinii despre utilitatea/eficienta unui tratament sau procedura clasa IIa Greutatea evidentei/opiniei este in favoarea eficientei De luat in considerare clasa IIb Eficienta este mai putin bine stabilita Poate fi luat in considerare Clasa III Evidenta sau agreement general ca tratamentul sau procedura nu sunt eficiente sau chiar daunatoare in unele cazuri Nu se recomanda

CONSIDERATII GENERALE Niveluri de evidenta Nivel de evidenta A Date derivate din studii clinice multiple sau meta-analize Nivel de evidenta B Date derivate dintr-un singur studiu clinic sau din studii mari ne-randomizate Nivel de evidenta C Consens de opinii ale expertilor si/sau studii mici, studii retrospective, registre

CONSIDERATII GENERALE Un raspuns clinic la un tratament strict pentru insuficienta cardiaca nu este suficient pentru diagnostic, dar este util cand diagnosticul ramane neclar dupa investigatii diagnostice corespunzatoare.

DEFINITIE IC este un sindrom clinic in care pacientii au: Simptome tipice de IC (dispnee de efort sau repaus, fatigabilitate, lentoare, edeme ale memebrelor inferioare) si Semne tipice de IC (tahicardie, tahipnee, raluri pulmonare, revarsat pleural, jugulare turgescente, edeme periferice, hepatomegalie) Evidenta obiectiva de modificari structurale si functionale ale inimii in repaus (cardiomegalie, zgomot 3, sufluri cardiace, anomalii echocardiografice, cresterea peptidelor natriuretice)

MANIFESTARI CLINICE Aspect clinic dominant Simptome Semne Edeme periferice/congestie Dispnee, fatigabilitate, anorexie Edeme periferice, jugulare turgescente, edem pulmonar, hepatomegalie, ascita, incarcare cu lichide, casexie Edem pulmonar Dispnee severa in repaus Raluri, revarsat pleural, tahicardie, tahipnee Soc cardiogen (sindrom de debit mic) Confuzie, slabiciune, extremitati reci) Perfuzie periferica proasta, TAs < 90mmHg, Anurie sau oligurie TA crescuta (IC hipertensiva) Dispnee De obicei TA crescuta, HVS si FE pastrata IC dreapta Dispnee, fatigabilitate Evidenta de disfunctie de VD, jugulare turgescente, edeme periferice, hepatomegalie

MANIFESTARI CLINICE Cei mai multi pacienti cu IC au evidenta atat de disfunctie sistolica cat si diastolica in repaus sau la efort. Pacientii cu IC diastolica au simptome si/sau semne de IC dar au pastrata FE peste 45-50%. IC cu fractie de ejectie pastrata este prezenta la jumatate din pacientii cu IC.

CLASIFICARE Nou diagnosticata Tranzitorie Cronica La prima prezentare Acuta sau cu debut lent Tranzitorie Cronica Persistenta Stabila, agravata sau decompensata

CLASIFICARE NYHA (1994) dupa simptome legate de capacitatea functionala Severitate bazata pe simptome si activitate fizica Clasa I Nici o limitare a activitatii fizice. Activitatea fizica obisnuita nu produce fatigabilitate, palpitatii sau dispnee Clasa II Usoara limitare a activitatii fizice. Confortabil in repaus dar activitatea obisnuita poate da fatigabilitate, palpitatii ,dispnee Clasa III Limitare marcata a activitatii fizice. Confortabil in repaus dar activitati mai mici decat cele obisnuite duc la fatigabilitate, palpitatii, dispnee Clasa IV Incapabil de orice activitate fizica fara disconfort. Simptome prezente in repaus. La orice incercare de activitate, disconfortul creste.

CLASIFICARE ACC/AHA (2005) dupa anomalii structurale Stadii de IC bazate pe structura si alterarea miocardului Stadiul A La risc inalt pentru aparitia IC. Nici o anomalie structurala sau functionala identificata. Fara semne sau simptome Stadiul B Boala cardiaca dezvoltata structural care este puternic asociata cu aparitia IC dar fara semne si simptome Stadiul C IC simptomatica asociata cu boala cardiaca structurala Stadiul D Boala cardiaca structurala avansata si simptome marcate de IC la repaus in ciuda unui tratament maximal.

CAUZE COMUNE DE IC prin boli ale miocardului Boala coronariana Multiple manifestari HTA Adesea asociata cu HVS si FE pastrata Cardiomiopatii Familiale/genetice sau nu (inclusiv miocardite) Hipertrofice, dilatative, restrictive, distrofia aritmogena de VD Droguri Beta-blocante, antagonisti de calciu, antiaritmice, citotoxice Toxice Alcool, medicatie, cocaina, mercur, cobalt, arsenic Endocrine Diabet zaharat, hipo/hipertiroidism, sindrom Cushing, insuficienta adrenala, exces de hormon de crestere, feocromocitom Nutritionale Deficiente de tiamina, seleniu, carnitina. Obezitate, casexie Infiltrative Sarcoidoza, amiloidoza, hemocromatoza, boli de tesut conjunctiv Altele HIV, boala Chagas, cardiomiopatia peripartum, IRC terminala

ASPECTE CHEIE IN ISTORICUL PACIENTULUI CU IC Simptome Dispnee fatigabilitate Ortopnee, dispnee paroxistica nocturna Fatigabilitate, lentoare Evenimente CV BCI IM Interventie Alte chirurgii Stroke sau boala vasculara periferica Boli valvulare sau disfunctii Tromboliza PTCA CABG Profil de risc Istorie familiala, fumat, hiperlipemie, HTA, diabet Raspuns la terapia curenta sau anterioara

ASPECTE CHEIE IN EXAMENUL CLINIC AL PACIENTULUI CU IC Aparenta Stare de alerta, nutritionala, greutate Puls Frecventa, ritm, caracter TA Sistolica, diastolica, presiunea pulsului Incarcare cu lichide Jugulare Edeme periferice (tibiale si sacrate), hepatomegalie, ascita, Plaman Frecventa respiratorie Raluri Revarsat pleural Inima Deplasarea apexului Ritm de galop Sufluri sugerand disfunctii valvulare

CLASIFICAREA IC IN RAPORT CU IMA (Killip) Destinata unui estimat clinic privind severitatea afectarii circulatorii in tratamentul IMA Stadiul I Fara IC. Fara semne clinice de decompensare cardiaca. Stadiul II IC. Criterii de diagnostic inclusiv raluri, galop, hipertensiune pulmonara venoasa. Congestie pulmonara cu raluri umede in jumatatea inferioara a campurilor pulmonare. Stadiul III IC severa. Edem pulmonar franc cu raluri diseminate. Stadiul IV Soc cardiogen. HipoTA (TAs<90mmHg) si evidenta de vasoconstrictie periferica precum oligurie, cianoza si transpiratii.

CLASIFICAREA IC IN RAPORT CU IMA (Forrester) Destinata sa descrie statusul clinic si hemodinamic in IMA 1. Perfuzie si presiune pulmonara capilara (PPC) normale (PPC estimata sau presiune in AS) 2. Perfuzie proasta si PPC scazuta (hipovolemie) 3. Presiune de perfuzie aproape normala si PPC crescuta (edem pulmonar) 4. Perfuzie proasta si PPC crescuta (soc cardiogen)

ANOMALII ECG IN IC ANOMALIE CAUZE IMPLICATII CLINICE Tahicardie sinusala IC decompensata, anemie, febra, hipertiroidie Evaluare clinica, laborator Bradicardie sinusala Beta-blocante, digitala, antiaritmice, hipotiroidie, boala de nod sinusal Evaluarea terapiei, laborator Tahicardie atriala/flutter/fibrilatie Hipertiroidie, infectie, IC decompensata, infarct Conducere AV incetinita, conversie medicala, electroconversie, ablatie, anticoagulare Aritmii ventriculare Ischemie, infarct, cardiomiopatii, miocardita, hipoKemie, hipoMg-emie, supradozaj digitalic Laborator, test de efort, coronarografie, electrofiziologie, ICD

ANOMALII ECG IN IC ANOMALIE CAUZE IMPLICATII CLINICE Ischemie/infarct Boala coronariana Echo, troponina, coronarografie, revascularizare HVS HTA, boala de valva aortica, CMH Echo Doppler Bloc AV Infarct, toxicitate medicamentoasa, miocardita, sarcoidoza Evaluarea terapiei, boala sistemica, cardiostimulare Microvoltaj Obezitate, emfizem, pericardita lichidiana, amiloidoza Echo, radiologie Morfologie de BRS cu QRS>120msec Dissincronism electric Echo, resincronizare

ANOMALII Rx IN IC Anomalie Cauze Implicatii clinice Cardiomegalie VS, VD, atrii dilatate Revarsat pericardic Echo/Doppler HVS HTA, stenoza Ao, CMH Aspect normal Congestia pulmonara putin probabila De reconsiderat dg (daca nu este tratat); Boala pulmonara severa putin probabila Congestie venoasa pulmonara Presiune de umplere VS crescuta IC stanga confirmata Edem interstitial

ANOMALII Rx IN IC Anomalie Cauze Implicatii clinica Revarsat pleural Presiuni de umplere crescute IC probabila daca este bilateral Infectie pulmonara, revarsat postchirurgie sau malignitate De considerat etiologia noncardiaca Daca este abundenta, de considerat toraconcenteza diagnostica sau terapeutica Linii Kerley B Presiune limfatica crescuta Stenoza mitrala sau IC cronica Campuri pulmonare clare Emfizem sau embolism pulmonar CT spiral, spirometrie, echo Infectie pulmonara Pneumonia poate fi secundara stazei pulmonare Se trateaza atat infectia cat si IC Infiltrate pulmonare Boala sistemica De continuat investigatiile diagnostice

ANOMALII DE LABORATOR IN IC Anomalie Cauze Implicatii clinice Creatinina crescuta>150µmol/L Boala renala IEC, ARB, antialdosteronice De calculat FG De considerat schimbarea medicatiei De cautat K si ureea Anemia (<13g/dl la barbati, <12g/dl la femei IC cronica, hemodilutie, pierdere de fier, IRC, boala cronica Investigatii diagnostice Reconsiderare terapeutica Hipo natremie (<135mmol/L) IC cronica, hemodilutie, diureza, eliberare de vasopresina De considerat restrictie de apa, restrictie de diuretice Ultrafiltrare, antagonisti de vasopresina Hipokaliemie (3,5mmol/L) Diuretice, hiperaldosteronism secundar Risc de aritmii De considerat supliment de K, IEC, ARB, antialdosteronice

ANOMALII DE LABORATOR IN IC Anomalie Cauze Implicatii clinice Hiperkaliemie (>5,5mmol/L) IRC, supliment de K, blocanti de sistem RAA Modificarea tratamentului Evaluare de functie renala si pH Risc de bradicardie Hiperglicemie (>6,5mmol/L) Diabet, rezistenta la insulina Evaluarea hidratarii, tratamentul intolerantei la glucoza Hiperuricemie (>500µmol/L) Tratament diuretic, guta, malignitate Allopurinol, reducerea dozei de diuretice BNP>400pg/ml, NT-proBNP>2000pg/ml Cresterea stressului de perete de VS Posibila IC Indicatie de echo De considerat tratamentul

ANOMALII DE LABORATOR IN IC Anomale Cauze Implicatii clinice BNP<100pg/ml, NT-proBNP<400pg/ml Stress de perete normal Reevaluare diagnostica IC putin probabila daca nu este tratat Albumina crescuta (>45g/L) Deshidratare, mielom Rehidratare Albumina scazuta (<30g/L) Nutritie proasta, pierdere renala De continuat investigatiile Transaminaze crescute Disfunctie hepatica IC dreapta Toxicitate medicamentoasa Congestie hepatica Reconsiderarea terapiei

ANOMALII DE LABORATOR IN IC Anomalie Cauze Implicatii clinice Troponine crescute Necroza miocitara Ischemie prelungita, IC severa, miocardita, sepsis, IRC, embolism pulmonar De evaluat patternul (usor crescute in IC severa) Coronarografie Evaluare pentru revascularizare Teste tiroidiene anormale Hiper/hipo tiroidism Amiodarona Tratarea anomaliei tiroidiene Examen de urina Proteinurie, glicozurie, bacterii Teste diagnostice Tratamentul infectiei INR>2,5 Supradoza de anticoagulant Disfunctie hepatica Evaluare doza de anticoagulant Evaluare functie hepatica CRP>10mg/L, neutrofilie Infectie, inflamatie Evaluare diagnostica

DIAGNOSTICUL IC la pacientul netratat cu simptome sugestive, folosind peptidele natriuretice Ex. Clinic, ECG, Rx Peptide natriuretice BNP<100pg/ml BNP 100-400pg/ml BNP>400pg/ml NT-proBNP<400pg/ml NT-proBNP NTproBNP>2000pg/ml 400-2000pg/ml IC cronica putin Diagnostic incert IC cronica probabila probabila

ANOMALII ECHO IN IC Parametru Anomalie Implicatii clinice FE a VS <45-50% Disfunctie sistolica Functia VS globala sau focala Akinezie, hipokinezie, diskinezie IM, ischemie, cardiomiopatie, miocardita Diametru end diastolic >55-60mm Incarcare de volum – IC posibila Diametru end sistolic >45mm Incarcare de volum – posibila disfunctie sistolica Fractie de scurtare <25% AS >40mm Presiune de umplere crescuta Disfunctie de valva mitrala FiA Grosimea VS HVS (>11-12mm) HTA, stenoza Ao, CMH

ANOMALII ECHO IN IC Parametru Anomalie Implicatii clinice Structura si functie valvulara Stenoze si regurgitari valvulare (mai ales Stenoza Ao si insuficienta Mi) Pot fi cauze initiale de IC sau cauze de complicatie Evaluare de gradiente si fractie de regurgitare, consecinte hemodinamice De considerat chirurgia Profil de flux diastolic mitral Pattern de umplere diastolica precoce si tardiva Indica disfunctia diastolica Regurgitare tricuspidiana (peak velocity) >3m/sec Presiune de VD crescuta-suspect HT pulmonara Pericard Revarsat, hemopericard, ingrosare Tamponada, uremie, cancer, boala sistemica, pericardita (acuta, cronica, constrictiva) Viteza de fluxului Ao <15cm Scaderea volumului bataie Vena cava inferioara Dilatata, flux retrograd Crestere de presiune in AS Disfunctie de VD Congestie hepatica

INDICI DOPPLER SI UMPLERE VENTRICULARA Indice Doppler Pattern Consecinte Raport E/A Restrictiv (<2, timp de decelerare<115 pana la 150msec) Presiuni de umplere crescute Incarcare de volum Relaxare intarziata <1 Presiuni de umplere normale Complianta redusa Normal>1 Poate fi si pseudonormal Durata A mitral-A pulmonar >30msec <30msec

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC ELEMENT DE DIAGNOSTIC Sustine daca este prezent Infirma daca este normal sau absent Simptome compatibile ++ Semne compatibile + Disfunctie cardiaca la ECHO +++ Raspunsul simptomelor sau semnelor la terapie ECG normal ECG anormal Aritmii

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC ELEMENT DE DIAGNOSTIC Sustine daca este prezent Infirma daca este normal sau absent LABORATOR BNP/NT-proBNP crescut +++ + BNP/NT-proBNP scazut/normal Hiponatremie Disfunctie renala Troponina moderat crescuta RADIOLOGIE Congestie pulmonara Reducerea capacitatii de efort ++ Teste functionale pulmonare anormale Hemodinamica anormala in repaus

DIAGNOSTIC Prezenta de semne si simptome de IC Functie sistolica normala sau numai moderat alterata (FE a VS > 45-50%) Prezenta disfunctiei diastolice (relaxare anormala de VS sau rigiditate diastolica)

CONDITII ASOCIATE CU PROGNOSTIC PROST Demografie Clinica Electrofiziologie Functie Laborator Imagistica Varsta Etiologia ischemica Moarte subita resuscitata HipoTA Clasa NYHA III-IV Spitalizare recenta pentru IC Tahicardie Unde Q QRS largi HVS Aritmii ventriculare complexe Reducerea activitatii fizice Peak de VO2 scazut Crestere mare de BNP/NT proBNP Hiponatremie Troponine crescute Biomarkeri crescuti, activare neurohormonala FE a VS scazuta

CONDITII ASOCIATE CU PROGNOSTIC PROST Demografie Clinica Electrofiziologie Functie Laborator Imagistica Complianta redusa Disfunctie renala Diabet Anemie BPOC Depresie Tahicardie Raluri Stenoza Ao Index de masa corporala scazut Apnee de somn Variabilitate scazuta de frecventa cardiaca Alternanta de unda T FiA Distanta mica la testul de 6 minute Respiratie periodica Crestere de creatinina/uree Bilirubina crescuta Crestere de acid uric Volum de VS crescut Index cardiac redus Presiune de umplere VS crescuta HTP Functie VD redusa

EPIDEMIOLOGIE (ESC) ESC reprezinta o populatie de >900 mil si 51 de tari 15 mil persoane au IC Disfunctia de VS are aceeasi prevalenta 4% din populatie are IC simptomatica sau nu Prevalenta este in Europa de 2-3% si creste brusc peste 75 de ani Intre 70-80 de ani prevalenta ajunge la 10-20% La tineri IC este mai frecventa la barbati, la varstnici prevalenta este egala intre sexe

EPIDEMIOLOGIE (ESC) Prevalenta IC creste Imbatranirea populatiei Succesul in tratarea BCI si profilaxiei secundare a BCI In unele tari EU, mortalitatea prin IC scade datorita tratamentului modern IC cu FE pastrata este mai frecventa la varsnici, femei, HTA, diabet IC este cauza de spitalizare acuta in 5% din cazuri, ocupa 10% din paturi, si consuma 2% din cheltuielile de sanatate

EPIDEMIOLOGIE (ESC) 50% din pacienti mor in urmatorii 4 ani 40% din pacientii spitalizati pentru IC mor sau sunt respitalizati in timpul unui an IC cu FE pastrata este prezenta la jumatate din pacientii cu IC Prognosticul acestor pacienti este similar cu cel al pacientilor cu disfunctie sistolica Diagnosticul clinic este adesea gresit la femei, batrani si obezi

Five-year survival following a first admission to any Scottish hospital in 1991 for heart failure, myocardial infarction and the four most common sites of cancer specific to men and women. Five-year survival following a first admission to any Scottish hospital in 1991 for heart failure, myocardial infarction and the four most common sites of cancer specific to men and women. Stewart S et al. Eur J Heart Fail 2001;3:315-322 © 2001 European Society of Cardiology

FIZIOPATOLOGIE

FIZIOPATOLOGIE

FIZIOPATOLOGIE

FIZIOPATOLOGIE

Modelul hemodinamic al IC FIZIOPATOLOGIE Modelul hemodinamic al IC Crestere de postsarcina Vasoconstrictie periferica Injurie miocardica Debit cardiac scazut

Activaraea neurohormonala in IC Scaderea contractilitatii ventriculare Cresterea rezistentei la flux Reducerea debitului cardiac Activare neurohormonala compensatorie Cresterea rezistentei periferice

Mecanisme fiziopatologice in IC A. Mecanisme fiziopatologice in insuficienta miocardica Alterarea cardiomiocitelor   contractilitate,  complianta Consecinte:  defect in productia si utilizarea de ATP  modificari ale proteinelor contractile  decuplarea procesului excitatie – contractie   numarul de cardiomiocite impiedicarea relaxarii cardiomiocitelor cu scaderea compliantei miocardului alterarea sistemului simpatico-adrenergic(SAS)   numarului de 1-receptori de pe suprafata cardiomiocitelor

Fiziologic: • SNS   contractilitate 2. Modificari in controlul neurohumoral al functiei inimii Fiziologic: • SNS   contractilitate  FC  activitate de pacemakeri cardiaci Mechanism:   activitate simpatica  cAMP  Ca ++i  contractilitate   activitate simpatica  influenta parasimpatica asupra inimii • Fiziopatologic: controlul normal neurohumoral este schimbat si este creat un mecanism neurohumoral patologic

Catecolaminele : - concentratie in sange : IC cronica este caracterizata printr-o imbalanta a mecanismelor adaptative neurohumorale care rezulta intr-o excesiva vasoconstrictie si retentie de sare si apa Catecolaminele : - concentratie in sange : norepinephrina– 2-3x mai mare in repaus decat la sanatosi - norepinephrina circulanta este crescuta mult mai mult, pentru un efort egal, la pacientii cu IC cronica fata de subiectii sanatosi  numarul de beta 1 – receptori adrenergici   sensibilitatea cardiomiocitelor la catecholamine   contractilitatea Sistemul renina – angiotensina – aldosteron IC  perfuzia renala  stim. sistemului RAA

Rolul angiotensinei II in dezvoltarea insuficientei Important: Catecolaminele si sistemul RAA = mecanism compensator  Functia cardiaca si TA arteriala Rolul angiotensinei II in dezvoltarea insuficientei cardiace  vasoconstriction ( in vasele de rezizstenta)  retentie de Na  volumului circulant  eliberare de arginin – vasopresina (AVP ) din neurohipofiza

facilitarea eliberarii de norepinephrina din terminatiile nervoase simpatice   sensibilitatea peretelui vascular la norepinephrina efect mitogenic pe musculatura neteda din vase si pe cardiomiocite  hipertrofie  Constrictia arteriolei eferente ( in glomerul )   senzatie de sete   secretia de aldosteron din glanda adrenala  conctractie mezangiala  rata filtrarii glomerulare

STIMULAREA NEUROHORMONALA Modificari functionale Modificari structurale Inotropism crescut Tahicardie Vasoconstrictie Retentie hidrosalina Hipertrofie Crestere de tesut nonmuscular Creste expresia genelor cardiace adulte Creste necesarul de energie Alterarea conditiilor de umplere Alterarea proprietatilor vasculare/diastolice Efect proaritmic

Disfunctie miocardica Reducerea perfuziei sistemice Activare RAA, SNS, citokine Alterarea expresiei genelor Crestere si remodelare Ishemie, depletie de energie Toxicitate directa Apoptoza Necroza Moarte celulara

Definitia insuficientei cardiace diastolice Procesul fiziopatologic caracterizat prin simptome si semne de insuficienta cardiaca, care este produs prin cresterea rezistentei la umplere a ventriculilor si cresterea presiunii diastolice intraventriculare Insuficienta cardiaca diastolica primara fara semne si simptome de disfunctie sistolica - ! pana la 40% din pacientii care sufera de IC! Insuficienta cardiaca diastolica secundara disfunctia diastolica este consecinta unei disfunctii sistolice initiale

IC sistolica = insuficienta functiei de ejectie a inimii Fiziopatologia insuficientei cardiace diastolice IC sistolica = insuficienta functiei de ejectie a inimii IC diastolica = insuficienta de umplere a ventriculilor,  resistenta la umplere a ventriculilor Insuficienta diastolica este o entitate clinica larg recunoscuta Dar, care ciclu cardiac este diastola reala ?

1. Dezordini structurale rigiditatea pasiva a camerelor Principalele mecanisme patologice ale IC diastolice 1. Dezordini structurale rigiditatea pasiva a camerelor intramiocardic – e.g. fibroza miocardica, amiloidoza, hipertrofie, ischemie miocardica... b) extramiocardic – e.g. pericardita constrictiva 2. Dezordini functionale   relaxarea camerelor e. g. ischemie miocardica , hipertrofie avansata a ventriculilor, asinchronism in functia miocardica

Cauze si mecanisme care participa la impidicarea relaxarii ventriculare a) Modificari fiziologice in relaxarea camerelor date de: – contractie ventriculara prelungita Relaxarea ventriculilor nu este afectata ! b) Modificari patologice in relaxarea camerelor date de: Impiedicarea procesului de relaxare  relaxare intarziata (retardata)  Relaxare incompleta (incetinita)

 Consecintele relaxarii ventriculare afectate umplerea ventriculilor este mai dependenta de diastaza si de sistola atriilor decat la subiectii sanatosi Simptome si semne:  Intoleranta la efort = semn precoce de insuficienta diastolica   fluxul coronar in diastola  Cauze si mecanisme implicate in dezvoltarea rigiditatii ventriculare  Complianta ventriculara = proprietate pasiva a ventriculilor Surse de complianta: cardiomiocitele si alt tesut cardiac care se intinde

 Complianta ventriculara este produsa de anomalii structurale localizate in tesutul miocardic si extramiocardic a) Cauze intramiocardice : fibroza miocardica, hipertrofia peretelui ventricular, cardiomiopatia restrictiva b. Cauze extramiocardice : pericardita constrictiva Rolul remodelarii miocardice in geneza insuficientei cardiace  remodelarea adaptativa a inimii  remodelarea patologica a inimii

Principalele cauze si mecanisme implicate in remodelarea patologica a inimii 1.Cresterea cantitatii si marimii miocitelo = hipertrofia Data de : -  incarcare de volum si/sau presiune (hipertrofie excentrica, concentrica ) - Stimulare hormonala a cardiomiocitelor prin norepinephrina, angiotensina II 2. Cresterea % de celule non-miocitare in miocard si influenta lor asupra structurii si functiei inimii a. Celule endotheliale – endotelinele : abilitate mitogenica   stimularea cresterii celulelor musculare netede din vase, a fibroblastilor b. fibroblastii -  productie de colagen

PUNCTE ESENTIALE PENTRU PACIENT Subiect de educatie Competente si comportamente Definitia si etiologia IC Sa inteleaga cauza IC si de ce apar simptomele Simptome si semne de IC Sa monitorizeze si sa recunoasca semnele de IC Sa se cantareasca zilnic si sa recunoasca cresterea brusca in greutate Sa stie cand sa apeleze la serviciile medicale Sa foloseasca flexibil diureticele daca au indicatie Tratament farmacologic Sa inteleaga indicatiile, dozele si efectele medicamentelor Sa recunoasca efectele secundare Modificarea factorilor de risc Sa inteleaga importanta opririi fumatului Sa-si monitorizeze TA daca este hipertensiv Sa-si mentina sub control glicemia daca este diabetic Sa evite obezitatea Dieta Restrictie de sare, evitarea ingestiei de cantitati mari de lichide, alcool cu moderatie, prevenirea malnutritiei

PUNCTE ESENTIALE PENTRU PACIENT Subiect de educatie Competente si comportamente Efort fizic Sa fie asigurat si confortabil cu activitatea fizica Sa inteleaga beneficiul activitatii fizice Sa faca regulat exercitii fizice Activitate sexuala Sa fie asigurat cand se antreneaza intr-un act sexual si sa discute problema cu personalul medical Sa inteleaga problemele sexuale si strategiile de convietuire cu ele Imunizarea Sa se vaccineze antigripal si impotriva infectiilor pneumococice Somn si probleme de respiratie Sa inteleaga comportamente preventive cum ar fi scaderea in greutate daca este obez, incetarea fumatului, alcoolului (eventual sa invete terapii)

PUNCTE ESENTIALE PENTRU PACIENT Subiect de educatie Competente si comportamente Aderenta Sa inteleaga importanta urmarii tratamentului recomandat si a mentinerii motivatiei de a-l urma Aspecte psihosociale Sa inteleaga ca simtomele depresive si disfunctiile cognitive sunt comune in IC si importanta suportului social. Sa invete despre tratamentul acestora daca este cazul Prognostic Sa inteleaga factorii cei mai importanti de prognostic si sa ia decizii realiste. Sa caute suportul psihosocial daca are nevoie.

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI IN IC 1. Prognostic Reducerea mortalitatii 2. Morbiditate Ameliorarea simptomelor si semnelor Cresterea calitatii vietii Eliminarea edemelor si retentiei hidrice Cresterea capacitatii de efort Reducerea fatigabilitatii si dispneei Reducerea necesitatii de spitalizare Oferirea de ingrijiri terminale 3. Profilaxie Aparitiei de alterari miocardice Progresiei alterarilor miocardice Remodelarii Reaparitiei simptomelor si retentiei de apa Spitalizarii

IC simptomatica Diuretic+IEC (BRA) Titrare pentru stabilitate clinica Betablocant DA NYHA II-IV? NU +Antagonist de ALD NYHA II-IV? DA NU NU FE<35% RS FC>70b/min Ivabradina QRS>120 msec? NU DA Acelasi tratament ICD Resincronizare Digoxin, HDL/Nitrat, transplant

In acelasi timp Trebuie detectate co-morbiditatile majore si factorii de precipitare Noncardiovasculare Cardiovasculare Anemie, Ischemie Boli pulmonare HTA Disfunctie renala Disfunctie valvulara Disfunctie tiroidiana Disfunctie diastolica Diabet FiA Aritmie ventriculara Bradicardie

IEC Un IEC este recomandat la toti pacientii cu IC simptomatica si FE=<40% Tratamentul cu IEC imbunatateste functia VS, calitatea vietii, reduce spitalizarile pentru agravarea IC si prelungeste viata Clasa de recomandare I, nivel de evidenta A La pacientii spitalizati, tratamentul trebuie initiat inaintea externarii

BRA Un BRA este recomandat la toti pacientii cu IC si FE=<40% care: Raman simptomatici in ciuda unui tratament optimal cu IEC si β blocante Ca alternativa pentru pacientii intoleranti la IEC Indiferent daca pacientii sunt tratati cu un inhibitor de ALD Tratamentul cu BRA, imbunatateste functia VS, calitatea vietii, reduce spitalizarile pentru agravarea IC Clasa de recomandare I, nivel de evidenta A

BRA Tratamentul reduce riscul de moarte CV Clasa de recomandare IIa, nivel de evidenta B La pacientii spitalizati, tratamentul trebuie initiat inaintea externarii

β BLOCADA Un β blocant va fi folosit la toti pacientii cu IC simptomatica si FE=<40% β blocada imbunatateste functia VS, calitatea vietii, reduce spitalizarile pentru agravarea IC si prelungeste viata Clasa de recomandare I, nivel de evidenta A La pacientii spitalizati, tratamentul trebuie initiat cu precautie inaintea externarii

ANTAGONISTII DE ALD Adaugarea unui antagonist de ALD este recomandata la toti pacientii simptomatici, fara hiper Kemie sau disfunctie renala severa Antagonistii de ALD reduc spitalizarile pentru agravarea IC si cresc supravietuirea cand sunt adaugati la terapia existenta, incluzand un IEC Clasa de recomandare I, nivel de evidenta B La asemenea pacienti spitalizati, tratamentul trebuie inceput inaintea externarii

DIURETICELE Diureticele sunt recomandate la pacientii cu semne clinice sau simptome de congestie Diureticele duc la ameliorarea simptomelor si semnelor de congestie venoasa pulmonara sau sistemica Diureticele duc la activarea sistemului RAA si trebuie utilizate in combinatie cu un IEC/BRA Clasa de recomandare I, nivel de evidenta B

RECOMANDARILE DE CLASA I PENTRU PACIENTII CU DISFUNCTIE SISTOLICA SIMPTOMATICA IEC Toti pacientii* Clasa I, Nivel A BRA Intoleranta la IEC/persistenta semnelor sau simptomelor cu IEC/β blocada β blocant Antagonist de ALD Simptome de IC deja cu IEC* Diuretic Toti pacientii cu semne sau simptome de congestie Clasa I, Nivel B *in afara contraindicatiilor sau intolerantei

DOZELE Doza initiala Doza tinta IEC Captopril 6,25 t.i.d 50-100 Enalapril 2,5 b.i.d 10-20 Lisinopril 2,5-5,0 o.d 20-35 Ramipril 5 Trandolapril 0,5 4 BRA Candesartan 4 sau 8 32 Valsartan 40 160 Antagonisti de ALD Eplerenona 25 50 Spironolactona 25-50 Beta-blocante Bisoprolol 1,25 10 Carvedilol 3,125 Metoprolol succinat 12,5/25 200 Nebivolol

DOZAJUL DIURETICELOR Diuretic Doza initiala (mg) Doza zilnica uzuala (mg) Diuretic de ansa* Furosemid 20 - 40 40 - 240 Bumetanid 0,5 - 1.0 1 - 5 Torasemid 5 - 10 10 - 20 Tiazide** Bendroflumetiazida 2,5 2,5 - 10 Hidroclorotiazida 25 12,5 - 100 Metolazona Indapamida 2,5 - 5 *Dozele terbuie ajustate la volum/greutate; dozele mari pot afecta functia renala si pot produce ototoxicitate **Nu se utilizeaza la FG<30%, cu exceptia cazului cand sunt prescrise cu diuretice de ansa

DOZAJUL DIURETICELOR Diuretic Doza initiala (mg) Doza zilnica (mg) Diuretice care economisesc K*** +IEC/ARA -IEC/ARA Spironolactona/Eplerenona 12,5 - 25 50 100 - 200 Amilorid 2,5 5 20 40 Triamteren 25 100 200 ***Antagonistii de aldosteronvor fi intotdeauna preferati altor diuretice economisitoare de K

CONSIDERATII PRACTICE IN TRATAMENTUL IC CU DIURETICE DE ANSA Problema Actiuni sugerate HipoKemie/hipoMgemie Cresterea dozelor de IEC/ARA Adaugarea de antagonist de aldosteron Supliment de K Supliment de Mg Hiponatremie Restrictie de lichide Stop tiazide sau schimb pe diuretic de ansa (daca este posibil) Reducerea dozei/stop diuretic de ansa (daca este posibil) De considerat antagonist de vasopresina/Tolvaptan daca este disponibil Suport inotrop i.v. De considerat ultrafiltrarea

CONSIDERATII PRACTICE IN TRATAMENTUL IC CU DIURETICE DE ANSA Problema Actiuni sugerata Hiperuricemia/guta De considerat allopurinol Pentru guta simptomatica-colchicina De evitat AINS Hipovolemia/ deshidratarea Evaluarea statusului volumic De considerat reducerea dozelor Raspuns insuficient sau rezistenta la diuretice De cautat complianta si aportul de lichide Cresterea dozei de diuretic De considerat schimbarea furosemid cu alt diuretic de ansa Adaugare de antagonist de aldosteron Combinare cu tiazida/metolazol Administrare de 2 ori/zi sau pe stomacul gol De considerat PEV cu diuretic de ansa

CONSIDERATII PRACTICE IN TRATAMENTUL IC CU DIURETICE DE ANSA Problema Actiuni sugerate Insuficienta renala De cautat hipovolemia/deshidratarea Excluderea altor nefrotoxice (AINS, trimetoprim) De supravegheat antagonistul de aldosteron Daca sunt utilzate diuretice de ansa cu tiazide, stop tiazide De considerat reducerea dozelor de IEC/ARA De considerat ultrafiltrarea

DIGOXINA La pacientii cu IC simptomatica si FiA, digoxina poate fi utilizata pentru scaderea frecventei cardiace La pacientii cu FiA si FE<=40%, digoxina va fi folosita pentru controlul frecventei in plus, sau inainte de β blocada Clasa de recomandare I, nivel de evidenta C

DIGOXINA La pacientii in RS cu simptome de IC si FE<=40%, digoxina (adaugata la IEC), imbunatateste functia ventriculara si starea de bine, reduce spitalizarile dar nu are efect pe supravietuire Clasa de recomandare IIa, nivel de evidenta B

DIGOXINA - DOZE Nu sunt necesare doze de incarcare Doza zilnica este de 0,25mg/zi la adultul cu functie renala normala La varstnici si la cei cu functie renala alterata, doza trebuie redusa la 0,125mg sau 0,0625mg/zi Cresc concentratia plasmatica de digoxin: Amiodarona, Chinidina, Diltiazem, Verapamil si unele antibiotice

MANAGEMENTUL HTA IN IC La pacientii hipertensivi cu disfunctie evidenta de VS TA va fi atent controlata la tinta de <=140/90mmHg si<=130/80mmHg la diabetici si la cei cu risc inalt Regimurile antihipertensive bazate pe antagonisti de renina-angiotensina (IEC, ARA) sunt preferabile La pacientii hipertensivi cu IC cu FE pastrata Se recomanda tratament agresiv (adesea cu mai multe droguri cu actiune complementara) IEC si/sau ARA vor fi considerati ca prima linie

MANAGEMENTUL PACIENTILOR CU IC SI FiA Recomandari generale Vor fi identificati factorii precipitanti si co-morbiditatile Tratamentul IC va fi optimizat Controlul ritmului Conversia electrica imediata este recomandata pentru FiA nou debutata si ischemie miocardica, hipoTA sau simptome de congestie pulmonara sau raspuns ventricular rapid care nu este controlat farmacologic

MANAGEMENTUL PACIENTILOR CU IC SI FiA Controlul frecventei Se recomanda Digoxina singura sau in combinatie cu β blocant Profilaxia tromboembolismului Terapia antitrombotica este indicata daca nu exista C.I. Abordarea optima trebuie bazata pe stratificarea riscului

DEVICES LA PACIENTII CU DISFUNCTIE SISTOLICA – INDICATII DE CLASA I ICD (defibrilator implantabil) Oprire cardiaca anterioara, resuscitata (nivel A) Etiologie ischemica si >40 zile de la IMA (nivel A) Etiologie non-ischemica (nivel B) CRT (terapie de resincronizare) Clasa III-IV NYHA si QRS>120msec (nivel A) Pentru imbunatatirea simptomelor /reducerea spitalizarii (nivel A) Pentru reducerea mortalitatii (nivel A)

INSUFICIENTA CARDIACA ACUTA (ICA) Definitie Debut rapid sau schimbare de semne si simptome de IC care duc la necesitatea unei terapii de urgenta Se poate prezenta ca o IC noua sau ca o decompensare a unei IC cronice Se poate prezenta ca o inrautatire a semnelor si simptomelor sau ca o urgenta precum EPA Multiple morbiditati cardiovasculare sau non-cardiovasculare pot precipita ICA

CAUZE SI FACTORI PRECIPITANTI DE ICA Boala cardiaca ischemica Sindroame coronariene acute Complicatii mecanice ale IMA Infarct de VD Valvulare Stenoze valvulare Regurgitari valvulare Endocardite Disectie de aorta

CAUZE SI FACTORI PRECIPITANTI DE ICA Miopatii Cardiomiopatia postpartum Miocardita acuta HTA/Aritmii HTA Aritmii acute Insuficienta circulatorie Septicemie Tireotoxicoza Anemie Sunturi Tamponada Embolism pulmonar

CAUZE SI FACTORI PRECIPITANTI DE ICA Decompensari de IC cronica Lipsa de aderenta la tratament Incarcare de volum Infectii, mai ales pneumonia Afectari cerebrovasculare Chirurgie Disfunctie renala Astm, BPOC Abuz de droguri Abuz de alcool

Decompensare de IC cronica ICA prin HTA Edem pulmonar SCA si ICA IC dreapta Soc cardiogen Clasificarea clinica a ICA

EVALUAREA CLINICA A PACIENTILOR CU ICA Clasificare clinica Uscat si cald Umed si cald Uscat si rece Umed si rece Perfuzie tisulara Congestie pulmonara

DIAGNOSTICUL UNEI ICA Evaluare semne si simptome ECG anormal? Gaze sanguine anormale? Congestie Rx? Peptide natriuretice Boala cardiaca sau IC cunoscute? NU De considerat boala pulmonara DA Evaluare echo Normal Anormala IC confirmata Planificare strategie terapeutica Evaluare tip, severitate si etiologie prin investigatii selectate

SCOPURILE TRATAMENTULUI IN ICA Imediate (UPU, TIC) Ameliorarea simptomelor Restabilirea oxigenarii Imbunatatirea perfuziei si hemodinamicii Minimalizarea sederii in reanimare Intermediare Stabilizarea pacientului si optimizarea strategiei terpeutice Initierea terapiei potrivite de salvare a vietii De considerat utilizarea de device-uri Minimalizarea spitalizarii

SCOPURILE TRATAMENTULUI IN ICA Management pe termen lung si externare Plan strategic de urmarire Educare si initiere a unui plan de ajustare a stilului de viata Acordarea de profilaxie secundara corespunzatoare Prevenirea re-spitalizarii precoce Imbunatatirea calitatii vietii si supravieturirii

ALGORITMUL DE TRATAMENT INITIAL IN ICA Tratament simptomatic imediat Analgezie, sedare Pacient panicat sau in detresa DA Congestie pulmonara Diuretic/vasodilatator DA Crestere de FiO2 CPAP Ventilatie mecanica Saturatie <95% DA AV si ritm cardiac normale Pacing, electroversie, antiaritmice NU

INDICATII SI DOZE DE DIURETICE IN ICA Retentie hidrica Diuretic Doza/zi (mg) Comentarii Moderata Furosemid sau 20-40 Oral sau i.v. in raport cu simptomele Bumetanid sau 0,5-1 Titrarea dozei in raport cu simptomele Torasemid 10-20 Monitorizare de K, Na, creatinina, TA Severa Furosemid 40-100 i.V in doze crescande mai bine decat bolusuri in doze foarte mari Furosemid PEV 5-40mg/h Bumetanid 1-4 Oral sau i.v 20-100 Oral Cu alcaloza Acetazolamida 0,5 i.v

INDICATII SI DOZE DE DIURETICE IN ICA Retentie hidrica Diuretic Doza/zi (mg) Comentarii Refractara la diuretic de ansa + HCTZ sau 50-100 Mai bine combinatii decat doze mari de diuretic de ansa metolazona sau 2,5-10 MTZ mai potenta daca Cl la creatinina<30ml/min spironolactona 25-50 SPL cea mai buna alegere daca functia renala este normala si K normal sau scazut Refractara la diuretic de ansa si tiazidice + Dopamina (vasodilatatie renala) sau De considerat ultrafiltrarea sau hemodializa daca asociaza IR sau hipoNaemie Dobutamina

INDICATII SI DOZE DE VASODILATATOARE IN ICA Vasodilatator Indicatie Doze Efecte nedorite Altele NTG Congestie pulmonara/edem TA>90mmHg Start 10-20μg/min, creste pana la 200μg/min HipoTA, cefalee Toleranta Isosorbid dinitrate Start 1mg/h, creste pana la 10mg/h

INDICATII SI DOZE DE VASODILATATOARE IN ICA Vasodilatator Indicatie Doze Efecte nedorite Altele Nitroprusiat IC cu HTA si congestie/edem TA>90mmHg Start cu 0,3μg/kg/min si creste la 5μg/kg/min HipoTA, intoxicatie cu hipocianat Sensibil la lumina Nesiritida Congestie pulmonara/edem Bolus 2μg/kg + PEV 0,015 – 0,03μg/kg/ min HipoTA

AGENTI INOTROP POZITIVI IN ICA Bolus Rata perfuziei Dobutamina Nu 2 -20μg/kg/min Dopamina <3μg/kg/min: efect renal 3-5μg/kg/min: inotrop >5μg/kg/min: vasopresor Milrinona 25-75μg/kg in 10-20 min 0,375-0,75μg/kg/min Enoximona 0,25-0,75mg/kg 1,25-7,5μg/kg/min

AGENTI INOTROP POZITIVI IN ICA Bolus Rata perfuziei Levosimendan* 12μg/kg in 10 min (optional)** 0,1μg/kg/min care poate fi scazut la 0,05μg/kg/min sau crescut la 0,2μg/kg/min Norepinefrina Nu 0,2-1,0μg/kg/min Epinefrina 1mg poate fi dat i.v.in timpul resuscitarii, repetat la fiecare 3-5 min 0,05-0,5μg/kg/min *Are si actiune vasodilatatoare **La pacienti hipotensivi (TA<100mmHg)este indicata initierea terapiei fara bolus

STRATEGIA DE TRATAMENT ICA IN FUNCTIE DE TA Oxigen pe sonda Diuretic de ansa+/-vasodilatator Evaluare clinica TAs>100mmHg TAs 90-100mmHg TAs<100mmHg Vasodilatator (NTG, nitroprusiat, nesiritida, levosimendan Vasodilatator si/sau inotrop (dobutamina, levosimendan, milrinona) De considerat corectia presarcinii cu fluide Inotrope (dopamina) Raspuns bun Stabilizare si initiere diuretic, IEC/ARA, βblocant Raspuns prost Inotrope, Vasopresoare, suport mecanic

Clinicienii care ingrijesc bolnavi cu IC trebuie frecvent sa ia decizii fara a exista o evidenta adecvata sau un consens al expertilor.

“Esenta medicinei cardiovasculare este recunoasterea precoce a insuficientei cardiace.” Sir Thomas Lewis 1933

CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study Purpose To determine whether the ACE inhibitor enalapril reduces mortality in patients with severe congestive heart failure Reference The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316:1429–35.

CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study - TRIAL DESIGN - Multicenter, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled Patients 253 patients with severe congestive heart failure (NYHA class IV) and heart size >600 (men) or >500 mL/m2 (women), and receiving a diuretic and digoxin; patients with MI in previous 2 months excluded Follow up and primary endpoint Primary endpoint: all-cause mortality. Mean 188 days follow up Treatment Placebo or enalapril initiated at 5 mg twice daily; increased to 10 mg twice daily after 1 week if no side effects, then to maximum 20 mg twice daily according to clinical response

CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study - RESULTS - Trial halted early on recommendation of Ethical Review Committee because of evident benefit of enalapril Significant reduction in all-cause mortality in enalapril group at 6 months and 1 year, with overall relative risk reduction of 27% (39 vs. 54%, P=0.003) Reduction in mortality entirely attributed to reduction in death due to progression of heart failure No difference in incidence of sudden cardiac death within the two groups NYHA class improved in significantly higher proportion of enalapril group (42 vs. 22%, P<0.001) Withdrawal due to hypotension higher in enalapril group, but overall withdrawal rate similar in the two groups

CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study - RESULTS continued - Cumulative probability of death Probability 0.8 0.6 0.4 0.2 Placebo Enalapril 0.0 2 4 6 8 10 12 Months after randomization Placebo: 126 78 59 47 34 24 17 Enalapril: 127 98 82 73 59 42 26 CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429–35.

CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study - SUMMARY - In patients with severe congestive heart failure and increased heart In patients with severe congestive heart failure and increased heart size, enalapril: Reduced all-cause mortality Reduced death due to progression of heart failure Did not change incidence of sudden cardiac death

CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study - RESULTS continued - Cardiac causes of death No. of deaths Placebo Enalapril P (n=126) (n=127) Cardiac death within 24 h of 19 20 >0.25 new symptoms Sudden cardiac death 14 14 >0.25 (within 1 h of new symptoms) Progression of congestive heart failure 44 22 0.001 Other cardiac death 1 2 CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429–35.

CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study - RESULTS continued - All-cause mortality Placebo Enalapril Reduction in (n=126) (n=127) relative risk P No. (%) No. (%) (%) Mortality at 6 months 55 (44) 33 (26) 40 0.002 (180 days) Mortality at 1 year 66 (52) 46 (36) 31 0.001 (360 days) Total mortality 68 (54) 50 (39) 27 0.003 CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429–35.

SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) Enalapril vs placebo in 6,794 patients Ejection fraction < 35% End points include: Delaying the progression of heart failure Improving signs and symptoms Reducing mortality Treatment arm - 2,568 symptomatic class II-III patients most on digitalis and diuretics Prevention arm - 4,226 asymptomatic class I-II patients, most on no concomitant therapy N Engl J Med 1991:325:293-302

SOLVD Treatment Trial All Cause Mortality 16% Risk Reduction p = 0.0036 N Engl J Med 1991;325:293-302

Benefits of Enalapril 32% at 3 months 28% at 6 months 21% at 12 months Patients: Symptomatic HF patients with LVD (EF < 35%) Increased Survival 32% at 3 months 28% at 6 months 21% at 12 months 18% at 24 months 12% at 36 months 12% at 48 months 11% reduction of overall mortality at end of study (P=0.0036) The SOLVD Investigators, N Engl J Med. 1991;325:293

SOLVD Treatment Trial Mortality or Hospitalization for CHF 26% Risk Reduction p<0.0001 N Engl J Med 1991;325:293-302

SOLVD Treatment-Enalapril Symptomatic HF Patients with LVD (EF < 35%) (NYHA Class II-III) 30% Reduction p<0.001 971 683 Number of Hospitalizations Due to Heart failure The SOLVD Investigators, N Engl J Med, 1991

SOLVD Treatment Trial Implications: Treating 1,000 patients for 3 years Prevents about 50 deaths Prevents about 350 hospitalizations

SOLVD Treatment Trial Conclusions Hospitalizations: Risk reduced by 20% (p<0.001) Significant reduction in CHF hospitalization by 1/3 (p<0.0001) Sustained benefit over 4 years N Engl J Med 1991;325:293-302

X – SOLVD 14 ani dupa incetarea studiului si administrare de enalapril la toti pacientii

MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure Purpose To determine whether metoprolol controlled/extended release (CR/XL) once daily, in addition to standard therapy, can lower mortality in patients with decreased ejection fraction and symptoms of heart failure Reference MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001–7.

MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure - TRIAL DESIGN - Design Randomized, double-blind, placebo-controlled Patients 3991 patients with left ventricular ejection fraction <0.40 and NYHA class II-IV heart failure, stabilized by optimum standard therapy (any combination of diuretics + ACE inhibitor) Follow up and primary endpoint Aim 2.4 years follow up. Primary endpoint all-cause mortality Treatment Patients assigned metoprolol received 12.5 (NYHA III-IV) or 25 mg (NYHA II) once daily, increasing over 8 weeks to maximum target dose 200 mg once daily

MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure - RESULTS - Study halted at mean follow up of 1 year on recommendation of independent safety committee because predefined criteria met and exceeded: All-cause mortality significantly lower in metoprolol CR/XL group (145 vs. 217, 34% risk reduction, P=0.0062) Significantly fewer cardiovascular deaths (128 vs. 203), sudden deaths (79 vs. 132) and death from worsening heart failure (30 vs. 58) Drug well tolerated, as defined by permanent early discontinuation of treatment (13.9% of metoprolol CR/XL group versus 15.3% placebo)

MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure - RESULTS continued - MERIT-HF trial profile 3991 patients randomized 1990 patients 2001 patients metoprolol CR/XL placebo 145 patient 217 patient deaths deaths 1845 patients alive 1784 patients alive 1614 patients on treatment 1539 patients on treatment No patients lost to follow up MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353 :2001 – 7.

MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure - RESULTS continued - Cumulative all-cause mortality 20 Cumulative mortality (%) Placebo Metoprolol CR/XL 15 10 5 P = 0.0062 (adjusted for interim analysis) P = 0.00009 (nominal) 3 6 9 12 16 18 21 Follow up (months) MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353 :2001 – 7.

MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure - RESULTS continued - Relative risk for mortality Risk Mortality Metoprolol CR/XL better reduction P (%) Total mortality 34 0.0062 Cardiovascular mortality 38 0.00003 Sudden death 41 0.0002 Death from worsening 49 0.0023 heart failure 0.5 1.0 1.5 Relative risk (95% CI) MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353 :2001 – 7.

Metoprololol CR/XL once daily in addition to optimum standard therapy: MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure - SUMMARY - Metoprololol CR/XL once daily in addition to optimum standard therapy: Was well tolerated and did not increase risk in any of subgroups analyzed Improved survival in clinically stable patients, equating to prevention of 1 death per 27 patients treated per year

Carvedilol Or Metoprolol European Trial COMET Trial Carvedilol Or Metoprolol European Trial Presented at European Heart Failure Meeting 2003

COMET Trial 3,029 patients with Class III-IV heart failure Carvedilol Enrolled at 317 centers in 15 European countries Carvedilol (target dose 25 mg twice daily) A multiple adrenergic inhibitor (n = 1,511) Metoprolol tartrate (target dose 50 mg twice daily) A beta-1 blockade agent (n = 1,518) Endpoints (mean follow-up 58 months): Primary – 1) All-cause mortality and 2) All-cause mortality or all-cause hospitalization Secondary – Composite of all cause mortality or cardiovascular hospitalization; Composite of cardiovascular death, non-fatal acute MI, or heart transplantation; Worsening of heart failure; Cardiovascular death; NYHA class European Heart Failure Meeting 2003

COMET Trial: Primary Endpoint Analysis All-cause mortality HR 0.83 95% CI 0.74-0.93 p=0.0017 European Heart Failure Meeting 2003

COMET Trial: Primary Endpoint Analysis All-cause mortality or all-cause hospitalization HR 0.93 95% CI 0.86-1.10 p=0.1222 European Heart Failure Meeting 2003

COMET: Dosing Issues COMET MERIT-HF Metoprolol Succinate Metoprolol Tartrate Metoprolol-Tartrate (immediate release) Target dose: 2 x 50 mg tartrate ~78 mg Metoprolol COMET Metoprolol-Succinate (CR/XR) Target dose: 1 x 190 mg succinate ~155 mg Metoprolol (achieved mean dose in MERIT-HF ~130 mg) MERIT-HF Slide Provided by: Dr. med. M. Elsner, Medizinische Klinik I, St. Josefs Hospital, Solmsstr. 15, 65189, Wiesbaden, Germany, Tel./Fax: +49-611-177-1205. Dr. Elsner has no conflict of interest to declare.

COMET Trial: Summary First randomized mortality trial to compare 2 beta-blockers in patients with CHF Treatment with carvedilol was associated with  rate of all-cause mortality (primary endpoint) but was not associated with difference in co-primary endpoint of all-cause mortality or all-cause hospitalization in patients with CHF Trial used immediate-release formulation of metoprolol tartrate not controlled-release formulation of metoprolol succinate used in MERIT HF trial, the main trial showing a benefit of metoprolol compared with placebo in heart failure patients

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study Purpose To determine whether the aldosterone antagonist spironolactone reduces mortality in patients with severe heart failure Reference Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709–17.

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study - TRIAL DESIGN - Multicenter, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled Patients 1663 patients in NYHA class III/IV who had been diagnosed with severe heart failure (NYHA class IV) <6 months previously, having left ventricular ejection fraction <35% and receiving an ACE inhibitor, loop diuretic and (most patients) digoxin Follow up and primary endpoint Mean 24 months follow up. Primary endpoint all-cause mortality Treatment Placebo or spironolactone 25 mg daily

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study - RESULTS - Trial stopped early because all-cause mortality significantly reduced in spironolactone group compared with placebo (35 vs. 46%, relative risk reduction 30%, P<0.001) Reduction in all-cause mortality: attributed to significant reduction in sudden death and death due to progression of heart failure similar across subgroups NYHA class improved (41 vs. 33%) or was unchanged (18 vs. 21%) in higher proportion of spironolactone group and worsened in lower proportion (48 vs. 38%), compared with placebo (P<0.001) Significantly more men in spironolactone group reported gynecomastia or breast pain, compared with placebo group Drug well tolerated as defined by withdrawal rate from trial: only marginally higher with spironolactone

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study - RESULTS continued - Survival Probability of 1.00 survival Spironolactone 0.90 Placebo 0.80 0.70 0.60 0.50 P<0.001 0.40 6 12 18 24 30 36 Months after randomization No. at risk Placebo 841 723 628 565 379 179 36 Spironolactone 822 739 669 608 419 193 43 Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709–17.

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study - RESULTS continued - Relative risks and causes of death Placebo Spironolactone Relative risk n=841 n=822 P (95% CI) Cause of death (%) (%) Total 45.9 34.6 0.70 (0.60 – 0.82) <0.001 Cardiac causes 37.3 27.5 0.69 (0.58 – 0.82) <0.001 Progression of heart failure * 22.5 15.5 0.64 (0.51 – 0.80) <0.001 Sudden death 13.1 10.0 0.71 (0.54 – 0.95) 0.02 MI 1.8 2.1 Other cardiovascular causes 1.6 1.5 Stroke 1.3 6.6 Noncardiovascular causes 4.9 3.5 Unknown 0.8 1.1 * Including death due to worsening HF (increasing symptoms/signs, requiring increase in treatment) Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709–17.

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study - RESULTS continued - Effect of spironolactone on subgroups Spironolactone better Placebo better Death from all causes Median age:<67 years > 67 years LV ejection fraction: <26% > 26% Cause of heart failure: Nonischemic Ischemic NYHA class: III IV Digitalis: No Yes ACE inhibitor: No Yes Beta-blocker:No Yes 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Relative risk of death Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709–17.

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study - RESULTS continued - Adverse events Placebo Spironolactone n=841 n=822 P No. (%) No. (%) Discontinuation because 40 (5) 62 (8) of adverse event Cardiovascular disorders 251 (30) 248 (30) Angina 83 (10) 103 (13) Heart failure 80 (10) 52 (6) Endocrine disorders * Gynecomastia in men 8 (1) 55 (9) <0.001 Breast pain in men 1 (0.1) 10 (2) 0.006 * 614 men in placebo group; 603 in spironolactone group. Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709–17.

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study - SUMMARY - In patients with severe heart failure and left ejection fraction <35%, spironolactone reduced: All-cause mortality Sudden death and death due to progression of heart failure Benefit was independent of age, ejection fraction, cause of heart failure and concurrent therapy