1. Alessandra Felici, Oncologia Medica A Istituto Regina Elena Rome
NEW PERSPECTIVES IN METASTATIC
PROSTATE CANCER
Rome, June 15, 2012
CINBO
Mediterranean School of Oncology
The near future: molecular targeted therapies for metastatic prostate cancer
Alessandra Felici,
Oncologia Medica A
Istituto Regina Elena
Rome

2. The Two-Compartment Model
Epitheliel compartment: prostate cancer ephitelial cells
Stromal compartment: bone microenvironment (hematopoietic cells, fibroblasts, endothelial cells, adipocytes, macrophages, osteoblasts, osteoclasts and mesenchymal stem cells + soluble extracellular matrix rich in growth factors and cytokines)
In passato gli sforzi maggiri

4. Epithelial targeting therapies
Stromal targeting therapies
Epithelial-stromal targeting therapies

5. Epithelial Targeting Therapies
Chemotherapy (intrinsic defect in epithelial cell apoptosis due to BCL2 overexpression and PTEN loss)
Oligonucleotides antisense that target clusterin (a chaperone protein involved in cell proliferation and survival)
Necessità di associare ai chemioterapici farmaci che superino I meccanismi d resistenza , esperienze con oligonucleotidi antisens specifici per BCL è risultata non efficace e tossica. Sviluppo di novi chemioterapici

6. Epithelial Targeting Therapies
Chemotherapy (intrinsic defect in epithelial cell apoptosis due to BCL2 overexpression and PTEN loss)
Oligonucleotides antisense that target clusterin (a chaperone protein involved in cell proliferation and survival)
Necessità di associare ai chemioterapici farmaci che superino I meccanismi d resistenza , esperienze con oligonucleotidi antisens specifici per BCL è risultata non efficace e tossica. Sviluppo di novi chemioterapici

7. Androgen-dependent prostate cancer
Androgen-independent prostate cancer
Schalken, BJU, 2007

8. Changes in gene expression with progression of prostate cancer
Aumentato numero di alterazioni geniche CUMULATIVE. Combinazione di oligonecleotidi antisenso specifici per Bcl-2 e chemioterapia per superare i meccanismi di resistenza alla chemioterapia, ma non hanno portato a risultati soddisfacenti (mancato aumento di efficacia di decetaxel a discapito di un’aumentata tossicità)
Stavridi, Cancer Treatment Reviews, 2010

9. Dasatinib- Inibitorre tirosin chinasi diretto contro BCR-ABL e le chinasi della famiglia sra, cKIt e PDGFR

11. Epithelial Targeting Therapies
Chemotherapy (intrinsic defect in epithelial cell apoptosis due to BCL2 overexpression and PTEN loss)
Oligonucleotides antisense that target clusterin (a chaperone protein involved in cell proliferation and survival)

12. Chaperone protein
Clusterin
Hsp27
OGX-011
(custirsen)
OGX-427

13. Clusterin structure
Clusterin è una chaperon protein con attività citoprotettiva attivata in seguito a stress cellulari quali chemio, redio. Ha un ruolo nella regolazione del network intracelllare che regola la sopravvivenza e la proliferazione celllare. I livelli di clusterin aumentano dopo la castazione, aumentano nei gleason alti e dopo deprivazione androgenica.
Zoubeidi A et al. Clin Cancer Res 2010;16:

14. Randomized phase II study of docetaxel and prednisone with or without OGX-011 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer
D/P ± OGX mg iv weekly (82 pts)
PSA decline ≥ 50%: 58% arm A v 54% arm B
PFS: 7.3 v 6.1 mos (95% CI ; 95% CI )
OS: 23.8 v 16.9 mos (95% CI 16.2-not reached; 95% CI )
Main side effects: fever, rigors, diarrhea, rash
Obiettivo primario riduzione del PSA di oltre il 60%. Un vantaggio in OS può non essere correlato con una riduzione del PSA.
Chi KN, J Clin Oncol, 2010

15. Time to pain progression (TTPP): 5.2 mos
Randomized phase II trial of Custirsen (OGX-011) in combination with docetaxel or mitoxantrone as second-line therapy in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer progressing after first-line docetaxel: CUOG trial P-06c
20 DPC 77% pain responses PSA declines ≥50%: 60% OS: 15.8 mos Time to pain progression (TTPP): 10.0 mos
22 MPC
46% pain responses
PSA declines ≥50%: 27%
OS: 11.5 mos
Time to pain progression (TTPP): 5.2 mos
Saad, Clin Cancer Res, 2011

16. Rocci, Cancer Res, 2005
Zoubeidi, Cancer Res, 2007

19. First-Line OGX-427 + Prednisone vs Prednisone in mCRPC
OGX-427: synthetic oligonucleotide inhibitor of Hsp27 gene expression
OGX mg IV x 3. loading doses within 10 days, then 1000 mg IV weekly +
Prednisone 5 mg PO BID
Patients with progressive mCRPC who received no prior chemotherapy for metastatic disease
(N = 33)
Prednisone 5 mg PO BID*
*Crossover allowed upon disease progression
Primary endpoint: PD at 12 wks
Secondary endpoints: PSA decline, measurable disease response, PFS, TTP, CTC count, serum/plasma HSP27
Chi KN, et al. ASCO 2012.

20. OGX-427/Prednisone in mCRPC: Results
Outcome, n (%)
OGX-427/Prednisone
Prednisone
Disease progression at 12 wks
(n = 17)
(n = 15)
No disease progression
12 (71; 95% CI: 0.440,0.897)
6 (40;95% CI:0.163,0.677)
Disease progression
5 (29)
9 (60)
Best PSA decline from baseline
(n = 22)
(n = 20)
≥ 80%
2 (9)
1 (5)
≥ 60%
11 (50)
4 (20)
≥ 30%
13 (59)
6 (30)
Any
17 (77)
11 (55)
Measurable disease response
(n = 9)
(n = 12) CR
1 (11) PR
3 (33) SD
7 (58) PD
2 (17)
Chi KN, et al. ASCO 2012.

21. OGX-427/Prednisone for mCRPC: Toxicity
Incidence of All Laboratory Treatment-Emergent Events
OGX Prednisone
(n = 22)
Prednisone
(n = 20)
Grade 3/4
Lymphopenia, n
4 (11%)
2 (10%)
Chills, n
1 (5%)
Hyperglycemia, n
3 (14%)
Elevated creatinine, n
1* (5%)
Fatigue, n
Hypertension, n
Hyponatremia, n
Gli autori concludono che Hsp27 è un nuovo target terapeutico per il trattamento di mCRCP he ha un’interessante attività nella progressione, riduzione del PSA e risposta in termini di malattia misurabile.
*1 case of grade 4 hemolytic uremic syndrome reported at Wk 7.
Chi KN, et al. ASCO 2012.

22. Stromal Targeting Therapies
Endothelin type A (ETA) receptor antagonist (Atrasentan)
Monoclonal antibodies against RANKL (Denosumab)
Antiangiogenic Agents
Questi agenti agiscono inibendo la capacità delle cellule stromali di supportare la crescita delle cellule epitelliali più che agire direttamente sulle cellule epiteliali. Questo target differente ne limita probabilemente l’efficacia in monoterapia. Agendo come modulatori del microambiente osseo non hanno dimostrato di avere un impatto sulla soprevvivenza. Probabilmento l’uso ottimale deli agenti che agiscono sullo stroma è in combinazone con agenti che interferiscono sull’epielio come la chemioterapia. L’interazione tra il ligando ed il recettore RANK ha un ruolo cruciale nella regolazione dell’osteoclastogenesi e del rimodellamento osseo. Le cellule epiteliali del tumore prostatico nelle metastasi ossee overespimono RANKL. Il blocco dell’angiogenesi per inibire la crescita cellulare è un archetipo di strategia che agsce sullo stroma.

23. Stromal Targeting Therapies
Endothelin type A (ETA) receptor antagonist (Atrasentan)
Monoclonal antibodies against RANKL (Denosumab)
Antiangiogenic Agents
Questi agenti agiscono inibendo la capacità delle cellule stromali di supportare la crescita delle cellule epitelliali più che agire direttamente sulle cellule epiteliali. Questo target differente ne limita probabilemente l’efficacia in monoterapia. Agendo come modulatori del microambiente osseo non hanno dimostrato di avere un impatto sulla soprevvivenza. Probabilmento l’uso ottimale deli agenti che agiscono sullo stroma è in combinazone con agenti che interferiscono sull’epielio come la chemioterapia. L’interazione tra il ligando ed il recettore RANK ha un ruolo cruciale nella regolazione dell’osteoclastogenesi e del rimodellamento osseo. Le cellule epiteliali del tumore prostatico nelle metastasi ossee overespimono RANKL. Il blocco dell’angiogenesi per inibire la crescita cellulare è un archetipo di strategia che agsce sullo stroma.

24. Antiangiogenesis Agents
Bevacizumab (VEGFmAb)
Lenalidomide (thalidomide analog)
Aflibercept (VEGF Trap)
Sunitinib (multitargeted small molecule VEGFR TKI)
Sorafenib (multitargeted small molecule VEGFR TKI)
Tasquinimod

25. A Phase 2 Study of Estramustine, Docetaxel, and Bevacizumab in Men With Castrate-Resistant Prostate Cancer Results From Cancer and Leukemia Group B Study 90006
RESULTS (79 pts)
75% had a ≥ 50% PSA decline
59% had a partial response
Median PFS 8 months (1st end point)
Overall median survival: 24 months
TOXICITY
69% neutropenia without fever
25% fatigue
9% thrombosis/emboli
L’end point primario non è stato raggiunto (PFS mediano di 11 mesi). Trombosi-emboli: grado 3:5%, grado2:3%, grado 1:1%. Neutropenia:51% grado 4. 3 treatmant related death (neutropenia, trombosi e perforazione). Estramustine puù aver contrbuito agli eventi vasculo-correlati. Beva 5 mg/kg sett
Picus, Cancer, 2011

26. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial Comparing Docetaxel and Prednisone With or Without Bevacizumab in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: CALGB 90401
1050 pts with chemotherapy-naive progressive mCRPC
Docetaxel 75 mg/m2, PDN 5 mg bid ± beva 15 mg/kg, q21
OS: 22.6 v 21.5 mos H(R: 0.91; 95% CI 0.78 to 1.05; p=.181) (primary end-point)
PFS: 9.9 v 7.5 mos (p<.002)
OR: 49.4% v 35.5% (p=.0013)
Grade 3/4 toxicities: 75.4% v 56.2% (p≤.001)
Circa un 10 % di differenza di riduzione del PSA oltre il 50%. Una analisi per sottogruppi sembra mostrare un vantaggio in sopravvivenza per pazienti con malattia più avanzata ed a peggiore prognosi. La non correlazione tra OS e gli altri end-point raggiunti può essere dovuto ad una mancata correlazione tra end-point clinici e OS, all’impatto di terapia utlizzate in seconda linea 2/3 dei paz hanno ricevuto seconda linea molti con reinduzione di docetaxel, al disegno dello studio che non prevedeva il mantenimento del beva oltre la progressione. La OS del braccio di controllo è più lunga rispetto al TAX327 (19 v 21 mos).pz anziani potrebbero beneficiare meno del beva.
Kelly, J Clin Oncol, 2012

27. Phase II docetaxel, bevacizumab, thalidomide and prednisone (60 pts)
89,6% had <50 % PSA response
Overall response 64%
PFS: 18,3 mos
OS: 28,2 mos
Bamidele Adesunloye, ASCO 2012

28. 54 pts 46 (85.2%) has maximal PSA decline of >50%
30 pts had measurable disease: 1 CR and 25 PR by RECIST
PFS: 22 mos
90% alive at 12 mos
25 of study: 17 for radiographic progression, 8 for other reasons

29. Dual antiangiogenic therapy + docetaxel and prednisone resulted in high PSA and tumor response. Toxicities were manageable.

30. Multitargeted Tirosin Kinase Inhibitors
Fizazi, BJU, 2010

32. Tasquinimod
Oral quinoline-3-carboxamide derivative that bind S100A9 protein
Growth inhibition: up-regulation of TSP-1; down-regulation of HIF-1 α protein, androgen receptor protein, glucose transporter-1 protein
Anti-angiogenic response: decrease tumor tissue level of VEGF
S100A9 è una proteina ad attività immunomodulatoria espressa da cellule presenti nel microambiente e stimolo la neoangiogenesi in maniera dipendente ed indipendente dal VEGF.la trombospondina 1 è un potente inibitore endogeno dell’angiogenesi

33. Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tasquinimod in Men With Minimally Symptomatic Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer
201 asymptomatic or mildly symptomatic pts with bone-metastases (134 T, 67 placebo)
PFS at 6 mos: 69% vs 37% (median PFS: 7.6 mos vs 3.3 mos) p<.001
Time to symptomatic progression was longer in T treated pts (p=0.039; HR:0.42)
Side effects: GI disorders, fatigue, musculoskeletal pains, elevations of pancreatic and inflammatory biomarkers
All pts
Visceral mets
0.25 escalating to 1.0 m/d over for weeks v placebo. 1° endpoint proporzione di pazienti liberi da progressione a 6 mesi (escluded la progressione con PSA, quindi dolore o RECIST).minor effect on Psa declines (4% pts>50%)17 pts liberi da progressione a 6 mesi hanno crossato a tasquinimod
Bone mets
Pili, J Clin Oncol 29: , 2011

34. ° _+

35. Epithelial-Stromal Targeting Therapies
Novel Agents that Interfere with Androgen Signaling (Abiraterone, TAK-700, MDV3100)
Targeted Agents (Dasatinib, Cabozantinib)
Immunotherapy (Sipuleucel-T, Ipilimumab, PROSTVAC-VF)
Dasatinib e cabozantinib sono due Multitarget tirosin-chianasi che agiscono ripettivamente sulle chinasi di BCR-ABL e src, c-Kit, e PDGFR beta il dasatinib e c-MET e VEGFR2 cabozaninib.
Immunoterapia come vaccini e anti-CTLA-4.

36. Cabozantinib (XL184)
Is a potent targeted therapy that inhibits MET and VEGFR2
MET pathway activation promotes tumor growth, invasion and metastasis.
Overexpression of MET and/or its ligand HGF are associated with prostate cancer metastasis.
In preclinical studies, androgen ablation upregulates MET signaling.
74% tumor regression
Hussain, ASCO 2011

37. Cabozantinib (XL184) in Chemotherapy-Pretreated mCRPC: Results from a Phase 2 Non-Randomized Expansion Cohort (Abstract n. 4513)
Smith, ASCO 2012

38. Bone Scan Response by Independent Radiology Review
Key Eligibility Criteria: Prior Docetaxel (>225 mg/m2) and bone metastases documented on bone scan Radiographic progression within 6 months of last taxane dose
Two dose level explored sequentially: 100 mg po QD (N=93); 40 mg po QD (N=51)
Bone Scan Response by Independent Radiology Review

39. Results and Toxicity

40. Phase II Cabozantinib Summary
Cabozantinib 100 mg QD demonstrates robust clinical activity in docetaxel-pretreated mCRPC patints:
67% complete or partial bone scan responses
80% regression of measurable disease
46% madian pain improvment in patients with pain score <4
56% decrease or discontinued narcotics
Activity regardless of prior abiraterone and/or cabazitaxel therapy
Preliminary evidence supports clinical activity at 40 mg QD
Manageable AEs

42. Phase III trials in mCRCP with survival advantages

43. FDA regulatory approvals in mCRCP in US

44. Conclusions
Despite the significant advances in treatment options for patients with CRPC, their prognosis remains poor.
Targeting multiple signaling pathways may yield better results
A big challenge is the inability to tailor therapy individually based on the unique characteristics of a particular cancer
Every patient with CRPC should be encouraged to participate in clinical trial