1. IN THE NAME OF GOD

2. By: Dr Neda Mostofizadeh Pediatric Endocrinologist Precocios puberty in girls

3. سوال دختر 7 ساله ای با شکایت از رویش موهای ناحیه پوبیس ولابیا ماژور مراجعه کرده است. در معاینه در صورت وی اکنه دیده میشود سرعت رشد قدی وی در سال گذشته 7 سانتی متردرسال بوده است درمعاینه پستان در مرحله 1 تانراست :

4. - نظر شما در مورد شروع بلوغ وتشخیص در بیمار چیست؟ - چه ازمایشاتی برای بیمار میفرستیم؟ - در پیگیری درازمدت این بیمار به چه نکاتی باید توجه کرد؟ - برای این بیمار چه دارویی تجویز میکنید؟

5. سوال دختر 8.5 ساله ای به شما مراجعه کرده است. او تا کنون 3 بار عادت ماهیانه شده است. پستانها در مرحله 5 تانر است. قد وی روی منحنی 75 پرسنتایل است در سونوگرافی حجم رحم 4 سی سی و ابعاد ان 42*23*30 میلی متراست.

6. 1- تشخیص بیمار چیست؟ 2- اقدام پاراکلینیک مهم در مورد این بیمار چیست؟ 3- درمان بیمار فوق چیست؟

9. Definition: Onset of secondary sexual characters before the age of 8 years in girls and 9 years in boys. In girls, the initial physical change is breast development. In boys, the initial physical change is testicular growth.

10. Classification:  Gonadotropin dependent (central).  Gonadotropin independent (peripheral).  Incomplete.(premature telarche,premature pubarche,premature menarche)

11. CPP:  Early activation of the HPG axis.  5- to 10-fold more often in girls than in boys.  Usually sporadic.  90% of girls have an idiopathic form.  Structural CNS abnormality in up to 75% of boys.

12. CPP:cont  Affect child's growth potential.  Height, weight, and osseous maturation are advanced.  Short ultimate stature.  Mental development is usually compatible with chronological age.  Emotional behavior and mood swings are common.

13. Causes of CPP:  Idiopathic  Organic brain leision hypothalamic hamartoma brain tumors, hydrocephalus,severe head trauma,myelomeningocele  Hypothroidism(prolonged and untreated).  Previous excess androgen exposure.  Radiation

14. Radiation: Low-dose radiation (18-24 Gy) hastens the onset of puberty almost exclusively in girls. High-dose radiation (25-47 Gy) appears to trigger precocious sexual development in both sexes. Hypopituitarism with gonadotropin deficiency can subsequently develop as a late effect of high-dose CNS irradiation.

15. Syndrome of Precocious Puberty and Hypothyroidism: In children with untreated hypothyroidism, the onset of puberty is usually delayed until epiphyseal maturation reaches 12-13 yr of age. Precocious puberty in a child with untreated hypothyroidism and a prepubertal bone age presents a strikingly unphysiologic association. It is common and occurs in as many as 50% of children with severe hypothyroidism of long duration.

16. Cont: These children have the usual manifestations of hypothyroidism, including retardation of growth and of osseous maturation. The cause of the hypothyroidism is usually Hashimoto thyroiditis.

17. Cont: Sexual development in girls consists primarily of breast Enlargement and menstrual bleeding; the latter can occur even in girls with minimal breast enlargement. Pelvic sonography can reveal large, multicystic ovaries. Enlargement of the sella, which is typical of long-standing primary hypothyroidism, may be demonstrated by skull film or MRI.

18. Cont: TSH is markedly elevated, often >500 /lU/mL. PRL is mildly elevated. FSH is low and LH is undetectable but massively elevated TSH interact with the FSH receptor (specificity spillover), thus inducing FSH-like effects in the absence of LH effects on the gonads. The precocious puberty associated with hypothyroidism behaves as an incomplete form of gonadotropin- dependent puberty.

19. Cont: Treatment of the hypothyroidism results in rapid return to normal of the biochemical and clinical manifestations. Rapid bone age advancement and possible progression to central puberty could occur in the months following the initiation of thyroid hormone replacement, a complication that justifies delaying puberty with GnRH analogs.

20. سوال دختر 6.5 ساله ای با شکایت ازکوتاه قدی مراجعه کرده کرده است. در بررسی های انجام شده قد وی زیر منحنی 5 پرسنتایل و پستان درمرحله 3 تانر است. در مورد بیمار Bone Age=2.5yr به سوالات زیرپاسخ دهید. 1- چه ازمایشی برای بیمار میفرستید؟ 2- چه انتظاری دارید؟

21. TFT TSH:high T4:low

22. Patterns of CPP:  Rapidly progressive(Most girls particularly <6 yr and a large majority of boys).  Slowly progressive (girls >6 yr).  Spontaneously regressive(small percentage of girls ) need for longitudinal observation at the onset of sexual development, before treatment is considered

23. LABORATORY FINDINGS:  Increase Sex hormone concentrations.  Serum estradiol in girls is low or undetectable in the early phase of sexual precocity.  serum LH is detectable in 50-75% of girls.

24. Lab:cont  GnRH stimulation test is a helpful diagnostic tool.  A brisk LH response (LH peak >5-10 lUlL) with predominance of LH over FSH tends to occur early in the course of precocious puberty.

25. Lab:cont  In girls nocturnal LH and LH response to GnRH may be quite low at breast stages II to early III.  In girls LH: FSH ratio can remain low until mid- puberty.

26. Lab:Cont:  Osseous maturation advanced(more than 2-3SD).  Pelvic ultrasonography in girls reveals progressive enlargement of the ovaries and uterus to pubertal size.  Upper limit of uterine length in prepubertal state is 3.5 cm, volume is 1.8 ml.  MRI scan demonstrates physiologic enlargement of the pituitary gland and also reveal CNS pathology.

27. Indications for MRI:  Rapid breast development.  Estradiol >30 pglmL.  Girls <6 yr of age.  All boys Some authorities recommend MRI scans for all children with central precocious puberty.

28. Treatment of CPP: GnRH agonist. 60 to 120 micro/kg Gonadotropic cells require pulsatile, rather than continuous, stimulation.

29. When stop treatment: We generally continue treatment until about age 11 in girls, and age 12 in boys. The decision of when to discontinue GnRH agonist therapy is individualized. Age of the child, bone age and height age, predicted height, and social desire are important.

30. Adverse effects:  Except for a reversible decrease in bone density (of uncertain clinical significance), no serious adverse effects was seen.  Monitoring of bone density is not required.  We suggest ensuring adequate intake of calcium and Vit D during treatment

31. Cont:  When therapy is discontinued, puberty resumes at a "pubertal" chronological age.  In girls, menarche and ovulatory cycles generally appear at an average of 16 mo (range 6-24 mo) of cessation of therapy.  long-term treatment with GnRH agonists does not appear to cause or exacerbate obesity

32. سوال دختر 8.5 ساله ای به شما مراجعه کرده است. او تا کنون 3 بار عادت ماهیانه شده است. پستانها در مرحله 5 تانر است. قد وی روی منحنی 75 پرسنتایل است در سونوگرافی حجم رحم 4 سی سی و ابعاد ان 42*23*30 میلی متر است :

33. - تشخیص بیمار چیست؟ 2- اقدام پاراکلینیک مهم در مورد این بیمار چیست؟ 3- درمان بیمار فوق چیست؟

34. Precocious puberty Brain MRI Gn RH agonist(Dipherelin) in case of family agreement

35. سوال دختر 6 ساله ای با رشد دوطرفه پستان به شما مراجعه کرده است. در معاینه پستان وی در مرحله 3 تانر است. در مورد این بیماربه سوالات زیر پاسخ دهید. 1- چه ازمایشاتی برای بیمار ارسال می کنید 2- ایا نیاز به ام ار ای دارد؟

36. تستهای عملکرد تیرویید. گونادوتروپینها. استرادیول. سونو بله نیاز به ام ار ای دارد

37. سوال دختر 9 ساله ای به شما مراجعه کرده است. در معاینه پستان در مرحله 2 تانر است. قد وی 140 سانتیمتر است. مادر وی نگران شروع بلوغ و قد ش میباشد. 1- توصیه شما به مادر بیمار چیست؟ 2- در صورت سیر طبیعی بلوغ چند سانتی متر به قد وی اضافه میشود؟

38. با توجه به سن بیمار شروع بلوغ زودرس نمی باشد. حدود 20 سانتیمتر

39. House cake

40. Peripheral precocios puberty

41. سوال دختر 3 ساله ای با شکایت از خونریزی وازینال که تا کنون 3 بار تکرار شده مراجعه کرده است در معاینه پستان درمرحله سوم تانر است ولکه های پیگمانته ای روی شکم وی جلب توجه می کند در سونوگرافی کیستهای متعدد با ابعاد حدود 10 میلی متر گزارش شده است. چه ازمایشاتی ارسال می کنید؟

42. 1- تشخیص بیمار چیست؟ 2- چه ازمایشات پاراکلینیک دیگری برای وی درخواست می کنید؟ 3- درمان 4- ایا در درمان این بیمارنقشی برای دیفرلین قایل هستید؟

43. سوال دختر 4 ساله ای به درمانگاه غدد مراجعه کرده است. در سونوگرافی همراه وی 2 کیست به ابعاد 6 و 8 میلیمتر گزارش شده است. در معاینه نکته مثبتی ندارد. 1- نظر شما در مورد پیگیری و درمان این بیمار چیست؟

45. Gonadotropin-independent p.puberty:  Excess sex hormones,which is independent of the HPG axis.  It is isosexual or contrasexual.  May present with some or all of the physical changes of puberty.  FSH and LH levels are suppressed.  GnRH agonists are ineffective.

46. Causes: Causes of GnRH independent isosexual precocity In girls, include:  Ovarian cysts :(most common cause).  Ovarian tumors :Granulosa-cell tumors, Leydig cell tumors and gonadoblastoma.  Peutz-Jeghers Syndrome.  Adrenal Adenomas.  Maccune Albright syndrome

47. Ovarian cysts in infancy and childhood If cysts are asymptomatc,less than 4-5cm and simple, observation and serial sonography every 2 months is suffcient. In functional ovarian cysts which causes psedo percocious puberty treatment with medroxy progestrone is needed. In case of recurrent ovarian cysts MAC should be considerd.

48. MAC: McCune-Albright syndrome :  It is a rare disorder defined as the triad of:  Peripheral precocious puberty  Café-au-lait skin pigmentation  Fibrous dysplasia of bone.

50. Cont: Caused by a missense mutation in the gene encoding the a-subunit of Gs, that stimulates cAMP formation. Activation of receptors ACTH, TSH, FSH, and LH receptors that operate via a cAMP-dependent mechanism.

51. Cont: Precocious puberty predominantly in girls about 3 yr. Suppressed levels of LH and FSH. No response to GnRH stimulation. Estradiol levels vary from normal to markedly elevated (>900 pg/mL). Cyclic ovarian cysts.

52. Cont:  Hyperthyroidism  Cushing syndrome  Gigantism or acromegaly  Phosphaturia  Cardiovascular involvement  Hepatic involvement

53. Treatment:  Functioning ovarian cysts often disappear spontaneously.  In girls :  aromatase inhibitors such as letrozole (1.25-2.5 mg/day orally) or  antiestrogens such as tamoxifen; fulvestrant.  In boys:  The same components in combination with  Antiandrogens (such as spironolactone 50-100 mg bid), or flutamide( 125-250 mg bid).

54. Cont: Long-acting analogs of GnRH is indicated only for patients whose puberty has shifted from a gonadotropin- independent to predominantly gonadotropin-dependent mechanism

55. سوال دختر 3 ساله ای با شکایت از خونریزی وازینال که تا کنون 3 بارتکرار شده مراجعه کرده است در معاینه پستان درمرحله سوم تانر است ولکه های پیگمانته ای روی شکم وی جلب توجه می کند در سونوگرافی کیستهای متعدد با ابعاد حدود 10 میلی متر گزارش شده است. چه ازمایشاتی ارسال می کنید؟

56. LH/FSH(pooled serum),Esteradiol Bone age

57. - تشخیص بیمار چیست؟ 2- چه ازمایشات پاراکلینیک دیگری برای وی درخواست می کنید؟ 3- درمان 4- ایا در درمان این بیمارنقشی برای دیفرلین قایل هستید؟

58. Mccune albright syndrome TFT/DST/ACTH/Ph letrozole(aromatase inhibitors) بله درصورتی که بلوغ زودرس مرکزی در بیمار شروع شود

59. سوال دختر 4 ساله ای به درمانگاه غدد مراجعه کرده است. در سونوگرافی همراه وی 2 کیست به ابعاد 6 و 8 میلیمتر گزارش شده است. در معاینه نکته مثبتی ندارد. 1- نظر شما در مورد پیگیری و درمان این بیمار چیست؟

60. با توجه به اینکه کیست بدون علامت است وسایز ان نیز کوچک است ( کمتر از 5 سانتیمتر ) نیاز به درمان ندارد. باید در فواصل 2 ماهه بیمار رابا سونوگرافی پیگیری کرد در صورت افزایش سایز یا ایجاد علامت درمان مدروکسی پروژسترون انجام می دهیم

62. Incomplete precocity: Premature thelarche Premature adrenarche Premature menarche

63. Incomplete precocity: It is a variant of normal puberty. Growth is not accelerated. Close monitoring is needed, as a significant number of these children may develop central precocious puberty.

64. سوال دختر 2 ساله ای با شکایت ازبزرگی دوطرفه که اخیرا شروع شده مراجعه کرده است سرعت رشد قدی وی در طی سال گذشته متناسب با سن وی بوده است. در معاینه پستان قوام نرم دارد. نکته مثبت دیگری ندارد.

65. 1- محتملترین تشخیص در مورد بیمار چیست؟ 2- در شرح حال به چه نکته ای توجه می کنید؟ 3- توصیه شما به مادر بیمار چیست؟

66. Premature telarche:  Transient condition of isolated breast development often appears in the first 2 yr of life.  It can be present at birth and persists.  It may be unilateral or asymmetric and often fluctuates in degree.

67. Cont:  Growth and osseous maturation are normal or slightly advanced.  The genitalia show no evidence of estrogenic stimulation.

68. Cont: It is usually sporadic. Breast development might regress after 2 yr, often persists for 3-5 yr, and rarely progressive. Menarche occurs at the expected age, and reproduction is normal

69. Lab: Basal serum levels of FSH and the FSH response to GnRH stimulation may be greater than that seen in normal girls. Plasma levels of LH and estradiol are consistently less than the limits of detection. Ultrasound examination of the ovaries reveals normal size, but a few small «9 mm cysts are not uncommon.

70. Exaggerated or atypical thelarche : In some girls, breast development is associated with definite evidence of systemic estrogen effects, such as growth acceleration or bone age advancement. Pelvic sonography might reveal enlarged ovaries or uterus.

71. Cont: It differs from CPP and spontaneously regress. Leuprolide or GnRH stimulation elicits a robust FSH response, a low LH response, and (after leuprolide only) a moderate estradiol increment at 24 hr (average 60-90 pg/mL).

72. Pathogenesis: The pathogenesis is unclear. Activating mutations of the GNASl gene encoding the a-subunit of the Gs protein have been described in some patients without other signs of McCune- Albright syndrome.

73. Cont: FSH, LH, and estradiol are generally low. Pelvic ultrasound examination is rarely indicated. Bone age should be obtained

74. Regression and recurrence suggest functioning follicular cysts.

75. Cont: Occurrence of thelarche in children older than 3 yr most often is caused by a condition other than benign premature thelarche.

76. Treatment: It is a benign condition. Exogenous exposure to estrogens should be ruled out. Continued observation is important.

77. سوال دختر 2 ساله ای با شکایت ازبزرگی دوطرفه که اخیرا شروع شده مراجعه کرده است سرعت رشد قدی وی در طی سال گذشته متناسب با سن وی بوده است. در معاینه پستان قوام نرم دارد. نکته مثبت دیگری ندارد

78. - محتملترین تشخیص در مورد بیمار چیست؟ 2- در شرح حال به چه نکته ای توجه می کنید؟ 3- توصیه شما به مادر بیمار چیست؟

79. Premature telarche. Consumption of Estrogenic agents. Follow up and reassurance. If it was progressive hormonal study and sonography

81. Premature adrenarche: Appearance of pubic and/or axillary hair prior to the age of 8y in girls or age 9 years in boys. No other signs of puberty or virilization. It is about 10 times more common in girls than boys. The prevalence is increased in children with CNS abnormalities.

82. Cont: Serum DHEAS concentration is appropriate for pubic hair stage. serum LH, FSH and gonadal steroid are in the prepubertal range. 20 percent of girls with premature adrenarche have been reported to progress to central precocious puberty.

83. Cont: Premature adrenarche is a slowly progressive condition that requires no therapy. A subset of patients have one or more features of systemic androgen effect, such as marked growth acceleration, clitoral (girls) or phallic (boys) enlargement, cystic acne, or advanced bone age (>2 SD above the mean for age).

84. Cont: In these patients an ACTH stimulation test with measurement of steroid intermediates (mainly 17-OH p) is indicated to rule out nonclassical CAH due to 21-hydroxylase deficiency.

85. Follow up of all children with premature adrenarche is strongly recommended.

86. Cont: It is a risk factor for PCO. Progression to pubertal hyperandrogenism may be prevented by insulin- sensitizing agents (metformin 850-1000 mg/day).

87. دختر 7 ساله ای با شکایت از رویش موهای ناحیه پوبیس ولابیا مازور مراجعه کرده است. در معاینه در صورت وی اکنه دیده سرعت رشد قدی وی در سال گذشته 7 سانتی متردرسال بوده است درمعاینه پستان در مرحله 1 تانراست :

88. نظر شما در مورد شروع بلوغ و تشخیص در بیمار چیست؟ - چه ازمایشاتی برای بیمار میفرستیم؟ - در پیگیری درازمدت این بیمار به چه نکاتی باید توجه کرد؟ - برای این بیمار چه دارویی تجویز میکنید؟

89. Premature adrenarche Bone age. ACTH test(R/o non classic CAH) PCO.metabolic syn Metformin

91. Premature Isolated Menarche : Periodic vaginal bleeding at age 1 to 9 years without any other signs of secondary sexual development. Causes :  McCune-Albright syndrome  Hypothyroidism  Exposure to exogenous estrogens  Neoplasms, granulomas, infection  Foreign body  Trauma (sexual abuse)  Urethral prolapse

92. Cont: Etiology is uncertain. There is a predominance of FSH secretion. At the normal age of puberty, secondary sexual development and menses ensue and follow a normal pattern, as does stature

93. ، Thanks for your attention