1. Nephrology Mini-Symposium: Acute Cardiorenal Syndrome
R3潘思宇,R3李宗育,R3張凱迪,R3柯雅琳
R5王介立/VS林水龍
Nov. 24th, 2010

2. “Cardiorenal” for 100 Years
Sir Thomas Lewis ( )
Thomas Lewis是將心電圖發揚光大的大師,
在一場近百年前的授課,
他使用了cardiorenal一詞,來描述他臨床上所觀察到的現象,
換到現在的用語,他指的就是end-stage的heart failure及advanced CKD的並存現象
Lewis T., Br Med J 1913;2:

3. PubMed Trend NIH Definition Ronco Classification
這是Cardiorenal一詞的pubmed trend,
在2000年後,有了快速的成長,
這其中我們認為很重要的,當屬2004 NIH的definition,及2008年有學者提出的classification

4. Working Definition (2004)
At its extreme, cardio-renal dysregulation leads to what is termed “cardio-renal syndrome” in which therapy to relieve congestive symptoms of heart failure is limited by further decline in renal function. It is clear that our current understanding of cardio-renal connections is inadequate to explain many of the clinical observations in heart failure or to direct its therapy.
這是National Heart, Lung, and Blood Institute的聲明:
定義cardiorenal syndrome為
Therapy…renal function
各位可知,這樣的定義,只是描述了一個表象,並不牽涉到任何病生理機轉
NHLBI Working Group.

5. Proposed Classification (2008)
Acute
Chronic 1 2 3 4
HeartKidney
(cardiorenal)
這是2008年提出的classification
提出此分類的學者們,正是2004年提出AKI的同一群人,
各位可見到,分類的邏輯很簡單,根據病程的快慢及病因的先後,劃出4個象限:
急性心衰竭造成腎衰竭,叫type 1;CHF造成CKD,叫type 2;
急性腎衰竭造成心衰竭,叫type 3; CKD造成CHF,叫type 4
另外還有一個type 5這裡沒列出來,指的是systemic illness造成心腎同時衰竭…
可能會有人疑惑,這樣的定義,不過又是一個現象的描述,並無法讓我們對疾病的認識加深;
然而,反過來說,正是因為我們對疾病的認識很淺,才會需要一個簡單的分類,讓臨床研究能加速進行…
KidneyHeart
(renocardiac)
Ronco C. et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:

6. Cardiorenal Syndrome is Always There
Type 2 and 4
Cardiorenal syndrome一詞,雖然乍看新穎,其實內含並不算新
(按)
過去的symposium,其實已經含蓋到type 234了,
Type 3

7. This year, 2010, we present you the…
Type 1 Cardiorenal Syndrome
Acute decompensated heart failure
Acute myocardial infarction
因此,今年,我們嘗試的題目,為type 1,也就是acute cardiorenal syndrome;
(按)
臨床上,這個病症的病人族群,大抵來自此3個族群…
在文獻搜尋的過程,我們起先專注在非外科術後的病人,
而後發現到,在high-level evidence不算多的臨床研究裡,最多的還是集中在acute decompensated heart failure;
因此,之後若不特別提及,acute cardiorenal syndrome的論述,就是針對acute decompensated heart failure…
另外,心臟術後病人因low cardiac output syndrome造成的AKI,其實也有為數不少的研究,被發表在cardiac thoracic surgery或critical care的期刊,
若是臨床上有遇到這類的病患,今天我們所講的,未必適用,還是需要去翻閱相關的文獻
Low cardiac output syndrome post cardiac surgery

8. There’s Always a Problem…
CASE
PRESENTATION
There’s Always a Problem…
在一開始,我們秀一個case,這是一張真實的照會單,
重點幫大家圈起來了:acute on chronic renal failure; heart failure with lung edema, IV burinex, 血液透析的評估
今天的重點,不在病例的討論,
而是借由真實的案例,來跟各位分享,
這樣子的問題,其實是我們日常practice中,常遇到的

9. Acute Cardiorenal Syndrome
Epidemiology & Pathophysiology. R3 潘思宇
Diagnosis & Management......…... R3 李宗育
Volume & Diuretics………………. R3 張凱迪
Ultrafiltration………………………. R3 柯雅琳
R5 王介立
VS 林水龍
以下,我們嘗試著以腎臟科的角度,去探討腎臟傷害的流行病學、機轉、診斷、及處理;
之後,再針對特定的子題,volume, diuretics及ultrafiltration,做深入的探討

10. Cardiorenal Syndrome Type I
Acute heart disorder leading to acute kidney injury
Acute heart disorder ?
Acute decompensated heart failure
Acute coronary syndrome
(Low cardiac output syndrome after open heart surgery)
Acute kidney injury ?
ARF, Worsening renal function
AKI: RIFLE, AKIN, K-DIGO
Biomarkers: NGAL, cystatin C
在討論 epidemiology 與 pathogenesis 前, 我們必須先對 acute heart disorder 與 acute kidney injury 有所界定. 根據目前的文獻與研究, acute heart disorder 指的是 acute decompensated heart failure與 acute coronary syndrome 這兩個族群的病人, 而 open heart surgery 的病人也有文獻作相關探討, 但這群病人在內科較少接觸故這裡不多著墨. 而對於 acute kidney injury 部分的定義, 在 2002 前多以 acute renal failure 與 worsening renal function 做描述, 定義上比較混亂, 在 2002 年後提出 acute kidney injury 的概念, 最近已有 RIFLE 與 AKIN 兩種主要的 classification, 而K-DIGO準則也即將發表
而後又有研究新的 biomarker, 希望可根據新的 biomarker 早期診斷 AKI .
總之, 我們要討論的 type I cardiorenal syndrome, 就是 focus 在發生 acute decompensated heart failure 或 acute coronary syndrome 後又併發 AKI 的這些病人.

11. Acute decompensated heart failure Acute coronary syndrome
Epidemiology
Acute decompensated heart failure
Acute coronary syndrome
首先來看 epidemiology 的部分

12. Acute decompensated heart failure
第一個是關於 acute decompensated heart failure 部分的 epidemiology

13. Observational, 2002/10~2004/10, France
WRF:↑Cre > 0.3 mg/dL, Total: 416 with AHF
WRF: 37%
這是一個 2002 年到 2004 年間在法國所做的 observational study, 如果我們把 worsening renal function 定義為 Creatinine 上升大於 0.3mg/dL, 可以發現在 416 位因為 acute heart failure syndrome 而住院的病人中, 有 37% 在住院過程中會發生 worsening renal function
D. Logeart et al, Int J Cardiol 2008; 127: 228–232

14. Event: death or unscheduled readmission for HF
P = 0.01
下一個我們感興趣的是, 發生 worsening renal function 後, 對病人之後的 outcome 是否有影響? 同一個 study, 在追蹤六個月後, 可發現發生 worsening of renal function 的病人, 在六個月後有 significantly 較高的機會發生 heart failure 相關的死亡或再住院
D. Logeart et al, Int J Cardiol 2008; 127: 228–232

15. Acute coronary syndrome
接下來我們來看 acute heart disorder 的另外一個族群: acute coronary syndrome

16. Observational, 1994/1~1996/2, Total: 147007 with AMI
Mild: ↑0.3~0.4, Mod: ↑0.5~0.9, Severe: ↑ ≧1.0 mg/dL
7.1%
7.1%
5.2%
這是一這 1994年到 1996 的 observational study, 如果我們把 creatinine 惡化的程度分成 mild, moderate, 與 severe 三組的話, 可以觀察到在 位因為 acute coronary syndrome 而住院的病人中, 各有 7.1, 7.1, 5.2%, 合計將近 20% 左右病人在住院中會發生 renal function 惡化的情形
CR Parikh et al, Arch Intern Med. 2008;168(9):

17. Observational, 1994/1~1996/2, Total: 147007 with AMI
Mild: ↑0.3~0.4, Mod: ↑0.5~0.9, Severe: ↑ ≧1.0 mg/dL
P < 0.01
At all time points
而同樣這一個 study, 這些病人在追蹤10年後, 可以發現不論是在發生 AMI 後的第一年, 第三年, 第五年, 或第十年, 去比較不同組別間的 mortality rate, 其中的差別都是 significant 的.
由上述兩個 study, 我們可以知道 type I cardiorenal syndrome 是常見而又重要的臨床問題.
1 yr
3 yr
5 yr
10 yr
CR Parikh et al, Arch Intern Med. 2008;168(9):

18. Pathophysiology The low flow state hypothesis
Venous congestion: IAP & CVP
Others: Neurohormonal activation
下一步我們想了解這要重要的 syndrome, 其背後可能的 pathophysiology 是什麼? 為什麼 acute heart failure 後會發生 acute kidney injury?
最常被提及的 pathophysiology 有 low flow state, venous congestion, 與 neurohormonal activation 這幾項.

19. Pgc: Glomerular pressure, PT : Tubular pressure
πgc: Glomerular colloid p, πT : Tubular colloid p △π
Pgc PT
要看 acute heart failure 如何造成 acute kidney injury 前, 我們先來看有哪些因素會影響 GRF.
GRF 的決定因子, 如圖中所示, 有 glomerular pressure, tubular pressure, 與 colloid pressure; glomerular pressure 可以想作是將血液由腎絲球濾出到腎小管的推力, 而 tubular pressure 和 colloid pressure 則是血液濾出的阻力. 簡單說來, GRF 正比於 glomerular pressure 減掉 tubular pressure 再減掉 colloid pressure 的差.
GFR α ( Pgc - PT - △π)
JG Abuelo et al, N Engl J Med 2007; 357(8):

20. Pgc PT MAP α Pgc α GRF Pgc α (MAP – IAP) MAP?
Intra-Abdominal hypertension?
Change of Resistance at A or E arteriole? PT
Tubular obstruction?
MAP α Pgc α GRF
Pgc α (MAP – IAP)
Factors affect GFR
接下來再進一步探討, 有那些因素會影響 glomerular pressure呢?
Glomerular pressure 可以想成, 是 systemic arterial pressure 經由腹內壓的拮抗, 與入球小動脈處 resistance 的調控後的結果, 可以想像成 glomerular pressure 正比於 mean arterial pressure 減掉 intra-abdominal pressure. 假設 intra-abdominal pressure 是處於恆定的狀況的話, glomerular pressure 就會和 MAP 有正相關, 再進一步推論, 也就是 MAP 會和 GRF 有正相關的情況.

21. Franklin H. Epstein et al, N Engl J Med 1999; 341(8): 577-585
這樣的想法, 就構成了傳統 heart failure model 的核心: 因為 arterial underfilling, low effective arterial blood volume 造成 renal perfusion 變差與 neurohormone 的 activation. 而 heart failure 造成 arterial underfilling 的原因, 最常被歸因於 low output heart failure 所致的 low cardiac output.
Franklin H. Epstein et al, N Engl J Med 1999; 341(8):

22. If this low output theory holds true, then …?
↓LVEF / CI
↓Renal perfusion
↓GFR
這病人
Kidney 不好 灌水
Dopamine !!!
根據這樣的想法, 因為 LVEF 與 cardiac index 變差可能造成 GFR 的惡化; 所以之前對 heart failure 的治療, 很多著眼於提升 cardiac output. 希望可以藉由 LVEF 與 cardiac index 的提升, 來達到 renal perfusion 與 GFR 的改善; 換成臨床的角度, 可以詮釋為如果病人的腎功能在 heart failure 狀況下有惡化, 應該考慮灌水與 dopamine 增加 preload 與 contractility, 以期達到 renal perfusion 改善的目標.
但臨床經驗告訴我們, 常常在這樣的 traditional treatment 下病人的 renal function 不一定有改善, 甚至反而常常在 fluid overload 的情況下, 腎功能可能再更加惡化,
哪邊出了問題嗎? 我們先來看 cardiac index 的降低造成 GRF 惡化這樣的假說是不是正確.

23. Prospective, 1990, USA, CHF, Total: 34
A: CI>2 ; B: CI 1.5~2 ; C: CI <1.5 L/min/m2
Autoregulation
這是在 1990 年的 prospective study, 將病人依 cardiac index 好壞區分為 A, B, C 三組, 以生理方法觀察三組病人 renal blood flow 與 GRF 的變化, 結果顯示, 在 cardiac index 大於 1.5 時, 也就是 A, B 這兩組病人, cardiac index 的降低對於 renal blood flow 與 GFR 的影響並不大; 但是當 cardiac index 小於 1.5 時, renal blood flow 與 GFR 就會受到顯著的影響.
為什麼在 cardiac index 大於 1.5 時, 雖然 cardiac index 已經降低, 但 GFR 還不會受到影響呢?
原因就在於 kidney 有 auto-regulation 的機制.
Ljungman et al. Drugs 1990; 39(Suppl. 4): 10-21

24. Renal auto-regulation
如左圖所示, autoregulation 指的就是在 MAP 降到一個 critical point 前, kidney 可以透過入球小動脈 resistance 的降低與出球小動脈 resistance 的增加, 來達到 renal blood flow, glomeular pressure, 與 GFR 的恆定.
這也就是我們剛剛提到影響 glomerular pressure 的另一項調控因子.
Brenner and Rector’s The Kidney, 8th ed

25. Pgc α (MAP – IAP) Pgc PT α IAP PT MAP? Intra-Abdominal hypertension?
Change of Resistance at A or E arteriole? PT
Tubular obstruction?
Factors affect GFR
PT α IAP
看完了 MAP 對 GFR 的影響, 我們知道因為 autoregulation, 除非 MAP 降到很低, 否則 arterial underfilling 對 GFR 影響不大.
接下來我們探討 hemodyanmics 的另一個軸向: venous congestion.
主要討論 intra-abdominal hypertension的相關性.
Intra-abdominal pressure 會透過兩個方式來影響 GFR, 其一是 IAP 升高可能造成 glomerular pressure 降低, 其二是 IAP 升高可能造成 tubular pressure 升高, 這兩者都會造成 GFR 下降.

26. IAP range in critical care
Normal: 5-7 mmHg
Elevated: ≥8 mmHg
IAH: ≥ 12mmHg
IAP 的測量很簡單, 只要在 Foley catheter 外接一個 pressure monitor 即可.
而當 IAP 大於 12mmHg 時, 我們定義為 intra-abdominal hypertension(IAH).
Wilfried Mullens et at, Intensive Care Med (2006) 32:1722–1732

27. Prospective cohort, 2006/11~2007/5, CCU, USA
AHF: LVEF<30%, PCWP>18 or CVP>8, Total: 40
Goal: PCWP<18, CVP<8, CI>2.2
我們來看看 IAP 的變化是否會真如我們預測般的影響 GRF.
這是一個 2006 年到 2007 年的 prospective study, 收案的對象是 acute heart failure 又合併有 low cardiac output 與 venous congestion 的情形, 而治療目標在緩解 venous congestion 與 low cardiac output.
結果發現, 這40位因為 heart failure 而住院的病人, 住院治療中可以觀察到其 IAP 與 creatinine 變化有正相關的關係, 也就是, 伴隨著 IAP 的降低, 腎功能跟著有改善.
這暗示我們, 治療病人的 congestion, 可能同時可以幫助腎功能的恢復, 避免 cardiorenal syndrome 的惡化.
Wilfried Mullens et at, Intensive Care Med (2006) 32:1722–1732

28. Retrospective cohort, 1989/1~2006/12, CCU, Netherland
Patient s/p Rt heart catheterization, Total: 2557
Baseline CVP vs. GFR
由這個 1989年到2006年的 retrospective analysis中, patient population是所有因 heart disease 而作 right heart catheterization的病人, 我們可以看出, 這 2557 位病人中, 當 CVP level 超過 5mmHg 後, CVP level 越高, 就伴隨著越差的 baseline GFR.
Kevin Damman et al., J Am Coll Cardiol 2009; 53(7): 582–8

29. Prospective, 2006/1~2007/6, USA, CCU, Total: 145
Inclusion: LVEF<30%, CI<2.4, PCWP>18 or CVP>8
PA catheter goal: PCWP<18, CVP<8, & CI>2.4
這一個 2006 年到 2007 年的 prospective study 則是要告訴我們 CVP level 與 cardiac index 的改善對 GRF 的相對影響.
Patient population 是因為 acute heart failure 又合併有 venous congestion與 low cardiac output的病人, total 有 145人, 治療目標在緩解 venous congestion 與 low cardiac output; 可以觀察到, 在 study結束時, 如果病患的 CVP level 有得到顯著的降低, 則相較於 CVP level 還是很高的病人, GFR 可以得到較大的改善; 而治療結束時 cardiac index 的 level 對 GFR 的影響則不顯著.
CVP rather than CI ?
Wilfried Mullens et al, J Am Coll Cardiol 2009; 53(7) 589–96

30. Animal study, Dog, 1931, Renal a & v cannulation
其實這樣臨床的觀察, 之前曾經有動物實驗的理論支持.
這是 1931年的動物實驗, 對狗的 renal artery 與 vein 作 cannulation, 觀察增加 renal venous pressure 也又是模擬 venous congestion 與 降低 arterial pressure 也就是模擬 arterial hypoperfusion 時 urine output 的變化, 結果發現不論是 venous congestion或是 arterial underfilling, 都可能造成 urine output 的減少, 而 venous congestion 的影響甚至可能比 arterial underfilling 更大.
F. R. Winton et al, J Physiol 1931; 72: 49–61.

31. Fluid status evaluation in CRS
Venous congestion may be more important than hypovolemia ? 灌水 脫水
綜合上面對 hemodynamics 的討論, 我們可以知道, 在 type I cardiorenal syndrome 時, 不論是 arterial underfilling 或是 venous congestion 都可能造成 renal function 的惡化, 所以臨床上要謹慎評估 fluid status 才能決定要灌水或是脫水.

32. Other postulated mechanisms of CRS
Low evidence & inconclusive
Sympathetic overactivity
Adenosine
Vasopressin
Natriuretic peptide
Oxidative injury & endothelial dysfunction
接下來我們討論除了hemodynamics 外其他可能的 pathophysiology, 主要有 sympathetic overactivity, adenosine, vasopressin, natriuretic peptide 與 oxidative injury, endothelial dysfunction 這些 neurohormal activation.
可惜這些機制大多是 low evidence and inconclusive.
這裡主要向大家報告臨床上比較有相關的 sympathetic overactivity 與 adenosine 的部分.
Jeremy S. Bock et al, Circulation. 2010;121:

33. Sympathetic Overactivity

34. Animal study, Rat, 1980, Renal sympathetic stimulate, Total: 10
這是 1980年的動物實驗, 對老鼠的 renal sympathetic nerve 作 stimulation, 可以發現 sympathetic tone 越強, renal blood flow 越差.
Gerald F. Dibona et al, Physiol Rev, 1997; 77(1):

35. Improvement of hypertension Improvement of renal function
Prospective cohort, 2007/6~2008/11, Australia & European
Hypertension s/p renal sympathetic denervation, Total: 45 ?
在臨床上的應用如何呢?
這是 2007年到2008年的cohort study, 對高血壓的病人作 renal sympathetic nerve denevation. 結果發現病人的高血壓可以獲得顯著的改善.
我們感興趣的是, 病人的腎功能是否可以因為高血壓的改善而同時獲得改善? 可惜目前仍無相關的研究數據支持.
Improvement of hypertension
Improvement of renal function
Henry Krum et al, Lancet 2009; 373: 1275–81

36. Pathology
接下來我們好奇的是, type I cardiorenal syndrome 有沒有相關的 pathology 變化呢?

37. 阿就是Pre-renal ARF阿, Biopsy做什麼?
要不要作 Renal biopsy看一看?
第三床不是 Heart failure嗎?
阿就是Pre-renal ARF阿, Biopsy做什麼?
臨床上會遇到的情境如下:

38. Acute heart failure not a traditional indication for renal biopsy
Pathology
Acute heart failure not a traditional indication for renal biopsy
Case report
The characteristics of acute renal failure in cardiogenic shock in the elderly
4 patients with cardiogenic shock and ARF
1 patient with ATN
3 patients without pathological change
因為 heart failure 不是一個 traditional renal biopsy 的 indication, 所以目前對 pathology 所知相當有限.
文獻上只有搜尋到一篇 cardiogenic shock 後併發 acute renal failure 的 case report. Biopsy 的結果 4 位病人中只有 1 位有看到 ATN 的變化, 其他 3 位並沒有看到病理變化
Durakovi et al, ZFA 1986; 41(5): 301-5

39. Can we predict who will developed CRS in patients presented with acute cardiac dysfunction?
最後，我們關心的，是急性心腎症候群，有無預測因子呢？

40. Known Predictors from Past Observations (I)
Clinical
Older Age
Comorbid conditions
Medications
Anti-inflammatory drugs
Diuretics
ACEi/ARB
Aldosterone receptor antagonists
總合過去的觀察性研究，可歸納出clinical factors有年紀及comorbidities；藥物包括NSAIDs,利尿劑,ACEI/ARB及aldactone
WH Tang & W. Mullens. Heart. 2010; 96(4):255-60

41. Known Predictors from Past Observations (II)
Cardiac
History of heart failure / impaired LV ejection fraction
Prior myocardial infarction
NYHA functional class
Elevated cardiac troponin
Renal
Baseline renal dysfunction (elevated blood urea nitrogen/creatinine or cystatin C)
另外,還有心臟及腎臟的baseline status,也是預測因子
然而,臨床上各式預測AKI的scoring system,共同的問題,就是positive predictive value不佳;
而即使把焦點放在early renal-injury related biomarkers,但別忘了,injury-related bio-marker代表的是更早診斷腎傷害,而非在傷害發生前就預測到
WH Tang & W. Mullens. Heart. 2010; 96(4):255-60

42. Summary AKI occurs frequently in AHF (type 1 CRS)
It is an independent risk factor of worse outcome
However, only very limited prospective observational studies have addressed the issues
The mechanism of type 1 CRS remained largely speculative
We have no ideas why his (her) kidney failed
Venous congestion should be kept in mind other than arterial underfilling

43. Acute Cardiorenal Syndrome
Epidemiology & Pathophysiology. R3 潘思宇
Diagnosis & Management......…... R3 李宗育
Volume & Diuretics………………. R3 張凱迪
Ultrafiltration………………………. R3 柯雅琳
R5 王介立
VS 林水龍

44. DIAGNOSIS

45. How do we know the sequence?
CASE
PRESENTATION
Back to the Problem…
How do we know the sequence?
我們回來看這個case,核心的陳述,是腎臟及心血管系統的失能,然而,該如何確立腎臟害的因果關係?
(按)

46. Acute (type 1,3) rather than chronic (type 2,4)…
CASE
PRESENTATION
Time Course of the eGFR
CKD stage 3
AKI
Acute (type 1,3) rather than chronic (type 2,4)…
腎傷害的判定,其實就靠奉行數十年的方法 – 畫出病人過去的腎功能變化,經由記錄到此一急速下降,我們得知病人是AKI on previous stage 3 CKD,而非CKD with progression;因此,急性腎傷害代表的是either type 1或type 3 cardiorenal syndrome
(按)

47. Cause of CKD? Other non-DM cause of CKD related to CVD: 12 cm
CASE
PRESENTATION
Cause of CKD?
12 cm
(Long-standing; microscopicovert)
要檢視急性腎傷害的病因前,首先要確定病人腎臟的baseline condition為何..
從過去的eGFR,可知病人為CKD stage 3,並且underlying有DM,
CKD最有可能的原因,應該是DM nephropathy,
但,(按)如果能確定人有DM retinopathy,(按)且過去的 renal echo 為normal to enlarged kidneys,
並且,(按)最重要的是,如果過去的urinalysis,沒有秀出persistent的overt proteinuria,則DM nephropathy造成advanced CKD的診斷,就很難成立;
此外,假設病人沒有DM,則其它造成CKD的原因,和CVD較相關的,則可能有renovascular disease造成的ischemic nephropathy或是malignant hypertension
Other non-DM cause of CKD related to CVD:
- Ischemic nephropathy (renovascular disease)
- Malignant hypertension

48. “No diagnostic criteria = by exclusion”
CASE
PRESENTATION
AKI from Heart?
Hypotensive episode?
而面對AKI r/o cardiorenal syndrome,
很不幸地, 因為只有分類準則而無診斷準則,
因此,腎臟病因的診斷,應該要靠by exclusion,
這其實就是回到一般內科的範疇,
對於住院病人,常被漏掉的,有urinalysis, urinary bladder, detail drug history, 及review of vital signs
“No diagnostic criteria = by exclusion”

49. Typical Acute CRS
Acute heart failure syndrome
Acute kidney injury
No evidence of intrinsic kidney disease other than the baseline CKD
So far, has the diagnosis of type 1 cardiorenal syndrome been secured?
至此為止,一個典型的急性心腎症候群,至少要滿足兩個器官的急性衰竭,且腎衰竭找不到其它原因來解釋,
但,滿足上述條件的,就一定是嗎?

50. Mimickers of Type 1 CRS
NSAIDs causing concurrent heart failure and vasomotor nephropathy
Flash pulmonary edema (bilateral renal artery stenosis)
Hypertensive crisis from identifiable causes (e.g. pheochromocytoma)
答案仍是未必的,
臨床上仍有一些mimicker,
比如NSAIDs可造成decompensated heart failure,也可同時造成AKI from vasomotor nephropathy;
還有bilateral renal artery stenosis造成flash pulmonary edema
及hypertensive crisis等,
若沒有把原因找到,則心腎衰竭是不會被治好的
(the primary cause is outside the heart)
(potentially treatable)

51. 接著簡單說一下bedside approach

52. Bedside Evaluation
這篇方法,雖然是針對心衰竭的病人,但對腎衰竭病人的評估,也同樣重要, 更別說是cardiorenal syndrome的病人了;
首先由病人是dry or wet可以判斷病人congestion的程度，例如病人有無orthopnea、jugular vein engorgement、edema、ascitis等;由病人是cold or warm辦別病人是否有tissue hypoperfusion的症狀，例如:narrow pulse pressure、手腳四肢冰冷、嗜睡等
再由此評估來決定了治療的大 方向，病人有congestion的情形，我們就會給予diuretics 和vasodilator;在hypoperfusion的病人，也許inotropic agents的使用就有其必要性。
Evaluation of perfusion & congestion is equally important in acute renal failure
1Nohria A, et, al. JAMA 2002;287:628-40

53. 接著來講處理的部份
MANAGEMENT

54. Treatment of Type 1 CRS : Not mentioned : Not mentioned
&
Heart failure guideline
關於type I CRS的treatment，美國及歐洲的心衰竭guideline，未有描述，
AKI即將出版的guideline,同樣也沒有對type I CRS有所mention;
那type I CRS要如何治療？
: Not mentioned
(unpublished draft)
AKI guideline

55. Overview   … ? ADHF AKI Acute CRS Drug Therapy CPAP Ultrafiltration
ADHF的治療種類,到了AKI,只剩下ultrafiltration有明確角色;
衍申到CRS的話,ultrafiltration顯然是可行,CPAP應該是從來沒有人討論過;
因此,剩下一個最爭議的部份,就是藥物使用,
我們可以直接把急性心衰竭的藥物,搬過來嗎?

56. Drug Therapy for Acute CRS
Traditional agents for AHF
Oxygen
Morphine
Vasodilators
Inotropopic agents
Vasopressin antagonists
Loop diuretics
Investigational agents with specific renal effect
Renal effect?
因此，我們試著就acute heart failure已知的治療藥物種類裡, 嘗試去整理這些藥物,在心衰竭治療中,與腎臟有相關之文獻…
另外,目前還有一些investigational agents例如adenosine antagonist，其有specific的renal effect也會為大家做介紹
Loop diuretics, 因為份量較大,因此會留待稍後介紹

57. Vasodilator therapy Nitroglycerin Effect on Renal Function ?
第一個先介紹Vasodilator，目前較常用的藥物包括，nitroglycerin、sodium nitroprusside及Nesiritide，其中Nitroglycerin是最常被用來緩解心腎症候群之症狀，改善ADHF的hemodynamic，在較低的劑量時，其可以讓小靜脈擴張、減少cardiac filling pressure、減少myocardial oxygen demand；較高劑量時，NTG可以減少心臟的afterload增加cardiac output，然而hypotension和nitrate tolerance是使用上的limitation，NTG在治療心腎症候群的使用上仍缺乏randomized control trials來證實其好處，但是在臨床經驗上、及較新的臨床組織灌流量的監測認為其治療有一定的幫助，不過目前並無相關的study去探討討NTG對renal function的effect。
Lagrand WK, et al. Curr Probl Cardiol. 2009;34(8):

58. Vasodilator therapy Sodium nitroprusside Nesiritide
Improved outcomes and stable kidney function
Nesiritide
Synthetic human B type natriuretic peptide: potent vasodilator
Increased the risk of worsening renal function ?
Mullens W, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(3):
Sodium nitroprusside作用在血管平滑肌上的cylic guanosine monophosphate而造成arterial 和venous dilatation，其造成的結果和NTG類似，通常也是使用在前負荷、後負荷有增加、venous congestion、且血壓正常或偏高的病人，過去有很長的一段時間因為其代謝產物硫氰酸(thiocyanate)被認為可能會造成腎臟功能的傷害，所以在使用上有諸多的顧慮，但是目前在2008 nonrandomized trial顯示使用在ADHF的病人可以穩定腎臟功能及改善病人預後。
Nesiritide是一種Synthetic human B type natriuretic peptide之藥物，其最主要的作用是在decreased preload, afterload, and pulmonary vascular resistance; increases cardiac output in ADHF and causes effective diuresis, quickly relieving dyspnea in ADHG，2001年由FDA核准以靜脈注射治療急性心臟衰竭，然而，目前臨床研究結果對其是否會造成腎臟功能的惡化仍有疑慮
Sackner-Bernstein JD, et al. Circulation 2005; 111:

59. Elkayam, U. , M. Janmohamed, et al. (2008)
Elkayam, U., M. Janmohamed, et al. (2008). "Vasodilators in the management of acute heart failure." Crit Care Med 36(1 Suppl): S
Comparison between clinical effects of intravenous vasodilators in the treatment of heart failure
Variables
Nitroprusside
Nitroglycerine
Nesiritide
Clinical studies -- +
+++
Hemodynamic effect
Tolerance ++
Need for dose titration
Effect on coronary flow   
Myocardial ischemia NA
Effect of urine output
+/-
Effect on neurohormones
這是三個vasodilator之綜合分析比較，NTG較為人所詬病的是tolerance的問題，
Nitroprusside則是會減少coronary flow，增加myocaridal ischemia的risk，不過三 者對urine output的影響並不明顯
Elkayam, U., et al. (2008). Crit Care Med 36(1 Suppl): S95-105

60. Sodium nitroprusside for advanced low-output heart failure
Sodium nitroprusside for advanced low-output heart failure. retrospective, 2000~2005, USA, ADHF: CI<2 L/min/m2,Total: 175, Scre: 1.3~1.5 mg/dL
這是一篇sodium nitroprusside針對low output heart failure所作的一篇retrospective nonrandomized study，total case number是175，其中CI<2，Scre在1.3~1.5之間，
最後的結果如我們剛剛所說，和control組比起來並不會影響renal function，而且看起來all cause mortality有顯著的改善。
Mullens W, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(3):

61. Incidence of Worsening Renal Function in studies of Nesiritide for ADHF. Meta-analysis of 5 randomized double-blind controlled trials , WRF: SCre > 0.5mg/dL, USA, Total: 1269
The use of nesiritide for ADHF did not avoid type 1 CRS and increased the risk of worsening kidney function, as well as mortality, in the active treatment groups
這是一篇Nesiritide使用在ADHF的病人是否會造成WRF的metaanalysis，發表在2005年的circulation，其中分析了五個randomized double blind controlled trials，其中WRF的定義是SCre > 0.5 mg/Dl，total case number是1269，可以看到Neseritide在這篇study中所設定的各個劑量，不論與是否有使擁inotropic agents的各組比較，結果都可能造成腎臟功能的惡化，且有增加30日時死亡率的趨勢，因此可能在使第一型心腎衰竭的病人腎功能更加惡化。
Sackner-Bernstein JD., et al. Circulation 2005; 111:

62. renal function (increase in serum creatinine 20%)
Impact of Nesiritide on renal function. Separate randomized double-blind controlled trials , Scre: 1.82: 1.86mg/dL, USA, Total: 75
No significant difference was observed in the primary end point of worsened
renal function (increase in serum creatinine 20%)
然後另一個Nesiritide 的separate randomized, doble-blind, and placebo-controlled trial發表於2007年，其case的baseline renal function就較差，SCre在1.82~1.86左右，total case number是75，發現Nesiritide不會對腎臟功能有不好的影響，所以目前有一個更大規模、total case number達7000個病人的ASCEND-HF:Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart failure正在進行中。
Witteles RM, et al. J Am Coll Cardiol Nov 6;50(19):

63. Inotropic Agent: Levosimendan
Lusitropic activity(calcium sensitizer) Improves hemodynamics and renal perfusion compared with dobutamine but not comfirmed in SURVIVE study
在比較extreme的type 1 CRS的病人之中若有低心輸出量的情形發生，例如Dobutamine、Phosphodiesterase inhibitor及Dopamine就可能會被使用到，不過目前卻有很多證據顯示這些Dobutamine的使用有可能會增加心肌損傷及導致心律不整，並且讓整體預後更差，而且也少有dobutamine和renal function相關之研究，因此Dobutamine在此不多作介紹，Inotropic agents這部分跟大家討論的就是Levosimendan和Dopamine；Levosimendan是一種Phosphodiesterase inhibitor，它有lusitropic activity，是一種calciium sensitizer，可以改善hemodynamics和renal perfusion。
Yilmaz MB, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21(6):

64. Levosimendan: Improves hemodynamics and renal perfusion
P > 0.05 for all
這是ADHF的病人在使用Levosimendan和Dobutamine之後GFR的比較圖，可以看到左邊Levosimendan在使用後的24、48、72個小時都可以明顯改善GFR，因此大家認為這個藥物也許可以提供type I CRS一個治療的方向。
Yilmaz MB, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21(6):

65. Cox Proportional Hazards P = 0.04
Effect of Dobutamine and Levosimendan Treatment on All-Cause Mortality -- The SURVIVE Trial: randomized, double-blind trial, 2003~2004, LVEF: 24%,Total: 1327, Scre: >2.5 mg/Dl(n=87)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Cox Proportional Hazards P = 0.04
Probability of Survival
Levosimendan
Dobutamine
不過，在2007年的SURVIVE study，這是一個randomized double blind trial，進行時間是在2003~2004年間，total的case number是1327，卻沒有發現Levosimendan和Dobutamine在survival上有差別。
Time Since Start of Study Drug Infusion, d
Mebazaa A. et al,. SURVIVE Investigators. JAMA. 297(17): , 2007 May 2.

66. The use of low-dose dopamine for the treatment or prevention of acute renal failure cannot be justified on the basis of available evidence and should be eliminated from routine
clinical use.
關於Dopamine, 過去認為可以增加CO，增加renal perfusion，且有diuresis的效果，因此也有一段時間有renal dose Dopamine的使用，不過在2001發表在CCM的metaanalysis收錄的24個study，其中有17個RCT，total case number是51019，就說明Dopamine的使用無發避免mortality、ARF和dialysis，建議eliminated在routine clinical use中，因此除非在extreme的case，一般在type I CRS，Dopamine的角色仍待商確。
Kellum JA, et al. Crit. Care Med 2001;29:

67. Vasopressin Receptor Antagonist
Increased renal free water clearance and improvement in hyponatremia and weight loss without survival benefit
Konstam MA, et al. the EVEREST Outcome Trial. JAMA 2007; 297:
在介紹較常使用的藥物Vasodilator、Inotropic agents 之後，目前會使用在CRS的藥物還包括Vasopression receptor antagonist，這個藥物最主要的作用是可以增加kidney free water clearance、改善hyponatremia。

68. Vasopressin Receptor Antagonist
Atrial underfilling
Hyperosmolality
Baroreceptors
Left atrium
Carotid sinus
Aortic arch
Osmoreceptors
Hypothalamus
SON/PVN>>>>> AVP
Collecting duct of kidney
V2 receptors
其作用之理論立基於HF會造成一個nonosmotic stimulation的狀態，進一步會增加AVP的release，作用在vascular smooth muscle 的v1 receptor造成vasocontriction，作用在kidney的V2 receptor會有water reabsorption的效果，因此進一步造成hyponatremia和free water retension而惡化腎功能及心衰竭，因此vasopressin receptor antagonist就可以阻止這個惡性循環。
Vascular smooth muscle
V1 a receptors
Water re-absorption
Vasocontriction
Sanghi P, et al .Eur Heart J 2005;26:

69. Profile of AVP receptor antagonists
Conivaptan
(YM-087)
Tolvaptan
(OPC-41061)
Receptor(s)
V1A/ V2 V2
Admin. route
Intravenous
Oral
Urine volume
Urine Osmolality
Sodium excretion in 24hours
這是目前發展中的藥物，其中Conivaptan是V1A/V2 receptor antagonist、Tolvaptan是V2 receptor antagonists，兩者都可以增加urine volume，降低urine osmolality，增加free water clearance。
Cleve Clin J Med Sep;73 Suppl 3:S24-33.

70. Acute hemodynamic effects of conivaptan
Placebo
10 mg
20 mg Conivaptan
40 mg
300
250
Urine output(ML/h)
200
150
100 50
這是2001年在Circulation針對Conivaptan(V1A/V2)的一篇RTC，和placebo比較起來，Conivaptan可以明顯增加U/O、減少PCWP，且不會明顯影響BP，因此最初認為也許可以使用在ADHF和CRS的病人。(目前FDA只有approve用來治療euvolemic hyponatremia)
-50
-100
Time (h)
Udelson JE, et al. Circulation 2001;104:

71. All Cause Motality Months of Study Proportion Surviving
All-Cause Mortality and Cardiovascular Mortality or Hospitalization —Tolvaptan (The EVEREST Outcome Trial): randomized, double-blind trial, 2003~2006, LVEF: 27.5%,Total: 4133, Scre: >1.3 mg/dl(n=827)
All Cause Motality
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Proportion Surviving
但是在2007年JAMA發表了EVERST outcome trials，針對Tolvaptan(selective V2 receptor antagonist)進行randomized double blind trial，total case number是4133，最主要是要看Tolvaptan在cardiovascular outcome和decongestion的效果(30mg once daily for 60 days 48hrs within admission)，的確最後的結果能增加fluid loss，patient reported symptoms改善、改善serum sodium level，且對renal function沒有太大的影響(這篇study exclude了Cre > 3.5的病人，其中27%有CKD)，但是在急性期治療之後追蹤24個月卻發現沒有survival benefit。因此目前Tolvaptan使用在heart failure及CRS並沒有明確的evidence。
Log-Pank Test: P = 0.76
Peto-Peto-Wilcoxaon Test: P = 0.68
Stratified Peto-Peto-Wilcoxon Test: P= 0.68
Months of Study
Konstam MA, et al.JAMA 2007; 297:

72. Investigational agents: Adenosine A1−Receptor Antagonist

73. Renal effects of Adenosine A1 receptor Antagonists in Congestive heart failure
Tubule Lumen
Increased NaCl delivery
Afferent arteriole
Increased adenosine (perhaps from ATP needed for active transport)
Adenosine A1 receptor
ADHF的病人會因為TGF 而大量release adenosine，作用在kidney中的afferent arteriole會造成vasocontriction進一步降低renal blood flow 和GFR，且增加proximal tubule的sodium resorption，A1 receptor antagonist可以disrupt TGF loop，改善renal function。
Vasocontriction
Adenosine A1 receptor Antagonist
BG 9719
KW3902 (Rolofylline)
Gottlieb SS. Drugs 2001;61:

74. Adenosine Antagonistgs
2000
1500
1000
500
BG Furosemide
Urine Volume (ml)
0~8 hours
(Day 1 - Baseline
BG9719
早期的臨床試驗發現使用adenosine antagonist有好處,尿量可增加 ,
BG9719 Dose (mcg/ml)
Stephen S. Gottlieb, Circulation. 2002;105:

75. Adenosine Antagonistgs15 5 -5
-15
-25
BG9719 +
Furosemide
BG9719
GFR
(% change)
(1~8 hours)
Placebo
Furosemide Alone
而且可以看到單用Furosemide alone的情況之下，會讓GFR下降，併用furosemide和BG9719並不會改變GFR。
Urine Output (ml)
(0~8 hours, Day 1 - Baseline)
Stephen S. Gottlieb, Circulation. 2002;105:

76. Hazard ration: 1.03 (95% CI, 0.82-1.28) P = 0.82
Rolofylline (KW3902), an Adenosine A1 receptor antagonist in acute heart failure with impaired renal function (PROTECT-1): randomized, double-blind trial, LVEF: 32%,Total: 2033, Ccr: 50.4~51 ml/min 35 30 25 20 15 10 5
Hazard ration: 1.03 (95% CI, )
P = 0.82
Cumulative Risk of Death (%)
Placebo
然而，早期的成功，卻無法延續到phase III的 study;
這一個prospective placebo-controlled trial,收的是急性心衰 竭及伴隨腎功能異常者,雖然診斷上不特別指稱為cardiorenal syndrome,但其實符合acute CRS的診斷;
治療組的Rolofyllin經6個月追蹤,並無法證實有survival benefit
Rolofylline
Day
Barry M. Massie, et al. N Engl J Med 2010; 363:

77. Major Ongoing Clinical Trials of Renal-Sparing Treatment Strategies
Drug
Trial acronym
Phase
Sample size
Natriuretic peptides
Nesiritide
CD-NP
ASCEND-HF
CONDITION-HF IV II
7000
380
Vasopression receptor antagonist
Tolvaptan
Conivaptan
Lixivaptan
EVEREST
CONVERT-HF
BALANCE
III
3600
105
650
Adenosine A1 receptor antagonists
Rolofylline
SLV320
BG-9928
PROECT1&2
RENO-DEFEND 1
POSEIDON/TRIDENT
II/III
2000
500
300/900
Standard treatment
Loop diuretics
Ultrafiltration
DOSE-AHF
CARRESS
300
200
目前針對acute CRS仍在進行中的study包括Nesiritide ASCEND-HF 7000個case number的phase IV study、Vasopressin receptor antogonits中Tolvaptan EVEREST phase III 以及Conivaptan CONVERT-HF phase III study 也還在進行中，此外standard treatment 包括Loop diuretics DOSE-AHF phase IV study及Ultrafiltration的study也還在進行中。

78. Summary
There is nothing specific for the diagnosis of acute cardiorenal syndrome
Follow the principle of diagnosis of AKI
No definite pharmacological therapy could be recommended for the acute cardiorenal syndrome
Follow the principle of therapy of AHF

79. Acute Cardiorenal Syndrome
Epidemiology & Pathophysiology. R3 潘思宇
Diagnosis & Management......…... R3 李宗育
Volume & Diuretics………………. R3 張凱迪
Ultrafiltration………………………. R3 柯雅琳
R5 王介立
VS 林水龍

80. How to Measure the Fluid Status?
在daily practice中，我們常常在評估病人的fluid status，來決定要灌水還是脫水。接下來這部分，將為大家review一下臨床可作為評估fluid status 的工具有哪些。

81. Possible Methods to Evaluate Fluid Status
History and Physical Examination
Body Weight
JVP/CVP/PCWP
Pulse wave variation
Urine Sodium
Natriuretic peptide
CXR
Thoracic Ultrasound
Vena Cava Ultrasound
Initial Distribution Volume of Glucose
Bioimpedance spectrography ……
我們先嘗試列出可在台大醫院執行的評估方法,在可能有所遺漏的前提下,就列出超過十種方法;

82. In our daily practice……
Library and Archives Canada
Toshiba.com
茲就幾個比較實用、在我們身邊隨手可得的方法做文獻上的Review和介紹。
包括history與PE、體重、X ray,抽血驗nt-proBNP以及ultrasound看chest的b-line與IVC diameter等幾個部分。

83. Evaluation about fluid status: History taking
Meta-analysis of 18 studies during 1966~2005
Finding
Sensitivity
Specificity
Positive LR
Negative LR
Symptoms
Paroxysmal nocturnal dyspnea
0.41
0.84
2.6
0.70
Orthopnea
0.50
0.77
2.2
0.65
Edema
0.51
0.76
2.1
0.64
Dyspnea on exertion
0.34
1.3
0.48
Fatigue and weight gain
0.31
1.0
0.99
Cough
0.36
0.61
0.93
History與PE是最簡單也是重要的工具，但大家可能較少注意其診斷價值;
這個發表在JAMA的meta-analysis，分析了在1966年到2005年間所發表利用History和PE診斷因fluid overload造成的congestive heart failure的study。我們可以看到history對heart failure的診斷，sensitivity普遍來講都不高，除了exertional dysp外多在五成以下，但history所提供的information，其specificity很好，可以達到0.7到0.8左右。
Wang CS, JAMA 2005;294:

84. Evaluation about fluid status: Physical examination
Meta-analysis of 18 studies during 1966~2005
Finding
Sensitivity
Specificity
Positive LR
Negative LR
Physical examination
Third heart sound
0.13
0.99 11
0.88
Abdominal jugular reflux
0.24
0.96
6.1
0.79
Jugular vein engorgement
0.39
0.92
5.1
0.66
Rales
0.78
2.8
0.51
Any murmur
0.27
0.90
2.6
0.81
Lower extremit edema
0.50
2.3
0.64
SBP<100mmHg
0.06
0.97
2.0
Fourth heart sound
0.05
1.6
0.98
SBP>150
0.28
0.73
1.0
Wheezing
0.22
0.58
0.52
1.3
Ascites
0.01
0.33
而physical examination的sensitivity比起來又更低了，除了rales有0.66、edema有0.5，其餘的只在0.1到0.2之間。但physical examination的specificity比history更好，普遍在0.9左右，也就是說在PE上發現病人有這些狀況，那他們有fluid overload的問題的可能性就很高了。
Wang CS, JAMA 2005;294:

85. Body Weight Chaudhry SI, et al, Circulation 2007;116:1549–1554
Days before admission
至於體重，這個case-controlled study去review因acute decompensated heart failure而住院的病人他們的體重住院前的變化，可以發現平均來說比起control group，早在住院前一個月就已經緩步上升。
(下表)而增加的體重越多，發生decompensation要住院的risk也越高。
Chaudhry SI, et al, Circulation 2007;116:1549–1554

86. Chest Radiography PCWP CXR finding (%) Cardiomegaly 87 98 100
10 ± 4
22 ± 4
34 ± 4
Cardiomegaly 87 98
100
Redistribution 26 40 66
Interstitial edema 16 47 61
Peribronchial cuffing 10 22
Hilar haziness 44
Kerley B line 39
PCWP
CXR
finding (%)
[52 CHF patient referred for pre-transplantation evaluation.]
CxR也是一個臨床上最常被用來評估有沒有fluid overload、要不要繼續脫水的一個工具。
這個study是去分析在52個因心臟衰竭需要換心的病人、他們術前評估的x-ray與pulmonary capillary wedge pressure的關係。我們可以發現chest x-ray有finding的機率的確會隨著PCWP上升而增加。但很多sign的sensitivity也不是很好。
Chakko S, et al, Am J Med 1991;90:353–359

87. Chest Radiography and Diagnosis of CHF
Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)
(~2004/7)
Patients discharge with diagnosis of CHF
另一個study也得到一個類似的結論。
這個retrospective study分析了79762名因喘到急診r就診、進而住院，而出院診斷中有heart failure的病人，這群人在急診的X-ray只有有八成的病人的CxR有congestive heart failure的表現，也就是說每五個heart failure的病人就有一個人的CxR看不出fluid overload。此外，這些出院時被確診為heart failure的病人，, CxR是negative的這組病人,相較於CxR是positive的病人,能在急診就能得到正確的heart failure的診斷的比例也比低了將近一成。
在我們daily practic中，我們常常很相信Chest-x-ray的結果，甚至單從x-ray所得到的結論就決定要灌水還是脫水。由這個study告訴我們這樣做其實很危險。
**CXR negative rate: 18.7%
Sean P. Collins et.al, Ann Emerg Med. 2006;47:13-18

88. Chest Radiography Limitation Technique
Abnormalities lag the clinical appearance by hours
Unreliable sensitivity, specificity and predictive value in Chronic HF patients
X-ray有一定的錯誤機會，是因為x-ray受到成像條件，包括坐姿或立姿、KV值等等的影響很大。此外，x-ray上要看到congestion的sign，往往會是在臨床上已經出現症狀幾個小時了才會出現。還有就是在chronic heart failure的病人身上由於x-ray在stable status下看起來多少都有congestive signs，這也增加要靠x-ray來診斷acute exacerbated heart failure的難度。

89. Natriuretic Peptides BNP NT-pro-BNP
抽血驗BNP來診斷heart failure或fluid overload，是個相當方便的方法，在2008年的CV minisymposium已經對BNP與heart failure的相關議題做過一番討論。在這裡我主要要review的是BNP與fluid status的關係。
在2004年的這個study以PCWP為surrogate maker of fluid status，可看到BNP與PCWP的增加成正相關。
Marc Vanderheyden, et al, J. Am. Coll. Cardiol. 2004;44;

90. NP level: Rapid Response to ↓PCWP
在過去已有一些study證實在outpatient setting利用BNP來guild chronic heart failure的藥物治療，包括fluid status management可以達到降低heart failure death或rehospitalization。但在acute stage是否也可以藉由serial follow up來guide fluid therapy呢?
在這個pilot study中，以20個 NYHA III-IV 的acute decompensated heart failure的住院病人為研究對象探討BNP是否可以作為評估fluid overload treatment response的工具。
在15個因治療而PCWP有下降的病人中，可看到BNP level也是很快速且成正比的反應出來。
不過在其他類似設計的study中得到的結論並不是那麼的一致同意BNP可以在acute stage下反應出治療成效，這可能有幾個原因。
Kazanegra R, et al. J Card Fail 2001;7:21–29

91. Why NP Level did not Decline Despite Effective Treatment?
Acute cardiorenal syndrome  renal insufficiency
Mobilization of third-space fluid rather than lowering cardiac filling pressure
High optivolemic BNP level
第一，如同我們這次報告的主題，在acute cardiac failure的病人身上常因type I acute cardiorenal syndrome，腎功能會惡化。而過去的study中已經證實BNP在腎功能不全的病人身上serum level會偏高，specificity變差。第二，BNP反應了ventricular wall stress，但在fluid overload的病人身上，可能我們用利尿劑脫了很多水，很快的third-space的fluid便進到血管裡補充，所以病人的cardiac filling pressure並未顯著降低，自然BNP也就不會跟著下降了。第三，則是病人可能有high optivolemic BNP level。
Maisel A , et al, Eur J Heart Fail, 2008;10:824-39

92. NP level: “Wet” versus “Optivolaemic”
BNP
pg/mL
Decongestion
Wet BNP levels ?
假設一個heart failure的病人平常在baseline情況下是在一個對他來講適合的fluid status，某天因為fluid overload發生acute decompensated heart failrue，這時我們抽血會驗到一個衝高的BNP level，給予decongestion治療後，病人又回到他的baseline volume status，也是baseline的BNP level。但這個BNP level會因他heart failrue的嚴重程度，其實已經比我們平常用的cutoff value要來的高。這樣的狀況會導致我們在臨床治療時會覺得覺得明明病人已經脫到很合適的狀況了，他的BNP level為什麼還是高的原因。
總之，BNP對診斷acute heart failure是個不錯的工具，但它能不能拿來在急性住院時作為我們脫水脫的好不好的評估工具，有待商榷。
**Optivolaemic NP level
- NP level once optimum fluid status is reached
- Correlated with functional class and prognosis
- Depending on severity of disease, may be pg/mL
- Falls slowly with treatment
** Wet NP level
- Any NP level 25`50% over the optivolaemic BNP level
- Often > 600pg/mL for BNP or >900pg/mL for NT-proBNP
- Falls rapidly with treatment
Optivolemic (dry) BNP levels t
Maisel A , et al, Eur J Heart Fail, 2008;10:824-39

93. B-lines: Thoracic Ultrasound thickened interstitia
fluid-filled alveoli
Echo也可以是很好的評估工具。在掃chest echo時，我們可以看到這些垂直於pleural的artifact，稱為B-line。B-line反應了thickened interstitia與fluid-filled alveoli。

94. Thoracic Ultrasound Sensitivity Specificity LR+ LR-
Threshold for a Positive Test
Sensitivity
Specificity
LR+
LR-
8-zone Totally positive (4-B)
0.23
1.00
Infinite
0.78
8-zone Positive (> 2-B)
0.58
0.85
3.88
0.50
2-Zone (4 and 8)
0.53
0.89
4.73
這個study嘗試利用echo來評估病人是否有fluid overload造成的heart failure。若將病人一邊的chest分成4個zone，兩邊加起來有8個zone。以一個echo view有大於3條的b-line為positive，則可看到這個方法在左右兩邊各有兩個zone都positive時預測heart failure的sensitivity是0.58。簡單一點只看bilateral lateral lower，也就是zone4和zone8的話，sensitivity和specificity也還不錯，分別達0.53與0.89。
Liteplo AS. et al, Acad Emerg Med, 2009;16:

95. Thoracic Ultrasound Thoracic area Before tx After tx P
Positive ultrasound lung scans in the 11 individualizeable thoracic areas before and after treatment in 70 ADHF patients
Thoracic area Before tx After tx P
另一個study則是評估了72個Congestive heart failure的病人，他們的chest echo在decongestion治療後b-line出現的比例也明顯降低。這告訴我們sonographic b-line可以拿來評估治療成效。
Giovanni Volpicelli, et.al, Am J Emerg Med, 2008;26:

96. IVC Respiratory Variation Ultrasound
Predicting right atriam pressure > 10mmHg
%Collapse
% sen.
% spe. 20 38
100 40 74 91 50 87 82 60 94 44 80 98 14
echo除了看chest的b-line外，可以拿來藉由計算IVC diameter與IVC collapse index來評估病人的RA pressure。
利用IVC collapse index來評估fluid status，其背後的生理基礎是吸氣時胸內負壓會讓IVC diameter變小, 但fluid overload的病人這個效應會比較不明顯
這個retrospective study分析了83個病人 ，可看到左圖顯示IVC diameter與collapse index跟RA pressure都有成正相關,但collapse index的correlation較好
以評估RA pressure是否大於10來說，Collapse index在 50%時的overall sensitivity與specificity最好也就是說：若Collapse index大於50%,那病人的RA pressure會小於10. 若collapse index小於50%,RA pressure會大於10。
Kircher B, et al, J,Am J Cardiol.
1990;66(4):

97. IVC Respiratory Variation Ultrasound
CHF: 9.6% vs non-CHF: 46% 1
0.4
0.8
0.6
0.2
1-specificity
Sensitivity
**Cutoff value: 15%
-Sensitivity: 93% -Specificity: 84%
另一個對46個因為喘而來及診就診的病人做分析可發現沒有heart-failure的病人的IVC respiratory variation比起有heart failure的要來的小很多。換句話說，因fluid-overload 而heart failure的病人，他的IVC diameter在吸氣或吐氣時，就不會有太大的差別。
(About the study: 46 patients, 29 CHF, 15 non-CHF
inclusion criteria: SOB
CHF diagnosis: 2-physician, blinded to results of ultrasound measurements, chart review)
David J. Blehar, et.al, Am J Emerg Med, 2009; 27: 71-75

98. Initial Distribution Volume of Glucose
現在介紹這個方法,也許較少人知道,但原理很簡單;
靜脈注射葡萄糖,在30秒內,glucose會分佈到所謂的central volume;;
這個central volume,包含了circulatory volume及vital organ的interstitial fluid,
尤於arterial volume及vital organ interstitial volume不會變動太大;
因此,就可以估算出venous volume,用來做為pre-load的surrogate marker;
在加護病房裡,這樣的data,和hemodynamic parameter,可以有很好的correlation
Gabbanelli V, et.al, Intensive care medicine 2004;30:

99. Bioimpedance Spectroscopy
Calculate the proportion of total body water, fat, and muscle
Limitation:
Only validated in chronic HD patients
Interfere by other body monitor
最後介紹bioimpedance spectroscopy，剛在台灣上市,商品名為body composition monitor，原理是利用電流、電阻、電容等物理原理，去計算出人體的水、脂肪及肌肉的組成比例;
目前臨床上的最大用途,在於ESRD病患的volume status,但,這也是它目前的限制: 在其它族群病人缺乏validation,
而且,測量時病患身上不能接其它monitor,也是一項限制
Wabel P, et al. Nephrol Dial Transplant 2008;23:

100. Summary Measurements Advantages Limitations
History and Physical Examination
Rapid assessment
Low sensitivities
Body Weight
Simple measurement
May not represent intravacular volume change
JVP/CVP/PCWP
Good sensitivity and specificity
Need invasive method
Pulse wave variation
Invasive arterial cannulation
Natriuretic peptide
Predict outcomes
Less specificity in certain conditions (CKD, obesity…)
CXR
Objectively represent pulmonary congestion
Not enough sensitive or specific
Thoracic Ultrasound
Rapid and easy to use at bedside.
Evolving technology; requires training
Vena Cava Ultrasound
Rapid and easy to use at bedside
Initial Distribution Volume of Glucose
Cannot represent extravascular volume
Bioimpedance spectrography
Need specialized equipment
Evolving technology; may not represent preload
我們在這裡,整理了一個表格,供各位做參考;
各位可發現,這麼多方法,表示沒有完美的方法,
那在臨床上,要怎使用呢?
[最後做個小整理。History和PE缺點在sensitivity不佳。體重可能無法完全反應intravascular volume change。CVP和PCWP常被作為是否有體液過量的標準，但他們都要on central line 才能知道，所以無法在每個人身上一併適用。NP使用方便且準確度不過，不過在腎衰竭的病人身上無法用。Chest x-ray對acute fluid overload的診斷率約八成，不若我們想像中得那麼高。Thoracic 和IVC ultrasound優點在於方便操作，但操作人員需先訓練。Bioimpedance目前多用在洗腎病人，是否能用在acute decompensated heart failure的病人身上目前尚未有研究

101. 這張表格,也是這部份的結語:
評估volume,應該要像這位作者提出來的,選數種在臨床上方便可用的方法,作半定性的評估;無法只靠著一招半式,就打遍天下
Gheorghiade M, et al. European Journal of Heart Failure 2010;12: