1. POLIKLINIKA CITO - SPLIT P. Romac, B. Poljak, A. Baranović, V
POLIKLINIKA CITO - SPLIT P. Romac, B. Poljak, A. Baranović, V. Šparac, N. Aračić
Uspješnost postupaka medicinske oplodnje te analiza kvalitete jajnih stanica i embrija kod pacijentica stimuliranih inhibitorom aromataze (Letrozol) i gonadotropinima

2. “Poor”(“Low”) responders
Nema jedinstvene definicije
Visoki FSH, niski AFC i AMH, < 6 folikula u standardnom protokolu, otkazivanje ciklusa, nizak estradiol ...
Prema različitim studijama 10-25% IVF pacijentica
Različitim pristupima, dozama, dodatnom terapijom, nije nađeno potpuno rješenje
Kyrou et al, 2009, meta analiza – nema “najboljeg” protokola za low respondere

3. CC vs letrozol Sličan -postotak ovulacije -živorođene djece
Bayar, Ü., Basaran, M., Kiran, S. et al. (2006) Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial. Fertility and Sterility, 86, 1447–1451.
Sličan
-postotak ovulacije
-živorođene djece
-debljine endometrija
Značajno niži estradiol u grupi stimuliranoj letrozolom

4. CC vs letrozol
Atay, V., Cam, C., Muhcu, M. et al. (2006) Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. The Journal of International MedicalResearch, 34, 73–76.
Značajno deblji endometrij
Viši postotak ovulacije
Viši postotak trudnoća
Manji broj zrelih folikula

5. CC vs letrozol
Polyzos, N.P., Tsappi, M., Mauri, D. et al. (2008) Aromatase inhibitors for infertility in polycystic ovary syndrome. The beginning or the end of a new era?. Fertility and Sterility, 89, 278–280.
meta analiza pokazala je statistički značajno bolje rezultate letrozola u usporedbi s klomifenom za postotak trudnoća OR 2·0 (95% CI 1·1–3·8, P = 0.025) i živorođene djece OR 2·4 (95% CI 1·2–4·6, P = 0.011).

6. Osnovna namjena letrozola
Inhibitori aromataze su trenutno najefikasniji netoksični lijekovi u liječenju raka dojke nakon menopauze
Gibson, L., Lawrence, D., Dawson, C. et al. (2009) Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, CD DOI: / CD003370

7. Teratogenost
Studija provedena na 911 živorođene djece kod pacijentica tretiranih letrozolom ili clomiphenom
Postotak malformacija
-letrozol 2,4%
-clomiphen 4,8%
Tulandi and Casper, Fertility&Sterility, 2006

8. Aromataza testosteron estradiol

9. Djelovanje na folikulogenezu
Inhibitori aromataze blokiraju konverziju testosterona i androstendiona u estradiol i estron čime zaustavljaju negativno povratno djelovanje estrogena na hipotalamus i hipofizu.
Povećava se sekrecija gonadotropina

10. Djelovanje na folikulogenezu
Blokadom konverzije lokalno raste koncentracija androgena
Viša lokalna razina androgena povećava osjetljivost folikula na FSH
Posljedično, dolazi do rasta i razvoja ovarijskih folikula

11. Djelovanje androgena na folikulogenezu
Mišji model- izaziva atreziju folikula
Primati:
-receptori za androgene u preantralnim i antralnim folikulima, granuloza i teka stanicama
-inducira ekspresiju receptora za FSH
-stimulira razvoj folikula u ranoj fazi folikulogeneze

12. Testosteron i ovariji
Nakon 38. godine kod žena koncentracija androgena u krvi pada na razinu od približno 50% od one u dobi od 20 godina
U in vitro pokusima na tkivu jajnika utvrđena je jasna korelacija između koncentracije androgena i ekspresije FSH receptora

13. Djelovanje na folikulogenezu
Mogu se koristiti 3 inhibitora aromataze:
Arimidex (anastrozol)
Aromazin (exemestan)
Femara (letrozol)

14. Usporedba anastrozola i letrozola
Grupa stimulirana letrozolom u usporedbi sa anastrozolom imala je značajno viši postotak ovulacije (84% prema 60%) i trudnoća (27% prema 16,6%)
Al-Omari et al.(2004) International Journal ofGynaecology and Obstetrics, 85, 289–291.
Badawy, A. et al Mosbah, A. & Shady, M. (2008) Fertility and Sterility, 89, 1209–1212.

15. Poliklinika Cito: letrozol u IVF
Retrospektivna studija (siječanj svibanj 2011)
203 postupka u kojima je korišten letrozol
141 pacijentica (1,4 ciklusa prosječno)
42 kliničke trudnoće
32 OPR i živorođene djece
3 protokola stimulacije letrozolom
Pacijentice podijeljene u 3 grupe po godinama

16. Poliklinika Cito: letrozol u IVF
Dob 33,5 ± 5,2
Broj prethodnih pokušaja 3,6 ± 2,63
FSH 3. dan 8,3 ± 3,2
LH 3. dan 4,5 ± 2,9
BMI kg/m ² 25,2 ± 3,7
Slaba reakcija u standardnom protokolu

17. Protokol 1- letrozol bez gonadotropina
UZV hCG
Femara
3x2,5 mg
dan ciklusa
OPU 11. ili 12. dan

18. Protokol 2- letrozol+ gonadotropini
Femara
3x2,5 mg GT od 6. do 9. ili 10. dana IU
dan ciklusa
hCG OPU
UZV

19. Protokol 3- antagonist + letrozol + gonadotropini
GT od 6. do 9. ili 10. dana IU/dan
Femara
3x2,5 mg Antagonist od 7. do 9. dana
dan ciklusa
hCG OPU
UZV

20. Praćeni parametri Vrsta protokola Potrošak gonadotropina
Broj dobivenih oocita
Birefringencija zone pelucide
Morfologija embrija
Postotak trudnoća

21. Morfologija embrija
Prema morfološkim karakteristikama embriji su kategorizirani po kvaliteti skalom od 1 do 5.
Uspoređen je broj i prosječna vrijednost kvalitete transferiranih embrija

22. Birefringencija
Birefringencija ili dvostruka refrakcija je razlaganje zrake svjetla na dvije zrake pri prolasku kroz anizotropni materijal (polimerizirana struktura sa jednom optičkom osi- diobeno vreteno i zona pelucida.)

23. Retardancija
Kada dođe do loma polariziranog svjetla nastaju dvije zrake različite brzine.Razlika u brzini naziva se retardancija i može se izmjeriti pomoću Oosight™ sustava. Veličina retardancije ovisi o gustoći i pravilnosti strukture kroz koju zraka prolazi.

24. Izbor oocita u stimuliranim ciklusima pomoću BF-ZP
U stimuliranim ciklusima prosječna vrijednost retardancije fertiliziranih oocita 2,4 nm
Dopušteno je pokušati oplodnju 3 oocite
Ciklusi sa letrozolom
-mali broj oocita
-moguća usporedba T+ i T-

25. Potrošak gonadotropina - protokol letrozol+GT
Godine br. ampula
< ,89 ± 6,57
,03 ± 5,43
> ,46 ± 6,53

26. Potrošak gonadotropina- protokol antagonist/letrozol/GT
Godine br. ampula
< ,24 ± 6,34
,88 ± 5,37
> ,17 ± 6,04

27. Broj oocita po godinama - protokol Letrozol bez GT
Godine br. oocita
<35 1,79 ± 0,78
,82 ± 0,72
>41 1,60 ± 0,54

28. Broj oocita po godinama-protokol letrozol + GT
Godine br. oocita
<35 4,04 ± 3,07
,71 ± 3,07
>41 2,43 ± 1,26

29. Broj oocita antagonist/letrozol/GT
Godine br. oocita
<35 6,00 ± 3,30
,72 ± 2,26
>41 4,25 ± 1,85

30. Birefringencija letrozol

31. Birefringencija letro/GT

32. Birefringencija antag/letro/GT

33. Birefringencija antagonist/letrozol/GT
βhCG poz 2,29 ± 0,03
βhCG neg 1,82 ± 0,04
P<0,0001

34. Birefringencija letrozol/GT
βhCG poz 2,33 ± 0,02
βhCG neg 1,80 ± 0,05
P<0,0001

35. Birefringencija letrozol
βhCG poz 2,17 ± 0,04
βhCG neg 1,75 ± 0,06
P<0,005

36. Usporedba birefringencije ukupno
βhCG poz 2,29 ± 0,018
βhCG neg 1,79 ± 0,03
P<0,0001

37. Broj embrija- letrozol + GT
Godine br. embrija
<35 1,98 ± 0,83
,83 ± 0,72
>41 1,73 ± 0,86

38. Broj embrija- antagonist/letrozol/GT
Godine br. embrija
<35 2,37 ± 0,72
,92 ± 0,81
>41 2,16 ± 0,93

39. Broj embrija po godinama- letrozol
Godine br. embrija
<35 1,36 ± 0,49
,29 ± 0,68
>41 1,40 ± 0,54

40. Kvaliteta najboljeg embrija- letrozol
Godine kval. emb
<35 4,22 ± 1,06
,88 ± 1,18
>41 4,00 ± 1,22

41. Kvaliteta najboljeg embrija po godinama- letrozol + GT
Godine kval. emb
<35 4,32 ± 0,96
,13 ± 1,11
>41 3,66 ± 1,21

42. Kvaliteta najboljeg embrija- antagonist/letrozol/GT
Godine kval. emb
<35 4,06 ± 1,25
,20 ± 0,91
>41 3,91 ± 0,99

43. Postotak trudnoća po godinama- letrozol
Godine % trudnoća
< ,05 %
,76 %
> ,10 %

44. Postotak trudnoća- protokol letrozol + GT
Godine % trudnoća
< ,07 %
,53 %
> ,14 %

45. Postotak trudnoća-antagonist/letrozol/GT
Godine % trudnoća
< ,51 % P<0,05, P<0,001
,00 %
> ,30 %

46. Postotak pobačaja
Letrozol ,3%
Letrozol + GT %
Letrozol+GT+Ant ,4%

47. BTH Kliničkih trudnoća kumulativno 29,7%
BTH po započetom ciklusu 20,4%
BTH po pacijentici ,7%

48. Usporedba uspješnosti protokola u grupi < 35 godina
Ant/let/GT ,50% P<0,05
Letrozol ,05%
Letro/GT ,07%

49. Usporedba uspješnosti protokola u grupi pacijentica 36-40 godina
Ant/let/GT ,00%
Letrozol ,76%
Letro/GT ,53% P<0,05

50. Usporedba uspješnosti u grupi > 41 godina
Ant/let/GT ,30%
Letrozol ,10%
Letro/GT ,14%

51. Zaključci Letrozol je dobar izbor kod low respondera
Cijena postupka je višestruko manja u usporedbi sa standardnim protokolom
Uspješnost je usporediva sa punom stimulacijom u svim dobnim skupinama
vrlo dobra kvaliteta oocita i embrija
Opravdana je dodatna stimulacija gonadotropinima kod pacijentica do 40 godina