METABOLISMO DE LIPIDOS Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Complejo multienzimático: Acido graso sintasa. Regulación hormonal Requerimiento energético. Elongación de los ácidos grasos Desaturación de ácidos grasos

Funciones de los lípidos Componentes de membranas Fuente de reserva energética Reguladores Biológicos Pigmentos (retinol, carotenos) Cofactores (vitamina K) Detergentes (ácidos biliares) Transportadores (dolicoles) Hormonas (derivados de la vitamina D, hormonas sexuales) Mensajeros celulares (icosanoides, derivados de fosfatidilinositol) Ancladores de proteínas

Relación entre el Metabolismo de los H. de C Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Acidos Grasos Acidos grasos Carbohidratos GLICOLISIS Sintesis de ácidos grasos Piruvato Acil-CoA CITOSOL Piruvato Acil-Carnitina Acil-CoA b-oxidación Cuerpos cetónicos Acetil-CoA Acetil-CoA cetogénesis Citrato Citrato MITOCONDRIA Oxalacetato

Cuando la ingesta supera las necesidades celulares La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y aminoácidos es utilizada para la síntesis de ácidos grasos Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito.

Características generales de la Biosíntesis de ácidos grasos Es muy activa en hígado, glándula mamaria La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL, en plantas en los CLOROPLASTOS Es un proceso endergónico: Utiliza ATP Consume equivalentes de reducción : NADPH Es activa cuando el aporte energético es superior a las necesidades de la células

Los ácidos grasos se sintetizan en citosol a partir de acetil-CoA. La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol

Procedencia de Acetil CoA , Enzimas y Poder reductor MALONIL-CoA ATP ACIL-CoA CITRATO CITRATO LIASA Acetil-CoA CARBOXILASA ACIDO GRASO SINTASA NADPH CITRATO ACETIL-CoA Oxalacetato ATP ADP + Pi Síntesis de malonil-CoA Complejo multienzimático Vía de las Pentosas Enzima málica

Citrato sintasa Citrato liasa

SÍNTESIS DE MALONIL-COA Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como fuente de CO2. Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos. 10

Acetil-CoA Carboxilasa -Proteína transportadora de biotina -Biotina carboxilasa -Transcarboxilasa Biotina: Grupo prostético de la acetil-CoA Carboxilasa

Biotina carboxilasa Transcarboxilasa

REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA + H+ ATP ADP + Pi + HCO3- Acetil-CoA carboxilasa biotina Acetil-CoA Malonil-CoA Citrato Forma filamentosa Dímero Acetil-CoA carboxilasa Inactiva Ac.G. de cadena larga Activa

COMPLEJO MULTIENZIMATICO ACIDO GRASO SINTASA

COMPLEJO ACIDO GRASO SINTASA Cataliza la síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C. Formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios Dominio 1: Dominio 2: . Dominio 3: Acetil transferasa (AT) Malonil transferasa (MT) Cetoacil sintasa ó Enzima condensante (KS) Cetoacil reductasa (KR) Hidroxiacil deshidratasa (HD) Enoil reductasa (ER) Proteína transportadora de Acilos ACP Una subunidad de Acido Graso Sintetasa. Tioesterasa ó Deacilasa

Esquema Complejo ácido graso sintasa Hidratasa Acetil Transacilasa Malonil Transacilasa Enoil reductasa Tioesterasa Cetoacil sintasa Cetoacil reductasa ACP Subunidad I  4´Fosfo panteteína  Cisteína   SH SH SH SH   4´Fosfo panteteína Cisteína   Subunidad II Cetoacil sintasa ACP Acetil Transacilasa Tioesterasa Malonil Transacilasa Hidratasa Cetoacil reductasa Enoil reductasa

4´Fosfopanteteína HS – Mercaptoetilamina -b alanina – Acido pantoténico - Cadena Polipeptídica 4’ fosfopanteteína ACP Coenzima A 4´fosfopanteteína -O-CH2-Ser-Proteína

FORMACIÓN DE ACETIL-EC HS-EC CoA-SH S-EC Acetil transacilasa Acetil-CoA Acetil-EC

FORMACIÓN DE MALONIL-ACP HS-ACP CoA-SH - OOC - OOC ACP Malonil transacilasa Malonil-CoA Malonil-ACP

CONDENSACIÓN DEL ACETILO DE KS CON MALONILO DE ACP El carboxilo del malonilo se separa como CO2. Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar b-cetoacil ACP (b-cetobutiril-ACP). Se libera el acetilo de la enzima condensante.

REACCIONES DE LA BIOSINTESIS Reducción b-cetoacil-ACP b-cetoacil-ACP reductasa D-3-OH-butiril-ACP Condensación S-EC Acetil-EC HS-EC + CO2 Malonil-ACP Enzima condensante 1º CICLO D2 butenoil-ACP Enoil-ACP reductasa 2º CICLO Hidrólisis 3º-7º CICLO Butiril-ACP Hexanoil-ACP Palmitato + ACP Palmitoil (C16)-ACP Reducción Deshidratación 3-OH-acil-ACP deshidratasa H20

ALARGAMIENTO DE LA CADENA A PARTIR DE BUTIRIL-EC POR ADICION DE OTRO MALONIL-CoA b-cetoacil-ACP

ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO 24

Balance de la Biosíntesis Biosíntesis de malonil-CoA 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H+ Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS + Citrato Alostérica Covalente Transcripción génica: - Palmitil-CoA Acetil-CoA carboxilasa + Insulina - Glucagón, Adrenalina A.G. poliinsaturados -

ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS Citrato + Insulina Citrato liasa + Acetil-CoA Acetil-CoA carboxilasa Glucagón, Adrenalina - Malonil-CoA Carnitina Aciltransferasa I - Palmitoil-CoA

RELACION DEGRADACION-BIOSINTESIS b-Oxidación Biosíntesis ACP NADPH + H+ FAD Deshidroge-nación Reducción ACP Hidratación Deshidratación ACP Configuración L Configuración D NADPH + H+ Deshidroge-nación Reducción NAD+ ACP Rotura tiolítica Condensación ACP Acetil-CoA Malonil-CoA Acetil-CoA CoA ó ACP

ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS Acetil-CoA mitocondria CH3 –(CH2)n+2- CO -SCoA CH3 –(CH2)n- CO -SCoA microsoma Malonil-CoA Malonil-CoA 3-cetoacil-CoA Acil-CoA Tiolasa Acil-CoA elongado 3-cetoacil-CoA R-3-hidroxiacil-CoA 3-cetoacil-CoA reductasa Trans-D2-enoil- CoA reductasa Trans-D2-enoil-CoA

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS Palmitil-CoA (16)C Palmitoleil-CoA (16:1)C Oleil-CoA (18:1)C Estearil-CoA (18)C

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS Oleil-CoA 18:1 (D9) Linoleil-CoA 18:2 (D9,12) g Linolenoil-S-CoA 18:3 (D6, 9, 12) Acido Linoleico 18:2 (D9,12) Icosatrienoil-S-CoA 20:3 (D8, 11, 14) Araquidonoil-S-CoA 20: 3 (D5,8,11,14) Linoleil-S-CoA 18:2 (D9,12) Acido Araquidónico 20: 3 (D5,8,11,14) a ó g Linolenoil-S-CoA 18:3 ó (D9,12,15) (D6, 9, 12)