1. Mažų aspirino dozių sukelti virškinamo trakto pažeidimai - gydymas ir profilaktika Doc. L.V. Jonaitis

2. 1899 Aspirin Bottle First Bottle of Aspirin

3. ASPIRINO NAUDOJIMAS Aspirinas (Acetilsalicilo rūgštis) Nesteroidinis priešuždegiminis vaistas (NPV) Uždegimui mažinti – nevartojamas Skausmui mažinti – vartojamas, dažnai kaip sudėtinė bereceptinių preparatų dalis (Citramonas, Askofenas) Karščiavimui slopinti – naudojamas ANTIAGREGANTAS: - plačiai naudoja kardiologai, angiochirurgai, neurologai, šeimos gydytojai ir kiti specialistai bei gyventojai savigydai

4. Maža aspirino dozė: 75–325 mg/d –Pirminė profilaktika – besimptomiams pacientams, turintiems padidintą kardiovaskulinių ligų riziką –Antrinė profilaktika – pacientams po kardiovaskulinių arba cerebrovaskulinių įvykių Išrašoma vidutiniškai 30 milijonų pacientų JAV ir 9 milijonai Europoje 1 1 CHS, National Health and Wellness Survey

5. Winston Churchill 26 October 1951 – 7 April 1955 Prime Minister of the United Kingdom Dieną pradėdavo puse butelio šampano Dieną baigdavo puse butelio brendžio Lordas MORANAS – ASMENINIS GYDYTOJAS, kurio Churchill nemėgo “Moran’s majors” – barbitūratai ir amfetaminai “Moran’s minors” – stimuliatoriai, raminamieji ir 160 mg ASPIRINO

6. Mažų aspirino dozių vartojimo tendencijos Škotijos duomenys 19962002 Aspirino išrašymų sk. 75mg/1000 gyv 210368 Kraujavimai (visi)/100000 15.326.6 Mirtingumas/100000 –Miokardo infarktas216169 –Insultas10791 –Peptinės opos kraujavimas3.55.5 Taha AS et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:285–9

7. Aspirinas Skrandžio ir duodenum opos – 10 procentų pacientų Skrandžio ir duodenum erozijos – 60 procentų 2-4 kartus padidėja kraujavimo ir kitų gyvybei pavojingų komplikacijų rizika 9586 ligoniai, vartojantys 325 mg/d 1–3 metus: 17.6% skundėsi virškinimo sutrikimais, pykinimu, vėmimu 2.4% nutraukė vartojimą dėl dispepsijos simptomų 0.9% nutraukė vartojimą dėl kraujavimo 1 Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801; 2 Weil J et al. BMJ 1995;310:827–30; 321:1183–7; 3 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39

8. Mažas aspirino dozes vartojančių tarpe peptinių opų ir erozijų rizika yra aukšta Pasireiškimas per 3 mėn. % n=113 Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801 0 10 20 30 40 50 60 70 OposErozijos Skrandžio Duodenum Skrandžio ir/ar duodenum

9. 75 mg aspirino 150 mg aspirino 300 mg aspirino NVNUAspirinas & NVNUs 0 Santykinė rizika 1 2 3 4 5 6 7 8 Weil J et al. BMJ 1995;310:827–30 1121 ligonio, sergančio skrandžio ar 12-pirštės žarnos kraujuojančia opa, duomenys lyginti su 2115 asmenų kontroline grupe NĖRA SAUGIŲ ASPIRINO DOZIŲ

10. ASPIRINAS IR KLOPIDOGRELIS  100 mg n=5320 101–199 mg n=3109  200 mg n=4110 Ligoniai, patyrę kraujavimą ir kasdien vartojantys aspiriną % Peters RJG et al. Circulation 2003;108:1682–7 0 1 2 3 4 5 6 Aspirinas Klopidogrelis + Aspirinas p=0.0001 p=0.0009 Didinant Aspirino dozes: *** ** ** * ***

11. Opų radimas vartojantiems NPV ligoniams Cheatum et al 1999 0 10 20 30 40 50 Ligoniai su opomis % Fenoprofen Diclofenac Naproxen Sulindac Ibuprofen Indomethacin Piroxicam Flurbiprofen Etodolac Ketoprofen Aspirin >1 NSAID Kiti NPV

12. Aspirino nepageidaujamas poveikis Veikimo principas - Ciklooksigenazės (COX) inhibicija ir prostaglandinų sintezės slopinimas COX 1 randami visame organizme stabiliai (tame tarpe ir skrandžio gleivinėje), COX 2 fermentas atsiranda esant uždegiminiams pakitimams, todėl logiška būtų slopinti šį fermentą Gastrotoksinis poveikis siejamas su COX-1 slopinimu Aspirinas - neselektyvus COX inhibitorius - slopina prostaglandinų sintezę visur, taip pat skrandžio gleivinėje

13. Aspirino neigiamas poveikis Tiesioginis poveikis ???? -Ulcerogeniškai veikia ir parenteraliai ir rektaliai vartojami NPV Sisteminis poveikis. Prostaglandinų sintezės slopinimas blogina apsaugines gleivinės funkcijas: - mažina gleivių sekreciją - mažina bikarbonatų sintezę - blogina gleivinės kraujotaką - blogina gleivinės proliferaciją - slopina angiogenezę Viso to pasekmėje skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinė pažeidžiama lengviau, o apsaugoma sunkiau

14. Aspirin and other NSAIDs PROTECTIVE FACTORS Mucus layer Ionic gradient Bicarbonate layer Prostaglandins Surface epithelial cells Mucosal blood supply H. pylori Pepsin Gastric acid AGGRESSIVE FACTORS Aspirin and other NSAIDs Prostaglandin production Bicarbonate production Mucus production Acidic environment Neutral environment Gleivinę pažeidžia HCl ir pepsinas

15. Aspirino sukelti pakitimai Scanning electron micrographs of normal gastric mucosa (left) and mucosal surface (right) 16 minutes after administration of aspirin Baskin et al 1976

16. Endoskopiniai pokyčiai Atsiranda labai anksti ir intensyviausi pirmųjų 3 dienų bėgyje, po 7 dienų pakitimai mažesni, po 4 savaičių pažeidimai gali praeiti - gleivinė adaptuojasi Endoskopiniai pokyčiai: gleivinės eritema, hemoragijos, erozijos, ūminės opos, chroninės opos Komplikacijos: kraujavimas, perforacija Ilgą laiką vartojantiems NPV asmenims pakitimai tipiškai randami skrandžio antruminėje dalyje Endoskopiniai pakitimai nekoreliuoja su klinika

19. Klinika Įvairiausi dispepsijos simptomai, įvairus jų intensyvumas ir pobūdis: rėmuo skausmas ar diskomfortas viršutinėje pilvo dalyje nevirškinimo pojūtis ankstyvo sotumo jausmas pykinimas vėmimas kraujavimo iš virškinamo trakto požymiai lėtinės anemijos požymiai NPV žarnyno pažeidimo požymiai Dažnai dėl analgezinio poveikio simptomų nėra ir pažeidimas pasireiškia komplikacijomis - kraujavimu, perforacija

20. Kraujavimo iš viršutinės virškinimo trakto dalies rizika yra ypač didelė pirmą gydymo Aspirinu mėnesį Bet koks NVNU (ne aspirinas): 7.4 (4.5–12.0) Mažos aspirino dozės, (  300mg/d): 2.4 (1.8–3.3) Aspirinas, bet kokia dozė (gydymas trumpiau 1 mėn.): 8.9 (6.6.–14.5) Aspirinas, bet kokia dozė: 3.1 (1.7–5.9) Aspirinas, bet kokia dozė + jau buvęs kraujavimas:5.1 (2.0–13.1) Nitrovazodilatoriai: 0.6 (0.4–0.9) Šansų santykis (95% CI) Lanas A et al. N Engl J Med 2000;343:834–9 1122 ligonio, sergančio skrandžio kraujuojančia opa, duomenys lyginti su 2231 asmenų kontroline grupe

21. Kraujavimo iš viršutinės virškinamojo trakto dalies rizikos faktoriai Amžius >60 metų (aukšta rizika jei amžius >70 metų) Anksčiau nevartoję aspirino Opaligė anamnezėje Kraujavimas iš viršutinės virškinamojo trakto dalies anamnezėje Derinys su klopidogreliu ar kitais hemostazę veikiančiais vaistais, kitais NPV,kortikosteroidais, antikoaguliantais, SSRIs Infekuotumas H. pylori Rūkymas - 1,3-1,5 x didesnė komplikacijų tikimybė Lanas A et al. New Engl J Med 2000;343:834–9; Peters RJG et al. Circulation 2003;108:1682–7 ; Lanas A. Postgrad Med 2005;117:23–8, 31; Lanas A. Dig Liver Dis 2004;36:655–7.

22. H. pylori ir NPV Helicobacter pylori ir NPV - vienas nuo kito nepriklausomi peptinių opų išsivystymo rizikos faktoriai Padidėjusi kraujavimo iš opos rizika: Esant H. pylori infekcijai: 1.8-karto Vartojant NPV: 4.9 karto H. pylori and vartojant NPV: 6.1 karto Apie H.pylori naikinimo rekšmę duomenys kontroversiški

23. Patients developing peptic ulcer by 8 weeks % H. pylori eradikacija prieš pradedant NPV vartojimą sumažina su NPV susijusių peptinių opų atsiradimo riziką Chan et al 1997 H. pylori positive patients taking Naproxen 750 mg od 0 10 20 30 p=0.002 Successful H. pylori eradication, followed by naproxen 750 mg od

24. H. pylori ir nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai Nėra pripažintų duomenų ar Helicobacter pylori išnaikinimas sumažina opų išsivystymo riziką Asmenims sirgusiems opalige iki NPV vartojimo pradžios - Helicobacter pylori eradikacija indikuotina Paskutiniu metu labiau pasisakoma, kad esant NPV sąlygotai dvylikapirštės žarnos opai Helicobacter pylori eradikacija indikuotina Bet kuriuo atveju šis gydymo ir profilaktikos metodas turi būti apsvarstytas

26. Gydymo ir profilaktikos galimybės Aspirino nevartojimas Alternatyvios aspirino formuluotės HCl sekrecijos slopinimas Protonų siurblio inhibitoriai H 2 -receptorių antagonistai Prostaglandinai ??? Gleivinę apsaugančios medžiagos - sukralfatas ???

27. Rimtų virškinimo sistemos komplikacijų rizika vartojantiems skirtingas aspirino formuluotes Garcia Rodriguez et al 2001 Buffered aspirin Bendra rizika Paprastas aspirinas Enteric- coated aspirin 0123456 Virškinimo sistemos komplikacijų rizika

28. HCl sekrecijos slopinimo palyginimas 051020 Time intragastric pH >4 (hours) S-omeprazolis Nexium ® 40 mg od 15 Rabeprazole 20 mg od Omeprazole 20 mg od Lansoprazole 30 mg od Pantoprazole 40 mg od *** n=34 *** p=0.001 vs. rabeprazole; p  0.0001 vs. lansoprazole, omeprazole and pantoprazole 12 10 12 Miner P et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2616–20 14 Day 5 data, five-way crossover study in patients with GERD

29. Palyginimas su kitais PSI Time intragastric pH >4 (hours) S-omeprazolis 20 mg * 048121620 * * **** Röhss K et al. Clin Drug Invest 2004;24:1–7 Lansoprazole 15 mg od n=26 Pantoprazole 20 mg od n=41 Rabeprazole 10 mg od n=30 10 12 14 **** p<0.05 vs. lansoprazole and rabeprazole p<0.0001 vs. pantoprazole Day 5 data, 3 separate crossover studies in healthy volunteers S-omeprazolis 20 mg

30. NPV sukeltų skrandžio opų gydymas Data on file, 285 & 286 S-omeprazolis 20 mg 1 kartą per dieną * p=0.05 ***p<0.001 COX-2 selective ranitidinas 150 mg dukart per dieną 0 20 40 60 80 100 Opa užgijo po 4 savaičių (%) Non-selective n=34n=242n=219 * 74.0 70.0 58.9 88.2 *** n=50

31. Data on file, 285 & 286 NPV sukeltų skrandžio opų gydymas 0 20 40 60 80 100 COX-2 selective n=34 n=242 Non-selective n=50n=219 ** 86.0 80.0 74.4 91.2 Opa užgijo po 8 savaičių (%) S-omeprazolis 20 mg 1 kartą per dieną ** p<0.01 ranitidinas 150 mg dukart per dieną

32. Aspirino sukeltų opų ir komplikacijų pakartotino atsiradimo profilaktika vartojantiems aspiriną 100mg/d Placebo PSIPSI 14.8%** Pasikartojančių opų ir komplikacijų tikimybė per 12 mėn. % 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1.6% ** Lai K et al. N Eng J Med 2002;346: 2033–38 p<0.01 n=123

33. ASTERIX tyrimas s-omeprazolis ir mažos aspirino dozės Publikuota: American Journal of Gastroenterology 2008;103:1–9 Efficacy of Esomeprazole (20 mg Once Daily) for Reducing the Risk of Gastroduodenal Ulcers Associated With Continuous Use of Low-Dose Aspirin Neville Yeomans, M.D., Angel Lanas, M.D., D.Sc., Joachim Labenz, M.D., Sander Veldhuyzen van Zanten, M.D., Ph.D., Christoffel van Rensburg, M.D., Istvan Rácz, M.D., Ph.D., Konstantin Tchernev, M.D., Dimitrios Karamanolis, M.D., Enrico Roda, M.D., Chris Hawkey, D.M., Emma Nauclér, M.Sc., and Lars-Erik Svedberg, M.D.

34. ASTERIX Dvigubai aklas, randomizuotas, placebo kontroliuojamas tyrimas, vyko 10 šalių, 80centrų 991 pacientas kasdien buvo gydomas mažomis aspirino dozėmis Gydymas: s-omeprazolis 20 mg per dieną arba placebo 6 mėn. ASTERIX tyrimas

35. Įtraukimo kriterijai Kasdienis mažų aspirino 75–325 mg dozių vartojimas, tikintis, kad gydymas nebus nutrauktas iki tyrimo pabaigos Amžius  60 metų Prieš tyrimo pradžią nėra skrandžio ar 12-pirštės žarnos opų (patvirtinta endoskopiškai) H. pylori-neigiami, atlikus serologinį tyrimą ASTERIX tyrimas

36. ASTERIX tyrimo dizainas Rizikos faktorius:  60 metų E = Endoskopija RR E E E E E E Mėn. 2Mėn. h 4Mėn. 6 Maža aspirino dozė + rizikos faktorius Aspirinas (75–325 mg)/Nexium 20 mg /d Mėn. 0 Aspirinas (75–325 mg)/placebo ASTERIX tyrimas

37. S-omeprazolis + aspirinas - efektyvesnė opų profilaktika rizikos grupėje *** ***p=0.0007 n=991 Dalis ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado skrandžio/12-pirštės žarnos opa % 0 1 2 3 4 5 6 7 1.8 6.2 S-omeprazolis 20 mg placebo ASTERIX tyrimas 70% mažesnė rizika

38. ** p<0.01 n=991 Mažas aspirino dozes vartojančius ligonius Nexium apsaugo nuo ankstyvo opų atsiradimo Kumuliacinis ligonių, kuriems atsirado skrandžio/12-pirštės žarnos opų, stebėjimas % ASTERIX tyrimas 0 1 2 3 4 5 6 0.2 2 mėn.6 mėn. S-omeprazolis 20mg placebo 5.4 1.6 2.2 **

39. Skrandžio ir 12-pirštės žarnos opų atsiradimas Kumuliacinė ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado opų, dalis% ASTERIX tyrimas 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Skrandžio opa12-pirštės žarnos opa * p<0.05 S-omeprazolis 20mg placebo 1.2 0.4 3.8 1.6 *

40. Ligonius, vartojančius mažas aspirino dozes, Nexium apsaugo nuo stemplės pažeidimo Kumuliacinė ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado stemplės pažeidimų, dalis (%) ASTERIX tyrimas Visi ligoniai n=905 Nebuvo stemplės pažeidimų prieš tyrimą n=806 Buvo A laipsnio ezofagitas prieš tyrimą n=98 4.4 18.3 1.7 11.5 28.3 71.2 *** 0 20 40 60 80 *** p<0.001 S-omeprazolis 20mg placebo

41. 8.6 0.7 0 2 4 6 8 10 Klopidogrelis n=161 Aspirinas+s-omeprazolis n=159 Kumuliacinis kraujavimų iš opų pasireiškimas per 12 mėn. % p=0.001 Chan et al. N Eng J Med 2005;352:238–44 Aspirino pakeitimas klopidogreliu nėra alternatyva

42. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome JAMA. 2009;301(9):937-944. 8205 ligoniai vartojantys klopidogrelį: 63.9% (n = 5244) paskirtas PSI 36.1% (n = 2961) PSI neskirtas Mirtis ar pakartotina hospitalizacija dė ŪKS: Vartojantiems TIK KLOPIDOGRELĮ - 20.8% (n = 615) Vartojantiems KLOPIDOGRELĮ ir PSI - 29.8% (n = 1561) Šioje grupėje dažnesnės revaskuliarizacijos procedūros Išvada: PSI gali susilpninti klopidogrelio poveikį

44. Vartojantis aspiriną pacientas nepriklausantis rizikos grupėms neturintis dispepsijos simptomų - Apsauginis gydymo reikalingumas neįrodytas turintis dispepsijos simptomus - Aspirino vartojimo reikalingumas - Tikslinga endoskopija, apsprendžiant gydymą - Protonų siurblio inhibitoriai

45. Vartojantis aspiriną pacientas priklausantis rizikos grupėms neturintis dispepsijos simptomų - Aspirino vartojimo reikalingumas - Rekomenduojamas apsauginis gydymas - PSI turintis dispepsijos simptomus - Būtina endoskopija gydymo apsprendimui - Aspirino vartojimo reikalingumas - apsauginis gydymas PSI

46. Su aspirinu susijusi skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opa Esant galimybei nutraukti aspiriną Gydymui: - protonų siurblio inhibitoriai 20-40 mg parai (būtinai protonų siurblio inhibitoriai jei NPV vartojimas tęsiamas) -Gydymo trukmė 6-8 savaitės, esant reikalui tęsti ilgiau Tikslingas Helicobacter pylori nustatymas ir: - jei opa 12-pirštėje žarnoje rekomenduotina eradikacija - jei opa skrandyje eradikacijos klausimas sprendžiamas individualiai

47. Gydymas i.v. PSI sumažina pakartotino kraujavimo tikimybę po endoskopinio gydymo 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 510152025300 Tikimybė nebūti pakartotinam kraujavimui Laikas po endoskopinio gydymo (dienos) Lau et al 2000 placebo n=120 omeprazole i.v. infuzija, 80 mg po to 8 mg/val. 72 val. n=120

48. PSI lyginant su H 2 -receptorių antagonistais stresinių opų profilaktikai 0 10 20 30 40 Kraujuojanti stresinė opa omeprazole, 40 mg 1k/d, per os ar nazogastrinį zondą (n=32) ranitidine i.v. infuzija, 150 mg 1k/d (n=35) Patients (%) Levy et al 1997

49. Aspirinas po kraujavimo sustabdymo: 1 grupė: pradėjus valgyti atnaujintas aspirinas tesiant PSI i/v 2 grupė: tik PSI i/v, aspirino skyrimas neatnaujintas Per 5-7 dienas pakartotino kraujavimo dažnis nesiskyrė Per kelis mėnesius 2-je grupėje (be aspirino) žymiai didesnis mirtingumas dėl kardiovaskulinės patologijos P – 0,08

50. NPV Enteropatija 65 proc. NPV naudotojų Gali sukelti visi NPV Gali būti pažeidžiama storoji ir plonoji žarna Didžiausi pakitimai vidurinėje ir distalinėje plonžarnės dalyje - objektyvizuoti sunku, remiamasi klinika Storžarnės pakitimai gali randami kolonoskopuojant ar radiologiškai Pažeidimai: - Mikroskopiniai - Eritemos, Erozijos, Opos, Striktūros, Gleivinės diafragmos Klinika: Įvairiausi žarnyno simptomai, skausmas, viduriavimas, kraujavimas. Fe-deficitinė anemija, hipoalbuminemija

51. NPV Enteropatija Prostaglandinų sintezės slopinimo rekšmė žarnų pažeidimui nėra išaiškinta NPV spindyje - Mitochondrijų oksidacinis fosforilizavimas – enterocitų pažeidimas !!! Pažeidimo laipsnis koreliuoja su NPV koncentracija tulžyje – enerohepatinė cirkuliacija Didžiausia koncentracija indometacino ir piroksikamo Bakterijų reikšmė neabejotina Leukocitų adhezijos sutrikdymas

52. Sardinijos Sutarimas (Sardinia Expert Statement): Aspirino vartojimas yra svarbus kardiovaskulinių ligų išvengimo faktorius, tačiau turi pakankamai didelę virškinamojo trakto pažeidimo riziką.” Aspirinas profilaktiškai turi būti vartojimas tik jau esaat nustatytai kardiovaskulinei patologijai. Kitiems ligoniams kraujavimo iš virškinamojo trakto rizika gali būti didesnė nei galima kardiovaskulinių ligų profilaktika. Esant rizikos faktoriams (> 65 metų amžius, opinė anamnezė) turi būti taikomas aspirino profilaktinis gydymas nuo galimo aspirino žalojančio poveikio

53. IŠVADOS Aspirino vartojimas dažnai sąlygoja dispepsijos arba erozijų bei opų skrandyje ir 12-pirštėje žarnoje atsiradimą Pagrindinis patogenezinis mechanizmas yra prostaglandinų sintezės slopinimas Gastroduodeninų pažeidimų spektras labai platus, pavojingiausios - gyvybei pavojingos komplikacijos kaip kraujavimas, opos perforacija

54. IŠVADOS Egzistuoja rizikos faktoriai kuriuos turintiems ligoniams didesnė pažeidimų tikimybė ir jiems būtinas profilaktinis gydymas Aspirino sukeltų opų gydymui ir profilaktikai efektyviausi vaistai yra protonų siurblio inhibitoriai Kiekvieno aspiriną vartojančio ligonio stebėjimo, gydymo ir apsaugos taktika turi būti apspręsta individualiai