1. ד”ר מילה ברק מחלקת פגים וילודים ב"ח "ליס" מרכז תל אביב
צהבת הילוד
ד”ר מילה ברק
מחלקת פגים וילודים
ב"ח "ליס" מרכז תל אביב

2. תוכנית המפגש המנגנון הפתופיזיולוגי של צהבת הילוד הגדרות
נזקים נוירולוגים עקב היפרבילירובינמיה
התפתחויות חדשות אשר חייבו שינוי בגישה
אטיולוגיה / אבחון
צהבת כולסטטית
מה לא נושא של המפגש?: טיפול בצהבת

3. צהבת הילוד
היפרבילולירובינמיה קיימת בכל ילוד בימים שלאחר הלידה, וניתנת לאבחון קליני ב > 50% מהילודים
רוב המכריע של ילודים צהובים הנם בריאים , עם זאת לרמות גבוהות של בילירובין פוטנציאל טוקסי על מערכת העצבים המרכזית
ברוב המכריע של ילודים שפתחו צהבת, מדובר בעליה של בילירובין בלתי ישיר (nonconjugated )

4. בילירובין= תוצר סופי של פירוק של
Heme (ironprotoporphyrin) % מכמות היומית המיוצרת של בילירובין נובעת מפירוק כדוריות דם אדומות
25% נובעת מפירוק של nonhemoglobin heme

8. UDPGT
β glucuronidase

9. מנגנון פטופיזיולוגי של צהבת הילוד
הצהבת הילוד מופיעה כאשר הכבד אינו מסוגל לפנות מספיק בילירובין מהנסיוב וזאת עקב:
יצור מוגבר של בילירובין
עיבוד לקוי של בילירובין עי" הכבד ( קליטה וקונז'וגציה)
הפרעה בפינוי הבילירובין מהכבד לתוך מערכת העיכול

10. מנגנון פטופיזיולוגי של צהבת הילוד
א. ייצור מוגבר- פירוק מוגבר של כדוריות דם אדומות
( 8-10 מג'/ קג/יום)
עודף כדוריות אדומות אופייני לגיל
תוחלת חיים קצרה של כדורית הדם האדומה העוברית
ייצור הבילירובין יורד באופן הדרגתי, אך הוא עדיין כפול מהייצור אצל מבוגר בגיל 2 שב'
ב. קליטת בילירובין לקויה ע”י הכבד
חוסר ligandin : מגיע לרמתו במבוגר בגיל 5 ימים
ג. קונזוגציה לקויה של הבילירובין הבלתי ישיר בתא הכבד
פעילות ירודה שלׁ UDP glucuronyl transferase
0.1-1% מרמות המבוגר (מגיעה לרמת הפעילות של המבוגר בגיל 6-14 יום)

11. מנגנון הפטופיזיולוגית של צהבת הילוד
ד.מחזור אנטרוהפטי מוגבר
Bilirubin glucuronide = Conjugated bilirubin = חומר בלתי יציב שיכול להפוך לצורתו הקודמת (nonconjugated )
β glucuronidase
← non conjugated bilirubin ← conjugated bilirubin ספיגה דרך המחזור האנטרוהפטי
חוסר פלורה מקומית ←ליקוי בהפיכת הבילירובין לאורובילינוגן ←ירידה בהפרשה דרך השתן

12. הגדרות
צהבת הילוד = מצב בו רמת הבילירובין גבוהה דיו כדי לגרום לצהבת עור ולחמיות הנראית לעין
(בדרך כלל מעל 5 מ”ג/ד”ל)
צהבת פיזיולוגית = צהבת ללא סיבוכים ושלא נובעת מסיבות פתולוגיות
- לא מופיעה לפני גיל 24 שעות
- ריכוז הבילירובין עולה בקצב שלא מעל 5 מ”ג/ד”ל
- רמת הבילירובין < אחוזון 95
- העדר בילירובין ישיר (<1מ”ג/ד”ל)

13. Kernicterus
צביעה צהובה ע"י שקיעה של בילירובין באזוריים מסוימים של המוח: גרעיני הבסיס, היפוקמפוס,גרעיני העצבים הקרניאלים שבגזע המוח, אזוריים מסוימים בצרבלום
חדירת בילירובין לתוך תא עצב תגרום להרס התא

14. What is the current prevalence of kernicterus in developed countries
1/38,000 in Danish nurseries
1/27,000 in US
Unknown in Israel

15. Determinants of neuronal injury
There is no specific TSB level that correlates with occurrence of kernicterus, the range is wide mg/dl, usually >30
TSB level
Free bilirubin level
Serum albumin concentration
BBB permeability (age, H+ concentration)
Transit time through the capillary bed
Cerebral blood flow

16. גורמים מסעים לנזק מוחי עקב היפרבילירובינמיה
המוליזה
פגות
אלח דם
פגמים אנזימטיים מולדים (חוסר (G6PD

17. התפתחויות חדשות ששינו את הגישה לילוד הצהוב
החל מתחילת שנות ה90 מאות מיקרים של נזק מוחי דווחו בארה”ב
סיבות אפשריות :
שחרור מוקדם לאחר הלידה
חוסר התייחסות לרמת הבילירובין ביחס לגיל בשעות
חוסר התייחסות לצהבת בהעדר גורמי סיכון
ברור היום שנזק מוחי יכול להתפתח גם אצל ילודים בריאים , ללא גורמי סיכון

18. כמעת כל המקרים החדשים של kernicterus אירוע בתינוקות יונקים, שנולדו בגילאים שב', ללא גורמי סיכון אחרים
פג שנולד בשבוע להריון בעל סיכון פי 13 גבוה יותר להתקבל לאשפוז מחדש עקב צהבת הדורשת טיפול
לילוד יונק יש סיכוי פי 6 לפתח היפרבילירובינמיה מעל 15 מ"ג/ד"ל , מאשר תינוק לא יונק
הספקת קלורית נמוכה מעלה סיכון להיפרבילירובינמיה
( מחזור אנטרוהפטי)

19. קרניקטרוס
אנצפלופטיה היפרבילירובינמית חריפה= ביטוי קליני של נזק במערכת העצבים המרכזית, גם אם מדובר בנזק קל וחולף:
בימים הראשונים
אדישות
מציצה חלשה
היפוטוניה
אחרי מספר ימים
חום
היפרטוניה של השרירים האקסטנסוריים
בכי בעל צליל גבוה
Opistotonus
stupor ,פרכוסים,מוות

20. קרניקטרוס שינויים כרונים בתפקוד המוחי -BIND
(bilirubin induced neurologic damage)
נוקשות
רעד
- ליקויים בתפקוד המוטורי - שיתוק מוחין מהסוג ה – choreoathetoid
Dysarthria-
- :Auditory neuropathyליקוי שמיעה לצלילים בתדר גבוה- שיתוק מבט כלפי מעלה

21. סיכוי להתפתחות היפרבילירובינמיה הדורשת התערבות
High risk zone %
High intermediate zone %
Low intermediate zone %
Low risk zone %

22. בדיקות מעבדה באבחון אטיולוגיה של צהבת הילוד
ספירת דם + רטיקולוציטים ± משטח דם
סוג דם + DC
G6PD
בילירובין ישיר

23. סיבות לצהבת ילוד פתולוגית איבחון
סיבות לצהבת ילוד פתולוגית איבחון
יצור בילירובין מוגבר
אי התאמה סוגי דם ((Rh, ABO
חוסר G6PD
Spherocytosis Eliptocytosis
Thalassemia(alpha, beta)
ספיגת המטומות, דימום פנימי
פוליציטמיה
בליעת דם
ספסיס
בדיקות מומלצות
ספירת דם + רטיקולוציטים + קבוצת דם
G6PD
משטח דם
ספירה + משטח דם
אנמנזה + בדיקה גופנית
ספירת דם + המטוקריט
אנמנזה
בדיקה גופנית, ספירת דם, תרבית שתן

24. צהבת וחוסר G6PD
G6PD =אנזים חשוב בהגנת כדורית הדם האדומה נגד נזק אוקסידתיבי. בהעדרו נזק
תחונה מועברת דרך כרומוזום X (אצל נקבות הומוזיגוטיות או זכרים המיזיגוטים פעילות האנזים 5% מהרמה התקינה)
למרות שגורמים שונים עלולים לגרום להמוליזה ועליה
בבילירובין, רוב הילודים עם חוסר G6PD מפתחים צהבת משמעותית בהעדר כל גורם כזה.
מנגנון: קשר בין חוסר G6PD לבין תסמונת Gilbert
variant

25. תסמונת Gilbert ירידה בפעילות UDPGT ( glucuronyl transferase )
שכיחות 6% מהאוכלוסייה
מתבטא בעיקר החל מעשור השני לחיים
מוטציה ב UDPGT promoter גורמת לעליה בשיעור ההיפרבילירובינמיה( בילירובין מעל 15 מג/דל):
32% בהטרוזיגוטים עם חוסר G6PD
50% בהומוזיגוטים עם חוסר G6PD

26. צהבת הילוד ותהליך זיהומי (sepsis, UTI)
אף מקרה של אלח דם לא נמצא בקרב 306 ילודים שהופנו למיון בשל צהבת ( non conjugated hyperbilirubinemia)
מתוך 160 ילודים עם צהבת ללא סימני מחלה אחרים נמצאה תרבית שתן חיובית ב7.5% ( בעיקר אצל בנים לא נימולים ואלה עם עליה ב (conjugated bilirubin
נוכחות צהבת כסימן יחיד של אלח דם או זיהום בדרכי השתן היא תופעה מאוד יוצאת דופן

27. סיבות לצהבת ילוד פתולוגית -המשך
איבחון
סיפור משפחתי
אנמנזה + בדיקה גופנית
תפקוד בלוטת התריס
G6PD
ליקוי קונג'וגציה של הבילירובין
Crigler – Najjar
Pyloric stenosis
Hypothyroidism
Gilbert
Prematurity

28. צהבת הילוד ותפקוד לקוי של בלוטת התריס
בכל מקרה של צהבת ממושכת יש לשלול
hypothyroidism
מנגנון לא ברור –ייתכן ירידה בפעילות UDPGT
אין לסמוך אך ורק על בדיקות מיון (screening) לאיתור המחלה

29. סיבות לצהבת ילוד פתולוגיתה משך
מחזור אנטרוהפטי מוגבר איבחון
Pyloric stenosis אנמנזה + בדיקה גופנית
חסימת מעי " "
חלב אם " "

30. צהבת יניקה / צהבת עקב חלב אם
צהבת יניקה: מצב פתולוגי המתפתח בשבוע הראשון לחיים אצל ילוד יונק עקב כמות החלב בלתי מספקת ( צהבת רעב)
סיבות אפשריות :
1.הספקת קלוריות בלתי מספקת
2. פינוי איטי של תוכן המעי
צהבת עקב חלב אם: צהבת מתפתחת החל מיום ה5 לחיים ועד גיל 2-3 שבועות ויותר
סיבות אפשריות :
רמה גבוהה של betaglucuronidase בחלב אם
נוכחות חומרים המעכבים את קשירת הבילירובין ע”י UDPGT (חומצות שומן חופשיות או pregnandiol )

31. תאור מקרה :התינוק שנולד ב 18/12 במשקל 2450 גרם בשבוע 37, אחרי הריון ולידה תקינים, לאם עובדת זרה, בריאה.
למחרת הלידה האחות אבחנה צהבת ובבדיקה רמת בילירובין 9.2 מג/דל.
באותו ערב האם דרשה שחרור עקב העדר סידורי תשלום
לפני השחרור הומלץ על בדיקה חוזרת של בילירובין בתאריך 21/12.
ב 20/12 האם התקשרה למרפאת ק"ח ודיווחה על שעיני התינוק צהובות,ושאינו אוכל כראוי, אך קיבלה חיזוקים שהמצב הוא תקין והומלץ להתייצב עם התינוק לבדיקה בתאריך 21/12 כפי שנקבע מראש
ב 21/12 נשלחה בדיקת דם לבילירובין ונאמר לאם שתקבל את התוצאה טלפונית אחרי הצהריים.
תוצאת הבדיקה :27מג/דל
בהגיעו לבית החולים בשעה הוחל בהכנות לעירוי דם חליפין . הדם הוכן לקראת שעה החלפת הדם החלה ב שעה 22.00
בגיל שנה וחצי התינוק אובחן סופי כסובל מנזק נויולוגי עקב kernicterus

32. מנה לפחות 5 טעויות בטיפול במקרה 1
לא נעשה בירור לסיבות המגבירות את הסיכון לקרניקטרוס
לא הייתה התחשבות בהיותו ילוד שנולד לפני המועד
לא הוחל בטיפול פוטוטרפי לפני שחרורו מבית החולים
לא הוזמן למחרת השחרור לבדיקה חוזרת
לא הופנה לביצוע הבדיקה במקום בו אפשר לקבל תוצאה מידית
לא הוחל בטיפול פוטותרפי מיד עם קבלתו לבית החולים תוך המתנה להכנת הדם לעירוי חליפין

33. Neonatal cholestasis Bile ducts abnormalities Infections : TORCH
human herpes virus 6, hepatitis,HIV
sepsis, UTI
Inherited metabolic disorder
Toxic: TPN, chloral hydrate, fetal alcohol syndrome
Vascular disorder (CHD, asphyxia, hemangiomata)

34. איזה רמת בילירובין ישיר נחשבת פתולוגית
TSB<5 mg/dl --- Cong bilirubin > 1 mg/dl
TSB >5mg/dl “ “ > 20%TSB

35. מתי לבצע בדיקת בילירובין ישיר (conjugated bilirubin)
פעם אחת בתחילת הבירור
כאשר הצהבת נמשכת מעבר לגיל 3 שב'
חשוב לזכור שילוד עם חסימת דרכי מרה חייב להגיע לאבחון לא מאוחר מאשר גיל 4 שב'

36. תודה רבה!