1. سایتوکاین ها
دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد
پزشکی
آبان 1387

2. شبکه سایتوکاینی بدن

3. سایتوکاین ها گلیکوپروتئینهایی هستند که توسط سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی ترشح می شوند و واسطه بسیاری از اعمال سیستم ایمنی هستند.

4. خواص عمومی سایتوکاین ها
وزن ملکولی پایین (عمدتا کمتر از 30 کیلودالتون)
تولید کوتاه مدت و خود محدود شونده
غلظت های بسیار پایین
تحت تاثیر قرار دادن عملکرد دیگر سایتوکاینها
Antagonism
Addition
Synergistic

5. خواص عمومی سایتوکاین ها
نیازبه پذیرنده های اختصاصی
قدرت اتصال بسیار بالا به پذیرنده
تنظیم بروز پذیرنده ها با سیگنالهای خارجی
پاسخ به اکثر سایتوکاینها از طریق تغییرات در بیان ژن ها
کنترل شدید پاسخهای سلولی به سایتوکاینها

6. خواص عمومی سایتوکاین ها
عملکرد سایتوکاین می تواند موضعی یا سیستمیک باشد.

7. خواص عمومی سایتوکاین ها پلئوتروپیسم: یک سایتوکاین ممکن است روی سلولهای مختلفی اثر داشته باشد

8. خواص عمومی سایتوکاین ها Cascade: سایتوکاین ها ساخت و عمل دیگر سایتوکاینها را تحت تاثیر قرار می دهند.

9. خواص عمومی سایتوکاین ها Redundancy: سایتوکاین های مختلف اثر یکسانی روی یک سلول دارند.

10. تقسیم بندی عمومی سایتوکاین ها
سایتوکاینهای ایمنی ذاتی
سایتوکاینهای ایمنی اکتسابی
تحریک کننده های خونسازی

11. عکس خانوادگی

12. Tumor Necrosis Factor α (TNF α)
منشا:
فاگوسیتهای تک هسته ای فعال شده
سلولهای T فعال شده
سلولهای NK
ماست سل ها
ساختمان:
عضوی از خانواده TNF است.
محرک تولید:
لیپوپلی ساکارید و دیگر فراورده های باکتریال
IFNγ

13. اثرات موضعی TNF α القا بروز ملکولهای چسبان روی سلولهای اندوتلیوم
القا بروز ملکولهای چسبان روی سلولهای اندوتلیوم
تحریک سلولهای اندوتلیوم و ماکروفاژها برای ساخت کموکاین
تحریک فاگوسیتهای تک هسته ای برای ساخت IL-1
افزایش فعالیت میکروب کشی نوتروفیل و ماکروفاژ
مجموعه اثرات فوق باعث جذب نوتروفیلها و مونوسیت به محل عفونت و حذف میکروب می گردد.

14. اثرات سیستمیک TNF α تب زایی تحریک تولید پروتئینهای فاز حاد
کاشکسی به علت کاهش اشتها و کاهش فعالیت لیپوپروتئین لیپاز
کاهش قدرت انقباضی عضله قلب و تون ماهیچه صاف عروق
ترومبوز داخل عروقی
کاهش گلوکز خون

15. عملکرد بیولوژیک TNF α

16. از عوارض سیستمیک TNF α شوک سپتیک است

17. Interleukin-1(IL-1) منشا
فاگوسیتهای تک هسته ای
نوتروفیلها
سلولهای اپیتلیال
سلولهای اندوتلیال
تولید آن توسط فراورده های میکروبی مانند لیپوپولی ساکارید وسایتوکاین های دیگر مانند TNF تحریک می شود.

18. Interleukin-1(IL-1) این سایتوکاین دو نوع داردIL-1α - IL-1 β .
هر دو نوع ، پذیرنده یکسانی دارند.
هر دو نوع فعالیت بیولوژیک یکسانی دارند.
عملکرد:
عملکرد بسیار شبیه به TNF است.
در غلظتهای پایین باعث التهاب موضعی می شود.
در غلظت های بالا باعث تب،سنتز پروتئینهای فاز حاد در کبد و تولید نوتروفیل و پلاکت در مغز استخوان می شود.
مکانیسم تنظیمی بدن برای این سایتوکاین
تولید IL-ra توسط فاگوسیت های تک هسته ای

19. امروزه از IL-ra برای درمان بعضی از انواع آرتریت روماتوئید استفاده می شود

20. Interleukin-12 (IL-12) ساختمان منشا اترات بیولوژیک
دی مر با دو زیرواحد p35 و p40
منشا
عمدتا ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک
اترات بیولوژیک
تحریک تولید IFNγ توسط سلولهای NK و سلولهای T
تمایز سلولهای CD4+ به Th1 همراه IFNγ
افزایش خاصیت سیتوتوکسیک سلولهای T و NK

21. Interleukin-10 (IL-10) ساختمان منشا عملکرد دی مر ماکروفاژهای فعال شده
مهار بروز کمک محرکها و MHC II روی ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک

22. Interleukin-6 (IL-6) منشا ساختمان اثرات
هومودیمر
اثرات
تحریک سنتز پروتئین های فاز حاد
تحریک تولید نوتروفیل ها از پیش سازهای مغز استخوان
تحریک رشد سلولهای تولید کننده آنتی بادی
افزایش تولید بعضی از سایتوکاینهای التهابی
مهار تولید و عمل سلولهای T تنظیمی

23. Interleukin-15 (IL-15) منشا ساختمان عملکرد
فاگوسیتهای تک هسته ای و بسیاری از سلولهای دیگر
ساختمان
شبیه IL-2
عملکرد
فاکتور رشد و بقا برای سلولهای T و NK

24. Interleukin-18 (IL-18) منشا ساختمان عملکرد (سینرژیسم با IL-12 )
ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک
ساختمان
شبیه IL-1
عملکرد (سینرژیسم با IL-12 )
تقویت تولید IFNγ توسط سلولهای T
تحریک تمایز سلولهای T تولید کننده IFNγ

25. عکس خانوادگی

26. اینترفرونهای نوع یک
خانواده بزرگی از سایتوکاین ها با تشابه ساختاری یکدیگر
IFNα, IFNβ, IFNε, IFNώ…….
میانجی گر پاسخ اولیه ایمنی ذاتی به ویروس ها
همه اینترفرونهای نوع یک به پذیرنده های یکسانی وصل می شوند و پاسخ بیولوژیک یکسانی القا می کنند.

27. عملکرد بیولوژیک اینترفرونهای نوع یک
مهار تکثیر ویروسها
افزایش بروز ملکولهای MHC I بر سطح سلول ها
تحریک تمایز سلولهای Th1
مهار تکثیر بسیاری از سلولها

28. درمان بعضی از هپاتیت های ویروسی با اینترفرون الفا
درمان بعضی از هپاتیت های ویروسی با اینترفرون الفا

29. درمان مولتیپل اسکلروز با اینترفرون بتا
درمان مولتیپل اسکلروز با اینترفرون بتا

30. کموکاین ها خانواده ای از سایتوکاینها شامل تقریبا 50 عضو است.
پلی پپتید های 12-8 کیلودالتونی هستند.
واجد لوپ های دی سولفید هستند.
بر حسب تعداد و محل سیستئین انتهای آمینی به چهار گروه طبقه بندی می شوند. CC
CXC C
CX3C

31. کموکاین ها

32. کموکاین ها چگونه تولید می شوند؟
در پاسخ به میکروبها
به صورت طبیعی جهت تردد فیزیولوژیک لنفوسیتها بین ارگانهای لنفاوی

33. کموکاین ها توسط چه سلولهایی تولید می شوند؟
لکوسیت ها
سلولهای اندوتلیال
سلولهای اپی تلیال
فیبروبلاستها

34. پذیرنده های کموکاینها هفت دومن مارپیچ الفای درون غشایی دارند
پذیرنده های کموکاینها هفت دومن مارپیچ الفای درون غشایی دارند. بعضی از رسپتورهای کموکاینی کمک پذیرنده برای HIV هستند.

35. اعمال مختلف کموکاین ها فراخوانی سلولهای ایمنی به محل عفونت
تنظیم عبور لکوسیتها از بین بافتهای لنفاوی محیطی
رگ زایی و ترمیم آزار بافتی
تکوین بافتهای غیر لنفاوی

36. چند کموکاین معروف:
IL-8
MCP
MIP
RANTES
………….
…………..
……………

37. نهنگ به گل نشسته در سواحل قشم

38. Interleukin-2 (IL-2) منشا عملکرد سلول T
تکثیر و فعال سازی سلولهای NK
فاکتور رشد سلولهای B و تحریک تولید آنتی بادی

39. Interleukin-4 (IL-4) منشا عملکرد سلول Th2 و ماست سل ایجاد Th2
تعویض کلاس ایمونوگلوبولین به IgE و IgG4

40. Interleukin-5 (IL-5) منشا عملکرد سلول Th2 و ماست سل
رشد، تمایز وفعال شدن ائوزینوفیلها

41. Interferon-gamma (IFNγ)
منشا
سلول , Th1سلول CD8 و سلول NK
ساختمان
دیمر ( از لحاظ ساختمانی کاملا متفاوت از اینترفرونهای نوع یک است)
عملکرد
تحریک ماکروفاژها جهت از بین بردن میکروب فاگوسیتوز شده
تحریک تمایز سلولهای Th0به Th1
جلوگیری از تمایز سلولهای Th0به Th2
تحریک سوئیچ به بعضی از انواع آنتی بادی
مهار سوئیچ به بعضی از انواع آنتی بادی
افزایش بیان MHC-Iو MHC-II و ملکولهای کمک محرک روی سلولهای معرفی کننده آنتی ژن
افزایش تولید ملکولهای درگیر در عرضه آنتی ژن
فعال سازی اندوتلیوم عروق

42. کاربرد اینترفرون گاما درمان بیماران مبتلا به CGD

43. Transforming Growth Factor-β (TGF- β )
منشا
سلولهای T تحریک شده با آنتی ژن، فاگوسیتهای تحریک شده با LPS و بسیاری از سلولهای دیگر
ساختمان
دی مر
عملکرد
کاهش تکثیر و فعالیت سلول T
کاهش فعالیت ماکروفاژ
تمایز زیر مجموعه ای از سلولها ی T به نام Regulatory T cells
تعویض کلاس آنتی بادی به IgA
تسریع ترمیم بافتی بعد از واکنشهای التهابی

44. Lymphotoxin (LT) منشا ساختمان عملکرد سلول T و دیگر سلولها
شباهت زیادی به TNFα دارد.
عملکرد
فعال سازی سلولهای اندوتلیال و نوتروفیل ها
این سایتوکاین بیشتر به صورت موضعی عمل می کند.

45. سایتوکاینهای موثر در خونسازی

46. معروف ترین سایتوکاین های موثر در خونسازی
Stem cell factor
IL-7
IL-3
GM-CSF
G-CSF
M-CSF
Erythropoietin (EPO)

47. ُStem Cell Factor (c-Kit Ligand)
منشا
سلولهای استرومایی مغز استخوان
ساختمان
به صورت غشایی یا ترشحی وجود دارد
عملکرد
باعث می شود پاسخگویی سلولهای بنیادی به دیگر سایتوکاینهای خونساز افزایش یابد.
ممکن است باعث افزایش طول عمر و قدرت تکثیر سلولهای T نابالغ و ماست سل ها شود.

48. Interleukin-7 (IL-7) منشا عملکرد سلولهای استرومایی در بسیار از بافتها
بقا و تکثیر پیش سازهای B و T را افزایش می دهد.

49. Interleukin-3 (IL-3) منشا عملکرد cells CD4+ T
روی پیش ساز های نابالغ اثر گذاشته و تولید همه انواع سلولهای خونی و ماست سل ها را تحریک می کند.

50. GM-CSF و G-CSF جهت تسریع بهبود مغز استخوان بعد از شیمی درمانی یا پیوند مغز استخوان به کار میرود.

51. اریتروپویتین را از ایمونولوژی ابوالعباس چاپ ششم مطالعه فرمایید.

52. رسپتورهای سایتوکاینی

53. خانواده های رسپتورهای سایتوکاینی
خانواده های رسپتورهای سایتوکاینی
Type I cytokine receptors
Type II cytokine receptors
IL-1 family receptors
TNF receptor family
Seven transmembrane G protein coupled receptors

54. Type I cytokine receptors
Hemopoietin Receptors
واجد حداقل دو جفت سیستئین ثابت
دارای WSXWS
استفاده از مسیر Jack-STAT

55. Type II cytokine receptors
دارای سیستئین ثابت
فاقد WSXWS
استفاده از مسیر Jack-STAT

56. IL-1 family receptors Ig superfamily receptors
در سیتوپلاسم خود دارای دومن TIR هستند.

57. TNF receptor family
تریمر
غنی از سیستئین
القا آپوپتوز

58. Seven transmembrane G protein coupled receptors
هفت مارپیچ آلفای درون غشایی
پذیرنده های Serpentine

59. مرا عهدیست با جانان که تا جان در بدن دارم
هواداران کویش را چو جان خویشتن دارم
حافظ

60. Cytokine-related diseases
Bacterial septic shock
Blood pressure drops, clots form, hypoglycemia ensues, patient dies
LPS triggers results in TNF release
TNF induces IL-1 which induces IL-6 and IL-8
Bacterial toxic shock and related diseases
Superantigens trigger large numbers of T cells which release massive amounts of cytokines (Super antigens are bacterial toxins that bridge CD4 T cell receptors and the MHC class II molecules on APC’s, bypassing the need for antigen)
Lymphoid and myeloid cancers
Some cancer cells secrete cytokines
Chagas’ disease
Trypanosoma cruzi infection results in sever immune suppression
Depression of IL-2 receptor production

61. Regulation of Cytokines
Cytokines are generally not stored in cells but require de novo protein synthesis for expression
Cytokine gene transcription is transitory. Example: IL-2
Resting T-cells: No IL-2 mRNA
Ag stimulation: IL-2 mRNA in 30 min, peak after 4-8 hours, to baseline by 24 hours
Conversion of pro-cytokine. Examples include IL-1α, IL-1β, TNFα, TGFα and TGFβ.
IL-1β is synthesized as an inactive pro-molecule that is activated by by protease (IL-1-Converting Enzyme-ICE)
TNFα is biologically active but membrane bound. Secretion represents cleavage by metalloproteinase (TNF-a-converting enzyme-TACE)

62. Soluble Cytokine Receptors
Downregulation: bind to cytokine in solution and preventing signaling;
TNFR in inflammatory disease and IL-5R in asthma
Transactivation: soluble receptor binds cytokine then docks on otherwise non-responsive cell and activates
IL-6R family. This has clearly been shown to occur with IL-6R at physiologic levels.

63. Activation of Cytokine Receptors
There are no hard and fast rules!!
Outcome is usually acute production of new proteins due to activation of transcription
Many signaling pathways can be activated. These depend on many factors including the type of cytokine and cytokine receptor examined.
Simple example: Activation of the JAK/STAT pathway. See figure

65. Four important biological functions of chemokines

66. Interleukin-12 (IL-12)
یکی از واسطه های اصلی ایمنی ذاتی در پاسخ به میکروبهای داخل سلولی
القا کننده اصلی پاسخ ایمنی سلولی به میکروبها
تحریک کننده تولید IFNγ توسط سلولهای NK و سلولهای T

67. Cytokine Receptors Immunoglobulin superfamily receptors
Class I cytokine receptor family (hematopoietin receptor family):
function in immune and hematopoietic system
Four conserved cysteine residues (CCCC)
WSXWS conserved sequence
Class II cytokine receptor family (interferon receptor family)
No WSXWS conserved sequence
TNF receptor family
Chemokine receptor family

69. Examples of therapeutic uses
Soluble T-cell receptor
Anti-IL-2R
Interleukin analogs which bind receptor, but do not trigger activation (ties up receptor)
Toxins conjugated to cytokines which kill activated T-cells
Administration of cytokines to enhance immunity (side effects/ short half lives)
Allergies