1. מחלת פרקינסון מחלת פרקינסון היא מחלה Progressive.
המחלה היא Neurodegenerative.
מחלת פרקינסון היא המחלה ה Neurodegenerative השנייה בשכיחות שלה, אחרי מחלת אלצהיימר.
המחלה גורמת לפגם בויסות התנועה.
המחלה תלויה בגיל: 66% מהחולים בין הגילאים

2. הסימפטומים של המחלה
הסימפטומים כפי שתוארו ע"י James Parkinson בשנת 1817:
Bradykinesia: מאופיינת ע"י האטה של התנועה, החולה מתקשה בלהתחיל תנועה.
למשל, חולה פרקינסון היושב במקומו יתקשה לקום, אך כאשר הוא קם ומתחיל ללכת, הוא יתקשה לעצור.
החולה יכול להושיט ידו לעצם בצורה מדוייקת, אבל רק אחרי עיכוב משמעותי בהתחלת התנועה.
הכתיבה של החולים במחלה היא איטית, וככל שהם ממשיכים בכתיבה, האותיות נעשות יותר קטנות.

3. הסימפטומים של המחלה
Rigidity: נוקשות של שרירים.
Tremor: רעד במצב מנוחה. רעד בזרועות ובכפות הידיים, לפעמים הרעד פוחת כאשר החולה מתחיל תנועה.
Postural Instability: חוסר יציבות. יש לחולים לפעמים בעיה לשמור על תנוחה נורמאלית. זה גורם לנפילות, והחולים לפעמים אינם יכולים לדאוג לעצמם.
כאשר פרקינסון תיאר את המחלה הוא ציין שהיא פוגעת בתנועה.
אך אינה גורמת לבעיה אינטלקטואלית.
. היום יודעים שיש בעיות קוגניטיביות בחולים: פגיעה בחשיבה, בזיכרון, ובשפה.

4. הסימפטומים של המחלה

5. הפגם האנטומי במחלת פרקינסון

6. מחלת פרקינסון: מחלה של מחסור בדופאמין

7. מסלולים דופאמנרגיים במוח

8. מסלולים דופאמנרגיים במוח

9. מסלולים דופאמנרגיים במוח

10. סיבות המחלה

11. סיבות המחלה
המחלה היא idiopathic, אם כי ישנן כמה סיבות משוערות להתפתחות המחלה כגון גורם גנטי, או חשיפה לטוקסינים סביבתיים או אנדוגניים.
גורמים אלה יכולים להביא לעודף של רדיקלים חופשיים, פגיעה במיטוכונדריה, אפופטוזיס, ואגרגציה של חלבונים.
גורם גנטי: במרבית המקרים הסיבה למחלה אינה גנטית.
אם כי מחקרים בתאומים מראים שגורמים גנטיים יכולים להיות מעורבים בהתפתחות המחלה.
זה במיוחד חשוב כאשר המחלה מתרחשת בחולים מתחת לגיל 50.

12. סיבות המחלה
למשל, מוטציה אוטוזומלית דומננטית בגן SNCA gene המקודד לחלבון Synuclein-α) α- סינוקלאין), שמביאה ליצירת חלבון רעיל לנוירון יכולה לגרום למחלה.
במצב תקין, חלבון זה נמצא בכפתורים הסינפטיים של נוירונים דופאמנרגיים ומעורב בהעברה הסינפטית של דופאמין.
החלבון Synuclein-α שנוצר בעקבות המוטציה אינו תקין, מקבל מבנה תלת מימדי פגום, לכן גורם ליצירה של צברים בתוך נוירונים דופאמנרגיים, וליצירה של גופיפי לואי (Lewy bodies).
אלה הם מבנים עגולים חריגים בתוך הציטופלסמה שיש להם ליבת חלבון צפופה המוקפת בסיבים נוירוטוקסיים.

13. סיבות המחלה

14. סיבות המחלה

15. סיבות המחלה

16. סיבות המחלה
גם מוטציה בגן שמקודד לחלבון Parkin ,PARK2 gene, ,וגורמת לירידה בפעילות שלו מעורבת בהתפתחות המחלה.
המוטציה היא אוטזומלית רצסיבית, שיכולה לגרום למחלת פרקיסון בגיל מוקדם.
החלבון Parkin בצורתו התקינה מעורב בהעברת חלבונים פגומים אל הפרטאוזומים על מנת לפרק אותם.
המוטציה בחלבון מאפשרת לחלבונים פגומים להצטבר בנוירונים דופאמנרגיים, ולהריסתם.

17. סיבות המחלה
חשיפה לטוקסינים: האפשרות לחשיפה לטוקסינים סביבתיים או אנדוגניים כעל גורם למחלה, עלתה בעקבות השימוש הלא חוקי באופיואיד המזוהם בטוקסין MPTP* .
החומר הזה עובר את המחסום דם-מוח, ומתפרק ע"י האנזים MAO-B לרדיקל החופשי MPP+.
MPP+ נקלט ע"י נוירונים דופאמנרגיים, מעכב את שרשרת מעבר האלקטרונים, ואת היצירה של ATP במיטוכונדריה.
השפעה זו גורמת למוות של התא, וליצירה של רדיקלים חופשיים נוספים שמחריפים את הבעיה, וגורמים למוות נוסף של נוירונים.
*Methyl-phenyl-tetrahydropyridine .

18. סיבות המחלה

19. סיבות המחלה

20. סיבות המחלה
מכאן, עלתה האפשרות שמחלת פרקינסון נובעת מחשיפה לחומר אנדוגני או סביבתי שהוא MPP+ like.
אם כי עדיין לא התגלה חומר מהסוג הזה.
המעורבות של רדיקלים חופשיים נובעת גם מהעובדה שרמת האנזים MAO-B עולה עם הגיל.
אנזים זה מפרק את הדופאמין במוח, ותוך כדי כך נוצרים מי חמצן (H2O2) שיכולים לגרום לנזק לנוירונים.

21. אנטאגוניסטים מוסקריניים
Section Treatment With Conventional Therapy
Section 2 Slide 1
Therapeutic Strategies in Parkinson’s Disease
There are several therapeutic options available in the treatment of PD. Dopamine agonists (DAs) directly stimulate dopamine receptors, with each having a different affinity for different receptors. Levodopa needs to be synthesized to dopamine in the synapsis to stimulate dopamine receptors. COMT inhibitors inhibit the enzyme catechyl-o-methyltransferase, which metabolizes dopamine. These inhibitors prolong and increase the effect of dopamine, only when used in conjunction with levodopa. MAO inhibitors are inhibitors of monoamine oxidase, which also metabolize dopamine.1 Other therapeutic options like amantadine, anticholinergics, etc., are not shown on this slide.
Researchers are working diligently to develop agents that will ideally prevent or reverse neurodegeneration through some method that will halt the process of nerve destruction or at least slow disease progression. Pharmaceutical possibilities are based on various therapeutic strategies aimed at these goals, and various methods to enhance dopaminergic transmission are under investigation. Among them are methods to block dopamine degradation, to facilitate dopamine synthesis and release, to increase synaptic concentrations, to enhance dopamine uptake by postsynaptic receptors, and to block dopamine reuptake.1

22. L-Dopa תרופה זו עוברת את המחסום דם-מוח. היא הפריקורסור המידי לדופאמין.
הופכת לדופאמין גם בפרפריה, ע"י Dopa Decarboxylase.
אנזים זה לא ספציפי לנוירון הדופאמנרגי: נמצא גם בכבד, ריאה, ומערכת העיכול.
לכן פעילות אנזים זה מגבירה את כמות הדופאמין המיוצרת בפרפריה, ואת תופעות הלוואי שלו, ומקטינה את כמות ה L-Dopa המגיעה למוח.

23. L-Dopa

24. L-Dopa+Carbidopa איך פותרים את הבעיה הזו?
ע"י עיכוב האנזים Dopa Decarboxylase (DDC).
איזה תכונה אנחנו רוצים שתהיה במעכב זה?
שלא יעבור מחסום דם-מוח.
תרופה כזו היא: Carbidopa
L-Dopa+ Carbidopa Dopicar

25. DDC יחד עם מעכב שלL-Dopa
Dopa Decarboxylase. COMT: Catechol-O-Methyl Tansferase. DDC:

26. L-Dopa יחד עם מעכב של DDC
Dopicar: L-Dopa (250 מ"ג )  Carbidopa (25 מ"ג).
Sinemet: L-Dopa (200 מ"ג )  Carbidopa (50 מ"ג).
Levopar Plus: L-Dopa (100 מ"ג)  Benserazide (25 מ"ג).
Levopar Plus: L-Dopa (200 מ"ג)  Benserazide (50 מ"ג).
זמן מחצית החים של L-Dopa בין 1-3שעות.
מעכב של האנזים Dopa Decarboxylase , כגון Carbidopa, מאריך את זמן מחצית החים של L-Dopa.

27. L-Dopa יחד עם מעכב של DDC
תוצאות קליניות הכי טובות בשנים הראשונות של הטיפול.
התרופה יעילה כנגד כל הסימפטומים של המחלה, במיוחד ברדיקנזיה.
זה עדיין הטיפול הסימפטומטי היעיל ביותר.
הטיפול יעיל לתקופה בין 3-5 שנים.

28. L-Dopa: תופעות לוואי
ללא מעכב של DDC : אנורקסיה, בחילות והקאות בכ 80% מהחולים.
ההקאות הם כתוצאה של שני החומרים (מרכז ההקאה מחוץ למחסום דם מוח).
סבילות להקאה מתפתחת אחרי כמה חודשים.
יחד עם מעכב של DDC : תופעות אלה קטנות (פחות מ 20% מהמקרים).

29. L-Dopa: תופעות לוואי תופעות לוואי במערכת הקרדיווסקולארית:
עליית קצב לב, פרפור עליות (נדיר): כתוצאה מיצירה מוגברת של קטכולאמינים בפרפריה, וגם כתוצאה מהפעלת רצפטורים
 ו  אדרנרגיים.
המעכב של DDC: מפחית הפרעות קצב לב.
ירידת לחץ דם אורתוסטטית: כתוצאה מהפעלת רצפטורים
דופאמנרגיים בפרפריה.
אפקטים התנהגותיים: דיכאון, חרדה, ישנוניות והלוצינציות.
תופעות אלה יותר נפוצות בטיפול המשולב עם מעכב של DDC.
מדוע?

30. L-Dopa: תופעות לוואי
זאת בגלל שיותר L-Dopa מגיע למוח, ולכן נוצר יותר דופאמין, מה שיכול לגרום לפסיכוזות.
איך מטפלים בפסיכוזה שנגרמת ע"י התרופה?
ע"י תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות, כגון Risperidone (Risperdal), Olanzapine (Zyprexa).
תופעת לוואי On\Off .
למה הכוונה?
Dyskinesia: ברוב החולים תוך שנתיים מתחילת הטיפול.

31. :L-dopaזהירות וContraindication
זהירות:
חולים הסובלים מכיב קיבה (התרופה גורמת לדימומים במערכת העיכול).
Contraindication:
גלאוקומה של הזווית הסגורה.
בגלאוקומה של הזווית הפתוחה אפשר לתת אם הלחץ התוך עיני מווסת.

32. מעכבי COMT
כאשר מעכבים את האנזים Dopa Decarboxylase, הL-dopa יכולה להיות מופנית למסלולים אחרים.
איזה מסלולים?
כמו למשל היא יכולה לעבור מטבוליזם ע"י COMT ליצירת החומר 3-O-Methyl-dopa.
חומר זה מתחרה עם L-dopa על תהליך הכניסה האקטיבית דרך נשאים במערכת העיכול, ודרך המחסום דם-מוח.
לכן עלייה ברמת חומר זה מקטינה את התגובתיות ל L-dopa.

33. מעכבי COMT: חשיבות

34. מעכבי COMT: חשיבות

35. COMT ושלDDC יחד עם מעכב שלL-Dopa

36. COMT ושלDDC יחד עם מעכב שלL-Dopa

37. מעכבי COMT: תרופות Entacapone (Comtan): מעכב COMT.
מאריכה את השפעת L-dopa, בגלל שהיא מעכבת את המטבוליזם הפריפרי של התרופה.
לכן הזמינות הביולוגית של L-dopa עולה.
התרופה נספגת בצורה טובה ממערכת העיכול.
98% קישור לחלבוני פלסמה. זמן מחצית החיים שלה שעתיים.
התרופה לא עוברת מחסום דם-מוח.

38. מעכבי COMT:תופעות לוואי
נובעות מחשיפה מוגברת ל L-dopa:
דיסקנזיה ובלבול.
בחילות, שלשול וכאבי בטן.
ירידת לחץ דם אורתוסטטית.
הפרעות שינה.

39. שילוב של תרופות

40. אגונסטים דופאמנרגיים
זו היא גישה נוספת להפעלת רצפטורים דופאמינרגיים ב Striatum, הפעלה ישירה של רצפטורים מסוג D2.
התרופות -בניגוד לדופאמין- עוברות את ה B.B.B.
אגונסטים דופאמנרגיים אינם אפקטיביים כמו L-Dopa.
הם אפקטיביים לבד בתחילת המחלה, או יחד עם L-Dopa בשלבים יותר מאוחרים.
בשלב מתקדם של המחלה התרופות משפרות סמפטומים, ומפחיתות את כמות ה L-Dopa הדרושה.

41. אגונסטים דופאמנרגיים

42. אגונסטים דופאמנרגיים: תרופות
T1\2 (h)
שם מסחרי
תרופה
5-7
Parlodel,Parilac
Bromocriptine
Pergolide 6
Requip
Ropinirole
8-12
Mirapex
Pramipexole
40 דקות
Apo-go
Neupro
*Apomorphine
**Rotigotine
זריקה SC *
** Transdermal patch

43. אגונסטים דופאמנרגיים Bromocriptine (Parilac): נגזרת של Ergot.
תרופה זו מפעילה רצפטורים מסוג D2, ונחשבת לאגוניסט חלקי לרצפטור מסוג D1.
Pergolide: גם כן נגזרת של Ergot. התרופה מפעילה רצפטורים מסוג D2 ו D1.
תרופות אלה, בגלל שהן נגזרת של Ergo, מפעילות גם רצפטורים לנוראדרנלין ולסרוטונין.
לכן, הן גורמות ליותר תופעות לוואי ,כמו הזיות ובלבול, משאר האגוניסטים הדופאמנרגיים, שאינם נגזרת שלErgot Non-ergot)).

44. אגונסטים דופאמנרגיים
Ropinirole (Requip) ו Pramipexole (Mirapex): תרופות אלה אינן נגזרת של Ergot . הן מפעילות רצפטורים מסוג D2 ו D3.
כל ארבעת האגוניסטים הנ"ל נספגים בצורה טובה במתן אורלי, ויש להם אותה השפעה תרפויטית.
התרופות אפקטיביות בחולים שפיתחו את תופעת הלוואי On\Off.
ההבדל המרכזי בין התרופות הותיקות (נגזרות של Ergot), לאלה שהן Nonergot במידת היכולת לסבול אותן ע"י החולה.
בתחילת הטיפול ב Bromocriptine ו Pergolide, הן יכולות לגרום לעלייה חדה בלחץ הדם.
לכן צריך להתחיל את הטיפול במנה נמוכה.

45. אגונסטים דופאמנרגיים
Apomorphine (Apo-go): גם תרופה זו אינה נגזרת של Ergot.
התרופה נגזרת של Morphine, אבל אין לה השפעה של Opioids.
התרופה ניתנת בזריקה SC, לחולים במצב מתקדם של המחלה.
במיוחד אלה שמראים חוסר ניידות (תקופת ה” OFF” ), גם אחרי טיפול ב L-Dopa.
First pass effect של התרופה גדול, לכן היא לא יעילה במתן אורלי.

46. אגונסטים דופאמנרגיים Rotigotine (Neupro): תרופה חדשה שהיא Non-ergot.
תרופה זו מפעילה רצפטורים לדופאמין מסוג D1 D2 ו D3.
התרופה ניתנת כמדבקה (Transdermal patch), שמשחררת Rotigotine באופן איטי, רציף, ויציב משך 24 שעות.
לכן, בניגוד לשאר האגוניסטים הדופאמנרגיים, רמת התרופה נשארת יציבה בפלסמה משך היום.
זמן מחצית החיים של התרופה אחרי הוצאת המדבקה: 5-7 שעות.

47. אגונסטים דופאמנרגיים: יתרונות
אין דרישה להפיכתם לחומר פעיל ע"י אנזימים.
לא עוברים מטבוליזם לחומרים טוקסיים (רדיקלים חופשיים), בניגוד ל L-Dopa .
אין תחרות עם חומרים אחרים על הכניסה דרך הB.B.B .
הם מפעילים רצפטורים דופאמנרגיים בצורה יותר סלקטיבית, זאת בניגוד ל L-Dopa שמפעילה את כולם.
יש להם זמן מחצית חיים יותר ארוך מ L-Dopa.

48. אגונסטים דופאמנרגיים: יתרונות
החשיבות שלהן כתרופות הבחירה הראשונה:
הם גורמים לפחות תנודתיות בתגובה מאשר L-Dopa.
למה הכוונה?
הם גורמים לפחות Dyskinesia מאשר L-Dopa.
לכן, אולי הכי אפקטיבי להתחיל טיפול במחלת פרקינסון עם אגונסטים דופאמנרגיים.

49. אגונסטים דופאמנרגיים:תופעות לוואי
ירידה ברמת הפרולקטין.
ירידת לחץ דם אורתוסטטית.
במינון גבוה: כיווץ חזק של כלי דם, ונמק באצבעות.
בחילות.
הלוצינציות, בלבול, חוסר תפקוד קוגניטיבי, הפרעות שינה.
ב CNS חומרים אלה גורמים ליותר תופעות לוואי מאשר L-dopa.
התרופותRopinirole (Requip) ו Pramipexole (Mirapex), גורמת לתופעת לוואי לא נפוצה: Sleep Attacks במשך שעות היום.

50. אגונסטים דופאמנרגיים: תופעות לוואי

51. מעכבי האנזים MAO-B
מעכבי האנזים MAO-B: התרופות מעכבות את הפירוק של דופאמין, ולכן גורמות לעלייה ברמתו.
Selegiline=Deprenyl (Jumex):
מעכב MAO-B.
התרופה ניתנת oral. זמן מחצית החיים שלה שעתיים.
השפעה תרפויטית קטנה, אם נלקחת לבד.
מתן יחד עם L-dopa הוא יעיל: מונע את הפירוק של דופאמין שנוצר מ L-dopa, מה שמאפשר לתת פחות L-dopa.
אפקט של Neuroprotection?

52. מעכבי האנזים MAO-B

53. תופעות לוואי של Selegiline
בחילות.
ירידת לחץ דם אורתוסטטית.
התרופה מתפרקת לאמפטאמין, ויכולה לגרום להפרעות שינה, אם היא נלקחת בשעות הלילה.
במינון תרפויטי אין אינטראקציה עם תירמין.
לתת בזהירות לחולים שמקבלות תרופות שמעלות את הרמה של סרוטונין (SSRI).
זה יכול לגרום לserotonin syndrome” " שהביטוי שלו: בלבול, חוסר מנוחה, נוקשות, בחילות, שלשול,coma ומוות.

54. Azilect) Rasagiline,Agilect )
התרופה מעכבת את האנזים MAO-B , בצורה לא הפיכה.
בניגוד Selegiline, היא לא מתפרקת לאמפטאמין.
זמן מחצית החיים שלה: 3 שעות.
אם כי השפעת התרופה יותר ממושכת, בגלל העיכוב לא הפיך.
קישור לחלבוני פלסמה כ 60%.

55. Rasagiline
התרופה עוברת מטבוליזם בכבד ע"י CYP1A2 וע"י וקוניוגציה עם חומצה גלוקורונית, ומופרשת דרך הכליה.
תופעות לוואי: כאבי ראש, בחילות, עצירות, הלוצנציות.
אינטראקציה בין תרופות אפשרית: תרופות כנגד דיכאון, מחשש
ל serotonin syndrome” ".
גם האינטראציה עם תירמין אפשרית.
האם יש לתרופה אפקט של Neuroprotection?
תרופה זו יותר פוטנטית מ Selegiline במניעת Parkinsonisim שנגרם ע"י MPTP.

56. Rasagiline

57. אנטאגוניסטים מוסקריניים
. מדוע אנטאגוניסטים מוסקריניים יעילים כנגד מחלת פרקינסון?
. אנטאגוניסטים מוסקריניים משפרים בעיקר את הנוקשות ואת הרעד שמתרחשים במחלת פרקינסון.
. השפעתם על הברדיקנזיה היא קטנה.
. במה זה שונה מ L-Dopa?
. באיזה מצבים קליניים נוספים משתמשים בתרופות אלה?

58. אנטאגוניסטים מוסקריניים: תרופות
שם מסחרי
תרופה
Cogentin
Benztropine
Kemadrin
Procyclidine
Artane
Dekinet
Trihyexyphenidyl
(Benzhexol)
Biperiden

59. אנטאגוניסטים מוסקריניים: תופעות לוואי
. תופעות לוואי של אנטאגוניסטים מוסקריניים:
ישנוניות, חוסר מנוחה, בלבול.
בעיות ריכוז.
הלוצינציות.
שינויים במצב הרוח.
יובש בפה, טשטוש ראייה, הרחבת אישון, עצירת שתן, עצירות, עלייה בקצב הלב, הפרעות קצב לב, עלייה בלחץ התוך עיני.

60. אנטאגוניסטים מוסקריניים:Contraindication
גלאוקומה של הזווית הסגורה.
גידול שפיר בבלוטת הערמונית.
מחלות חסימה במעי.
צריך להפסיק את התרופות בצורה הדרגתית.
בהפסקה פתאומית: החרפת הParkinsonism .
מתן בזהירות במבוגרים.

61. Amantadine: (A-Parkin, Paritrel)
תרופה שפותחה כאנטי וירלית.
התרופה מגבירה שחרור דופאמין.
יש לתרופה אפקט אנטי מוסקריני.
השפעת התרופה נעלמת אחרי כמה חודשים.
זמן מחצית החיים: 2-4שעות.

62. Amantadine: (A-Parkin, Paritrel)
הפרשה ללא שינוי דרך הכליה.
תופעות לוואי: הזיות ,בלבול, והפרעות במערכת העיכול.
יובש בפה.
לתת בזהירות לחולים הסובלים מאי ספיקת לב, גלאוקומה של הזווית הסגורה.