1. INSTITUT ZA FARMAKOLOGIJU, KLINIČKU FARMAKOLOGIJU I TOKSIKOLOGIJU
FARMAKOLOGIJA ACE INHIBITORA I SARTANA

2. Glavni mehanizmi uključeni u regulaciju arterijskog krvnog pritiska

3. ACE Inhibitors for CCF

4. ACE Inhibitors for CCF

5. Kontrola oslobađanja renina i formiranje i djelovanje angiotenzina II

6. Inhibitori sistema RENIN-ANGIOTENZIN
Inhibicija oslobađanja renina
Antagonisti beta-adrenergičkih receptora
Inhibicija aktivnosti renina
Inhibitori renina
Inhibicija ACE
ACE Inhibitori
Inhibicija AT1 receptora za angiotenzin II
Antagonisti AT1 – R (SARTANI)

7. ACE INHIBITORI Kaptopril Enalapril Lizinopril Ramipril Perindopril
Trandolapril
Osnovne razlike:
Vrijeme djelovanja
Distribucija u tkivima

8. DJELOVANJE ACE INHIBITORA
Dominantno djelovanje na krvne sudove osjetljive na angiotenzin (bubrezi, srce, mozak)
Djelovanje na krvne sudove otpora i na krvne sudove kapaciteta uz smanjenje opterećenja srca, kao i smanjenje arterijskog pritiska
Smanjenje hipertrofije lijeve komore
Poboljšanje koronarne hemodinamike

9. FARMAKOLOŠKI EFEKTI ACI
Inhibira enzim konvertazu angiotenzina
Postepeno smanjuje arterijski pritisak
Smanjuje hipertrofiju lijeve komore
Poboljšava koronarnu hemodinamiku
Smanjuje sklonost srca ishemičkim oštećenjima
Smanjuje učestalost ventrikularnih aritmija
Smanjuje nekrozu miokarda nakon infarkta
Poboljšava metabolizam
Smanjuje učestalost reperfuzijskih aritmija

10. Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori)
ACE inhibitori koče pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II i uklanjaju nepovoljne učinke tog hormona na srce, krvne žile i bubrege.
ACE inhibitori apsolutno su opravdani u svim stepenima simtomatske i asimptomatske sistoličke HF (NYHA II-IV).
U HF koriste se zbog efekata smanjenja perifernog otpora, poboljšanja anaerobnog metabolizma skeletnih mišica (bolja tolerancija napora), smanjenja aktivnosti simpatičkog nervnog sistema i smanjenja koncentracije cirkulišućeg noradrenalina, smanjenja hipertrofije lijevog ventrikula. Djelujući na arteriole i venule, ACE inhibitori smanjuju volumno i tlačno opterećenje (smanjuju remodeling ventrikula i arterija).

11. KLINIČKA PRIMJENA ACI

14. Kontraindikacije u liječenju sa ACE inhibitorima
Preosjetljivost
Utvrđen angioneurotski edem
Stenoza bubrežne arterije (bilateralna ili kod postojanja jednog bubrega)
Valvularne stenoze većeg stepena
Hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija
Insuficijencija jetre i bubrega
Trudnoća i dojenje
Hiperkalijemija
Liječenje imunosupresivima

15. SARTANI ANTAGONISTI AT1-RECEPTORA ANGIOTENZINA II
ANGIOTENZIN II RECEPTOR ANTAGONISTI
BLOKATORI ANGIOTENZIN RECEPTORA (ARBs)

16. SARTANI CANDESARTAN EPROSARTAN IRBESARTAN LOSARTAN OLMESARTAN
TELMISARTAN
VALSARTAN

17. Vaskulotoksično djelovanje angiotenzina II
Moždani udar
Ateroskleroza*
Vazokonstrikcija
Vaskularna hipertrofija
Disfunkcija endotelija
Hipertenzija
A II AT receptor
Hipertrofija lijevog ventrikula
Fibroza
Remodeliranje
Apoptoza
Zatajenje srca
infarkt miokarda
SMRT
Glomerularna filtracija
Proteinuria
lučenje aldosterona
glomerularna skleroza
Slide 7: Angiotenzin II ima glavnu ulogu u oštećenju organa
U tkivima odraslih, praktički se svi poznati štetni učinci angiotenzina II (A II) - krajnjeg proizvoda sustava renin-angiotenzin - mogu pripisati AT1 receptoru. 21
Štetni učinci A II po cerebralni i kardiovaskularni sustav, koji mogu imati smrtni ishod, su pervazivni. Predklinički podaci impliciraju A II kod cerebro-vaskularne ishemije kroz razvoj ateroskleroze.??? 22 Potencirajući aktivnost drugih neurohormonalnih sustava, A II šteti kardiovaskularnom sustavu preko AT1 receptora 23 - ti štetni učinci uključuju vazokonstrikciju 23, vaskularnu hipertrofiju24, hipertrofiju lijevog ventrikula 24, fibrozu stijenke miokarda i krvnih žila 25, remodeliranje miokarda 24 i apoptozu miocita srca u određenim uvjetima 25 - te tako doprinosi razvoju hipertenzije, zatajenja srca i infarkta miokarda
The adverse cerebral and cardiovascular effects of A II, which have potentially lethal sequelae, are pervasive. Preclinical data implicate A II in cerebro-vascular ischaemia through the development of atherosclerosis.22 By potentiating the activity of other neurohormonal systems, A II exerts harmful cardiovascular effects by means of the AT1 receptor 23  including vasoconstriction23, vascular hypertrophy 24, left ventricular hypertrophy 24, myocardial and vascular wall fibrosis25, myocardial remodeling24 and cardiac myocyte apoptosis under some conditions25 and thereby contributes to the development of hypertension, heart failure, and myocardial infarction.21,27
AII također igra glavnu ulogu u razvoju renalne insuficijencije kao reakcije na zatajenje srca. Kako funkcija srca slabi, smanjeni protok krvi kroz bubrege dovodi do smanjene glomerularne filtracije. 26 Intenzivna simpatička aktivnost u slučaju zatajenja srca stimulira proizvodnju A II u bubregu 26, koji pokreće niz potencijalno štetnih renalnih učinaka, uključujući proteinuriju 27, pojaćano lučenje aldosterona 21.26, te rast stanica i stvaranja veziva koji dovode do glomerularne skleroze. 28
Zatajenje bubrega
*predklinički podaci
Prilagođeno prema Willenheimer R i sur. Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A i sur. J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F i sur. J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188

18. - - - - Blokada RAS sistema Angiotensinogen (Jetra) Himaza
Inhibitor
renina
Himaza -
Bradikinin
Angiotensin I
Ace
Inhibitor - -
Angiotensin II
Peptidi
Blokator AT1 receptora -
AT1
AT2

19. LOSARTAN
Hemijska formula: C22H23ClN6O
Molekularna masa: 422,91

20. MEHANIZAM DJELOVANJA SARTANA
Sartani blokiraju vazokonstriktorne efekte angiotenzina II i njegove efekte na sekreciju aldosterona putem selektivnog blokiranja vezivanja angiotenzina II na AT1-receptore mnogih tkiva (vaskularni glatki mišić, nadbubrežna žlijezda i sl.).
Afinitet za AT1-receptore je oko 1000 puta veći nego za AT2-receptore.
Ne inhibiraju ACE (kinaza II).
Ne vežu se niti blokiraju druge hormonske receptore niti jonske kanale bitne u regulaciji KVS sistema.

21. FARMAKODINAMSKI I KLINIČKI EFEKTI SARTANA
Inhibira presorne efekte angiotenzina II.
Doza od 100 mg inhibira presorne efekte cca 85% pri “peak” koncentraciji, a 25-40% inhibicije perzistira 24 sata.
Uslovljava dvostruki do trostruki porast plazmatske aktivnosti renina.
Ne utječe na odgovore na bradikinin, za razliku od ACE inhibitora.
Dovodi do pada plazmakoncentrecije aldosterona.
Veoma mali efekat na nivo kalijuma u serumu.

22. FARMAKODINAMSKI I KLINIČKI EFEKTI LOSARTANA
sartani statistički signifikantno smanjuju srednje vrijednosti odnosa sistolički/dijastolički krvni pritisak u poređenju sa placebom.
Nema značajnih razlika u odnosu na starost, spol i rasu pacijenta.
Efekti sartana se značajno očituju unutar jedne sedmice.
Nema pojave povratnog efekta naglim prekidom terapije.
Nema promjena srednje vrijednosti srčane frekvencije.

23. Arterijalna hipertenzija Dijabetička nefropatija
INDIKACIJE
Arterijalna hipertenzija
Dijabetička nefropatija
Redukcija progresije renalnih oboljenja kod pacijenata sa tipom II dijabetesa, hipertenzijom i mikroalbuminemijom (>30mg/24 sata) ili proteinurijom (>900mg/24 sata)
ROSSI S. editor Australian Medicines
Handbook, ADELAIDE, 2006.

24. INDIKACIJE
Lijek prvog izbora kod pacijenata sa rastućim kardiovaskularnim rizikom.
Signifikantno efikasniji od atenolola u primarnoj prevenciji neželjenih kardiovaskularnih komplikacija (infarkt miokarda) sa signifikantnom redukcijom kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odnosu na redukciju krvnog pritiska.
DAHLOF B, DEVEREUX RB, KJELDSEN SE, et al.
CARDIOVASCULAR MORBIDITY AND MORTALITY IN THE LOSARTAN INTERVENTION FOR ENDPOINT REDUCTION IN HYPERTENSION STUDY (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359 (9311):

25. Antagonisti angiotenzin II receptora
Terapija antagonistima angiotenzin II receptora primjenjuje se u pacijenata sa HF koji ne podnose ACE inhibitore radi poboljšanja simptoma HF. Neželjeni efekti, posebno kašalj, značajno su rjeđi nego kod terapije ACE inhibitorima. Praćenje parametara bubrežne funkcije je podjednako važno i u terapiji blokatorima receptora an-giotenzina II kao i kod terapije ACE inhibitorima.
U kombinaciji sa ACE inhibitorima, blokatori receptora angiotenzina II mogu poboljšati simptome HF i smanjiti broj hospitalizacija zbog pogoršanja HF.

26. KONTRAINDIKACIJE
Alergije na jednu od komponenti lijeka
Trudnoća i dojenje
Porfirije
Anurije
Stanja nakon transplantacije bubrega
Teža oštećenja renarnih funkcija
Teške insuficijencije jetre, bilijarne ciroze i holestaze
Primarni hiperaldosteronizam
Refraktarne hipokalijemije, hiponatremije, hiperkalcemije i simptomatske hiperurikemije

27. Učinak ACE inhibitora i AT1 antagonista na renin-angiotenzin sistem
ANGIOTENZINOGEN
ACEI
Renin
Bradikinin
t-PA
katepsin G
tonin
ANGIOTENZIN I
Himaza (CAGE)
ACE
ANGIOTENZIN II
AT1 antagonist
Inaktivni peptidi
AT1-receptor
vazokonstrikcija
krvni pritisak 
renalni protok krvi
reapsorpcija Na+/H2O
stvaranje TGF-ß
stvaranje matriksa
lučenje aldosterona
AT2-receptor
vazodilatacija
krvni pritisak 
stvaranje NO 
reapsorpcija Na+/H2O 
fibroza 
proliferacija ćelija 

28. Blokada RAAS
Enzimska blokada
ACEi
Receptorska blokada
ARB
ne mogu da inhibiraju ne-ACE puteve (tkivna himaza)
dodatna korist od nakupljanja bradikinina (NO, vazodilatacija)
kašalj (5–40%)
angioedem
kompletno blokiraju sav ANG II, nastao bilo kojim enzimskim putem
selektivno blokiraju AT1 receptor
pojačavaju stimulaciju AT2 receptora (vazodilatacija)
angioedem 28

29. Losartan je prvi u novoj klasi antihipertenziva – antagonista angiotenzina II
Najviše ispitan u ovoj grupi lijekova sa najviše odobrenih indikacija od FDA zahvaljujući rezultatima kliničkih studija:
- ELITE, ELITE II, RENAAL, LIIFE, OPTIMAAL

30. Antagonist AT1 receptora angiotenzina II
Antihipertenzivni učinak sartana rezultira vazodilatacijom rezistentnih krvnih žila, dijelom zbog odsustva djelovanja angiotenzina II, a dijelom zbog simpatičkog nervnog sistema i djelovanja aldosterona.

31. urikozurično djelovanje
Losartan posjeduje
urikozurično djelovanje
ne utječe na glomerularnu filtraciju
blago povećava renalni protok
značajno smanjuje mikroalbuminuriju i nivo mokraćne kiseline u krvi

32. Ostale prednosti losartana
Losartan smanjuje oksidaciju LDL-H kod pacijenata sa hipertenzijom i diabetes mellitusom tipa 2
Losartan i njegov aktivni metabolit posjeduju antiinflamatorna i antiagregacijska svojstva
Lipoprotein oxidation, dyslipidemia, and hypertension are important underlying causes of accelerated atherosclerosis in patients with diabetes mellitus. The potential of antihypertensive medications to reduce lipid oxidation is, therefore, an important determinant in the choice of agents for patients with diabetes mellitus.
Losartan attenuates LDL oxidation in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension
Sartans may also have an additional and seperate action in preventing platelet adhesion and aggregation through a NO dependent mechanism. Sartans are potent in releasing NO in a concentration dependent manner in both platelets and endothelial cells. The NO stimulation with sartans both in platelet and endothelial cells are of special interest in a setting of arterial hypertension, renal protection, and antiproatherogenic actions all of which are associated with vasocontriction and platelet aggregation.
On CYP450 degradation, the LOS metabolite EXP3179 is generated, which shows molecule homology to indomethacin, a cyclooxygenase inhibitor with antiinflammatory and antiaggregatory properties.
Serum levels of EXP3179 are detectable in patients in concentrations that exhibit antiinflammatory and antiaggregatory properties in vitro.
Sartani sprječavaju adheziju i agregaciju trombocita preko NO ovisnog mehanizma.
(Circ Res. 2002;90: ), (Hypertension. 2002;40: ), Clin Pharmacol Ther 2002; 72:302-7

33. Kako liječiti hipertenziju prema evropskim vodičima?
ACEI
HSP
disfunkcija lijevog ventrikula
post MI - stanje
nedijabetična nefropatija
dijabetična nefropatija tipa 1
proteinurija
ARB
dijabetična nefropatija tipa 2
dijabetična mikroalbuminurija
HLV
kašalj induciran ACEI