1. RACIONALNA DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA SMENJENE FUNKCIJE ŠTITASTE ŽLEZDE
Prof.dr Aleksandar Lj. Đukić
MEDICINSKI FAKULTET
KRAGUJEVAC

2. Hypothyreosis primaria
Primer 1
Pacijentkinja N.M., 21 god.
Zbog slabosti i malaksalosti javila se lekaru opšte prakse, urađene rutinske laboratorijske analize, registrovana anemija (Hgb=84 g/L) i visok CPK (1778 IU/L)
Upućena reumatologu
Završna dijagnoza:
Hypothyreosis primaria

3. Primer 2 Pacijentkinja R.S., 64 god.
Zbog gušenja, malaksalosti i otoka podkolenica javila se lekaru opšte prakse, urađen EKG i uzete hitne laboratorijske analize u smislu biohumoralnog sindroma nekroze miocita

4. Primer 2 Pacijentkinja R.S., 64 god.
Zbog gušenja, malaksalosti i otoka podkolenica javila se lekaru opšte prakse, urađen EKG i uzete hitne laboratorijske analize u smislu biohumoralnog sindroma nekroze miocita
EKG: depresija ST, negativan T
laboratorijske analize (CPK=2224 IU/L)
Upućena kardiologu
Završna dijagnoza: Hypothyreosis primaria

5. Hypothyreosis primaria
Primer 3
Pacijentkinja A.L., 22 god.
Boluje od DM tip 1 oko 7 god, zbog gušenja i otoka celog tela javila se nefrologu
Registrovana normoazotemija, lako depresiran klirens kreatinina, umerena proteinurija, hiperlipidemija
Završna dijagnoza:
Hypothyreosis primaria

6. HIPOTIROIDIZAM DANAS
BOLEST SA MNOGO LICA?

7. DEFINICIJA
Smanjena funkcije štitaste žlezde ili hipotireoidizam je stanje nastalo kao posledica nedostatka efekata tiroidnih hormona, bilo zbog njihove smanjene produkcije, poremećene raspodele i/ili rezistencije perifernih tkiva na njih.

8. DEFINICIJA
Terminologija
Miksedem (ranije sinonim za hipotireozu) danas se odnosi na promene kože i potkožnog tkiva koje se viđaju kod pacijenata sa teškim oblikom hipotireoze

9. “zarobljavanje” natrijuma, proteina i vode
PATOGENEZA MIKSEDEMA
povećana permeabilnost kapilara
usporena cirkulacija limfe
porast mukopolisaharida u intersticijalnoj tećnosti (hijaluronska kiselina i hondroitin sulfat B)
“zarobljavanje” natrijuma, proteina i vode
MIKSEDEM

10. EPIDEMIOLOGIJA ADULTNA POPULACIJA NEONATUSI
Klinički manifestni oblik1,2
Oko % žene
Oko 0,1-0,3% muškarci
Subklinički oblik
Oko 2.0-9,5%3
NEONATUSI
1 na 3500 novorođenih4
1Vanderpump MPJ et al., Clin Endocrinol (Oxf) Danese MD, et al., JAMA Canaris GJ et al., Arch Intern Med, LaFranchi S, Thyroid, 1999

11. ETIOLOŠKA PODELA KONGENITALNI
Aplazija, hipoplazija i ektopija štitaste žlezde
Defekti u biosintezi i/ili dejstvu hormona
STEČENI
Autoimunski tireoiditis
Težak deficit joda u ishrani
Ablacija tireoideje (hirurške intervencije, radijacija itd.)
MEDINKAMENTOZNI
Jod, PTU, MMI, K-perhlorat, Tiocijanat, Litijum
McPhee S & Bauer DC, Pathology od disease, 1997

12. ETIOPATOGENEZA autoimunski tireoiditis
Uticaj nasleđa na defektan imunski odgovor (HLA DR3 i DR5)
Razvoj autoimunskog procesa (gubitak T supresorskog signala)
Mora se razoriti oko 90% tireocita da bi se razvio hipotireoidizam
Autoimunski mehanizmi
AntiTSH-R Ab
Blokirajuća: atrofija i hipoprodukcija tiroidnih hormona
Stimulišuća: hiperplazija i hiperprodukcija tireoidnih hormona
AntiMc Ab (AntiTPO Ab) – destrukcija tirocita
AntiTG Ab – destrukcija tireocita
citotoksični T-Lym – apoptoza tireocita

13. ETIOPATOGENEZA autoimunski tireoiditis
M.Graves
Thyreoiditis chr.
Hashimoto
Orbitopatija

14. NIVO POREMEĆAJA PRIMARNI SEKUNDARNI TERCIJALNI “centralni”
Bolesti štitaste žlezde
SEKUNDARNI
Bolesti hipofize
TERCIJALNI
Bolesti hipotalamusa
“centralni”

15. KLINIČKA PREZENTACIJA
ASIMPTOMATSKI (i do 80% pacijenata)
“SIVA ZONA”
Nepotpuna klinička slika
Nespecifična simptomatologija
Paradokslana simptomatologija (nesanaica, pojačana razdražljivost, hiperaktivnost)
RAZVIJENA KLINIČKA SLIKA

16. KLINIČKA PREZENTACIJA
OPŠTI SIMPTOMI I ZNACI
Simptomi
Zimogrožljivost
Umor
Dobijanje u TM uz smanjenje apetita
Znaci
hipotermija

17. KLINIČKA PREZENTACIJA
NERVI SISTEM
Simptomi
letargija
poremećaji pamćenja
poremećaji pažnje
promena karaktera
Znaci
Somnolencija
Cerebelarna ataksija
Oštećenje čula sluha i ukusa
Psihopataološki poremećaji (paranoidna ili depresivna reakcija)

18. KLINIČKA PREZENTACIJA
NEUROMIŠIĆNI SISTEM
Simptomi
Slabost
Mišićni grčevi
Bolovi u zglobovima
Znaci
Usporena relaksacija dubokih tetivnih refleksa
Sindrom karpalnog tunela

19. KLINIČKA PREZENTACIJA
GASTROINTESTINALNI SISTEM
Simptomi
Mučnina
Zatvor
Meteorizam
Znaci
Uvećanje jezika
Ascites
Usporena peristaltika (miksedemski megakolon i ileus)

20. KLINIČKA PREZENTACIJA
KARDIORESPIRATORNI SISTEM
Simptomi
Intolerancija napora
Gušenje
Znaci
Promuklost
Bradikardija
Umerena hipertenzija
Perikardna efuzija
Pleuralna efuzija

21. KLINIČKA PREZENTACIJA
EKG
Snižena voltaža
Sinusna bradikardija
Promene ST segmenta, aplatiran ili negativan T talas
Ehokardiografija
Perikardna efuzija
Idiopatska hipertrofična subaortna stenoza (asimetrična hipertrofija septuma + opstrukcija izlaznog trakta LK)
Produženo ejekciono vreme LK

22. KLINIČKA PREZENTACIJA
HEMATOLOŠKE PROMENE
E-loza: Anemija
Umerena normocitna, normohromna anemija (deficit eritropoetina)
Mikrocitna, hipohromna anemija (menoragija, malapsorpcija Fe)
Perniciozna anemija (deficit Vit B12 i/ili folata)
G-loza: bez promena
Trombocitna loza:
Smanjena adhezivnost Tr (uz smanjenje Faktora VIII i IX i fragilnost krvnih sudova vodi u hemoragijski sindrom)

23. KLINIČKA PREZENTACIJA
BIOHEMIJSKE PROMENE
Metabolizma glikoze
Smanjena degradacija insulina (povećana osetljivost na egzogeni insulin)
Metabolizma lipida
Porast fosfolipida, ukupni Holesterol, LDL, TAG i snižen HDL
Enzimski profil
Porast enzima skeletnih mišića: CPK

24. KLINIČKA PREZENTACIJA
KOŽA
Simptomi
Suva, hladna, perutava koža
Nadutost lica, Gubitak kose, Krti nokti
Znaci
Elastični edemi lica, ruku i podkolenica
Periorbitalni edemi
Hladna koža
Bledo-žuta koža (anemija+hiperkarotinemija)
Suve aksile, Promene kose

25. KLINIČKA PREZENTACIJA
MIKSEDEMSKA KOMA
Završni stadijum teškog, dugotrajnog hipotireoidizma
Precipitirajući faktori
Izlaganje hladnoći
Infekcije
Povrede
Anestetici i lekovi sa depresornim dejstvom na CNS
Simptomi i znaci
Hipotermija (do 23oC)
Miksedem, bradikardija, hipotenzija, arefleksija
Alveolarna hipoventilacija, retencija CO2,, diluciona hiponatriemija
Psihički poremećaji: od agitiranosti (“miksedemsko ludilo”) do kome

26. HIPOTIREOZA I DRUGE BOLESTI
Hipotireoza kao aterogeni faktor
Porast aterogenog rizika u osoba sa subkliničkom hipotireozom (Wickham Study)
Dupliranje aterogenog rizika (Rotterdam Study)
Hipotireoza i autoimunske bolesti
Atrofični gastritis
Perniciozna anemija (12% ima hipotireozu)
Glutenska enteropatija
Pluriglandularna autoimunska endokrinopatija

27. DIJAGNOZA - prvi korak
Određivanje TSH je prvi korak u proceni tireoidne funkcije.
AACE Clinical Practice Guidelines for Evaluation and Treatment of Hyperthyroidism and Hypothyroidism Еndocrine practice, , 6, 457
U slučaju povišenog TSH treba odrediti fT4 i AntiTPO Ab.
Carole A. Spencer,Thyroid Testing for the New Millenium Thyroid , 1

28. DIJAGNOZA - prvi korak TSH i fT4 (“free” T4) TSH povišen
fT4 snižen
Primarni hipotireoidizam
fT4 normalan
Subklinička forma primarnog hipotireoidizma
TSH snižen ili normalan
fT4 snižen ili nisko-normalan
“Centralni” hipotireoidizam
TSH umereno povišen
fT4 povišen
Rezistencija na tireoidne hormone

29. DIJAGNOZA - drugi korak
Markeri autoimunskog procesa (AntiTPO Ab)
Ultrazvučni pregled štitaste žlezde
Dopunska dijagnostika:
Analize krvi (KKS, glikemija, lipidogram, biohumoralni sindrom nekroze miocita, azotne materije u krvi)
Testiranje kardiovaskularne funkcije (EKG, Rtg cor et pulmo, Ultrazvučni pregled srca itd.)
Ostalo

30. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Hronična bubrežna insuficijencija
Psihijatrijski poremećaji u starijih osoba
Perniciozna anemija u starijih osoba
Kongestivna srčana insuficijencija

31. Progresija u klinički manifestni hipotireoidizam je oko 5% godišnje.
Subklinički hiipotireoidizam se karakteriše povišenim TSH uz fT4 u referentnim vrednostima.
Ima visoku incidenciju, tako da u starosnoj grupi od preko 60 god ga ima 5-10% muškaraca i 5-17% žena.
Progresija u klinički manifestni hipotireoidizam je oko 5% godišnje.
Canaris G et al Arch Int Med :526

32. Lekovi i tireoidna funkcija
Smanjenje sekrecije tireoidnih hormona:
Litijum
Amiodaron
Aminoglutetimid
Smanjenje sekrecije TSH:
Dopamin
Kortikosteroidi
Oktreotid

33. LEČENJE HIPOTIREOIDIZMA
Lek izbora
Način primene
Cilj terapije
Uvođenje i podešavanje terapije
Lečenje u posebnim stanjima
Starije osobe
Ishemijska bolest srca
Trudnoća
Diferentovani maligniteti tiroideje

34. Lek izbora
L-thyroxin (sintetički levotiroksin) je lek izbora za lečenje i primarnog i “centralnog“ hipotireoidizma

35. Istorijat
1891. Georg R. Murray- primenjuje subkutane injekcije ekstrakta štitaste žlezde ovce.
Fox EL, McKenzie HWG, Jackson W- uvode u terapiju per os preparate osušene štitaste žlezde.
John Howard Means, "...as perfect a form of therapy as any known in medicine."

36. Nobelova nagrada i pogrešna uverenja
1915. E.C. Kendall izdvaja kristale fiziološki aktivne supstance iz štitaste žlezde.
Thyr ox in: pogrešno uverenje da se radi o hidroksi indolu iz tireoideje.
1952. Gross J, Pitt Rivers R otkrivaju trijodtironin

37. Lek izbora
Apsorbuje se do 80% unete doze
Glavno mesto apsorpcije je jejunum i terminalni ileum
Prisustvo hrane može znatno da umanji apsorpciju

38. Način primene
Lek se uzima ujutru, naštinu, najmanje 30-60min pre prvog dnevnog obroka
Tableta se uzima cela, nepodeljena

39. CILJ TERAPIJE
Primarni hipotireoidizam: vrednosti TSH u referentnim opsezima (idealno mIU/mL) uz potpuno povlačenje kliničkih simptoma
Sekundarni hipotireoidizam: postizanje vrednosti fT4 u referentnim opsezima (idealno na polovini raspona referentnih vednosti)

40. Uvođenje i podešavanje terapije
Tokom uvođenja terapije upozoriti pacijenta na moguće sporedne efekte: palpitacije, uznemirenost, poremećaj stolice i sna, glavobolje.

41. Opšti princip u lečenju hipotireoidizma
Obavezno proceniti i korigovati postojanje i hipokorticizma
PRE
nego što se otpočne sa supstitucionim lečenjem hipotireoidizma

42. Uvođenje i podešavanje terapije
Doziranje je strogo individualno, puna dnevn doza je obično mcg/kg dnevno
Mlade osobe bez komorbiditeta: može se početi sa dozom levotiroksina mcg/kg dnevno
Lindsay RS, Toft AD: Hypothyroidism. Lancet ;349:413-7.

43. Uvođenje i podešavanje terapije
Do postizanja ciljnih vrednosti, kontrolisati fT4 i TSH u intervalima na 6 do 8 nedelja.
Korekcije doze se vrše u inkrementima od 25mcg levotiroksina

44. Uvođenje i podešavanje terapije
Kada se postigne adekvatna supstitucija, doza je kod većine pacijenata konstantna i obično nisu potrebne veće korekcije
L-thyroxine je lek sa malom terapijskom širinom

45. Hipotireoidizma i invazivne procedure
Nelečen ili nedovoljno lečen hipotireoidizma nije apsolutna kontraindikacija za:
Koronarnu angioplastiku
Koronarnu by-pass hirurgiju
Urgentne hirurške intervencije (saelektivnim intervencija treba sačekati do postizanja supstitucije).

46. Starija populacija i osobe sa ishemijskom bolešću srca
Inicijalna doza je 25 mcg dnevno
Doza se povećava u vrementskim intervalima 2 do 3 nedelje uinkrementima od 12.5 do 25 mcg.

47. TRUDNOĆA i hipotireoidizam
44% žena sa hipotireoidizmom je prestalo da uzima supstitucionu terapiju nakon saznanja da su trudne (neke po savetu zdravstvenih profesionalaca!)
Mestman JH Diagnosis and management of maternal and fetal thyroid disorders. Curr Opin Obstet Gynecol. 11:167–175.

48. TRUDNOĆA
Žene sa hipotireoidizmom u reproduktivnom periodu treba edukovati o trudnoći
Trudnoća kod njih treba da bude planirana i u trenutku koncepcije supstitucija mora biti odlična
Svaki, čaki subklinički hipotireoidizam majke može da utiče na neurokognitivne funkcije potomstva
Toft AN Increased Levothyroxine Requirements in Pregnancy - Why, When, and How Much? N Engl J Med 351;3 july 15, 2004

49. TRUDNOĆA
U trudnoći se doza L-thyroxine-a povećava za 25 do 50%

50. TRUDNOĆA
Kontrola tireoidnog statusa u trudnoći je početkom svakog trimestra.
Nakon porođaja doza L–thyroxine-a se vraće na vrednosti pre trudnoće.
Nakon porođaja kontrola tireoidnog statusa vrši se nakon 6 do 8 nedelja.

51. TRUDNOĆA
Kod svih trudnica (sa i bez anamneze o bolesti štitaste žlezde) treba proveriti tireoidnu funkciju u prvom tromesečju trudnoće
Toft AN Increased Levothyroxine Requirements in Pregnancy - Why, When, and How Much? N Engl J Med 351;3 july 15, 2004

52. SUPRESIVNA TERAPIJA L-THYROXINE-om
Primenjuje se nakon hirurških i radioterapijskih procedura u lečenju diferentovanih tumora štitaste žlezde
Supresivna doza L-thyroxine-a omogućava održavanje vrednosti TSH ispod mogućnosti laboratorijske detekcije (obično <0.1mIU/mL)

53. ZAKLJUČAK
Hipotireoza je podmukla bolest koja se razvija polako, navikava i pacijenta i njegovu okolinu na svoje postojanje, surovo otupljuje pacijenta, a sve ih uljuljkuje u nezainteresovanost.