1. Inga Huld Alfreðsdóttir 13. nóvember 2006
Tuberous sclerosis
Inga Huld Alfreðsdóttir
13. nóvember 2006

2. Tuberous Sclerosis
TS er arfgengur fjölkerfa sjúkdómur, sem einkennist af æxlismyndunum í mikilvægum líffærum og margvíslegum afleiðingum þeirra
Nafnið er komið af vexti hnúða/æxla í heilanum, sem harðna með árunum og verða sclerotískir
Fyrst lýst af franska lækninum Bourneville árið 1880 ( Bourneville disease)
Tíðni: 1/ /10000 lifandi fæddum
Kk = kvk. Finnst hjá öllum kynþáttum

3. Erfðir og orsakir I
TS er orsakað af stökkbreytingu í TSC1 eða TSC2 tumor suppressor genunum, sem kóða fyrir hamartin og tuberin prótínin
Hamartin og tuberin mynda saman complex sem virkar sem negatívur regulator í frumuhringnum. Þegar annað þessara prótína er gallað þá virkar complexinn ekki.
En það verður að athuga að það er ekki nóg að hafa aðeins eina stökkbreytingu, því það þarf einnig aðra (secondary somatíska) stökkbreytingu í eðlilega (wild-type) eintaki gensins – til að patologísk einkenni sjúkdómsins komi fram. Þurfum að slá út þetta gen á báðum litningum.
Þetta samrýmist two-hit hypothesis of Knudson, in which one mutation is inherited and the second is acquired in somatic tissues
Af þessum tveimur genum, þá hefur TSC2 verið tengt við alvarlegri form sjúkdómsins, en þó er munurinn lítill.
Tölur um hlutföll stökkbreytinganna mjög mismunandi, talað um að TSC2 stökkbreytingin sé í 55-90% tilfella
While the exact function of the tuberin protein is unknown, it appears to participate in normal brain development [26], and in withdrawal of the normal cardiomyocyte from the cell cycle during terminal differentiation [27]. This latter finding is intriguing in view of the benign cardiac tumors (rhabdomyomas) that are observed in TS.
Líkleg staðsetning TSC1 gensins á litningi 9
Staðsetning TSC2 gensins á litningi 16

4. Erfðir og orsakir II TS erfist autosomal dominant
Sýnd (penetrance) er 100%
Tjáningarstig (expressivity) er mjög breytilegt
NB: Aðeins 1/3 tilfella eru erfð
 2/3 tilfella tilkomin vegna
spontant stökkbreytinga
TS erfist autosomal dominant og því eru 50% líkur á að barn erfi gallann, sé annað foreldrið með sjúkdóminn.
Almennt er talað um að penetrance sé 100%, þ.e. Að allir einstaklingar með með arfgerðina fái einhver einkenni. Hins vegar er tjáningarstig sjúkdómsins afar breytilegt, þ.e. Sjúkdómurinn er mjög misalvarlegur frá einum einstaklingi til annars.
Margar ástæður fyrir breytileikanum: t.d.
-Somatic mosaicism (til frumur í mismunandi líffærum, sem hafa ólíka arfgerð. Spondant stökkbreyting hefur þá orðið í fósturþroskanum, eftir að frumulínurnar aðskildust!),
-2 mismunandi gen sem valdið getað sjúkdómnum,
-Margar mismunandi stökkbreytingar geta orðið, og það þarf secondary stökkbreytingu til að einkenni komi fram.
two-hit hypothesis of Knudson

5. Einkenni Húð Heili Augu Nýru Hjarta Lungu MTK Augu Lungu Hjarta Nýru
TS getur valdið myndun góðkynja tumora í fjölmörgum líffærum.
classic triad is: papular facial nevus, seizures, and mental retardation. Because these "classic" features are found in less than half of cases, imaging is very important.
Húð
Annað

6. 1. Húð Húðeinkenni til staðar hjá 95% sjkl. með TS
Góðkynja, litlar líkur illkynja þróun
Helstu gerðir:
a) Hypomelanic macules
b) Facial angiofibromas
c) Forehead plaques
d) Shagreen patches
e) Sub- / Periungual fibromas

7. Hypomelanotic macules (ash leaf spots)
Lýsing:
Hvítir sporöskjulaga blettir. Algengastir á búk. Sjást best með UV ljósi.
Upphaf einkenna:
Við fæðingu eða í frumbernsku
Algengi í TS:
85-100%
Mjög breytilegt að stærð, frá nokkrum millimetrum upp í nokkra cm.
The presence of three or more hypomelanotic macules is considered a major feature in the TSC diagnostic criteria

8. Angiofibromas Lýsing: Upphaf einkenna: Algengi:
Rauðar / bleikar papúlur. Bilateralt í andliti, á nefi, kinnum, höku.
Upphaf einkenna:
Oftast eftir 5 ára aldur
Algengi:
Ca 80%
Angiofibromas eru svo rauðar eða bleikar papulur, sem innihalda bandvef og blóðæðar.
Þau eru til staðar á nefi, kinnum og höku og mynda oft fiðrildalaga mynstur.
Fyrst árin eru blettirnir mjög rauðir, en með árunum verður hlutfall bandvefs meira og blettirnir þykkna og verða fleiri.

9. Forehead plaque Lýsing: Algengi: Upphaf einkenna:
Upphleyptar skellur á enni. “Húðlitar”
Upphaf einkenna:
Við fæðingu eða í bernsku
Algengi:
10-25%
Skellur á enni eru mun sjaldgæfara einkenni í TS, en þegar þær er til staðar þá eru þær mjög sérkennandi fyrir sjúkdóminn.
Þær finnast á enni og stundum í hársverði og eru bandvefsþykknun, samlitar húðinni.
Allt frá nokkrum mm upp í marga cm að stærð.

10. Shagreen patch Lýsing: Upphaf einkenna: Algengi:
Bandvefs hamartoma. Gult / brúnt / bleikt að lit. Appelsínuáferð. Finnst á baki, gjarnan lumbosacralt
Upphaf einkenna:
Oftast eftir 10 ára aldur
Algengi:
50-80%
Shagreen patches vary in size from a few millimeters to more than 10 cm in diameter.
Skellurnar stækka oft með aldri og geta fjölgað.

11. Sub- / periungual fibroma
Lýsing:
Fibroma í naglbeð eða umhverfis neglur. Finnst á fingrum og tám.
Upphaf einkenna:
Oftast eftir kynþroska
Algengi:
50-88%
Sub og Periungual fibromas eru bandvefshnútar sem vaxa undir eða umhverfis neglur. Finnast bæði á fingrum og tám, en eru þó algengasri á tám.
Mjög misstórt- eins og sjá má á myndunum.
Koma oftast ekki fram fyrr en eftir kynþroska  gagnast ekki mikið við greiningu sjúkdómsins í börnum.

12. 2. MTK TS getur valdið myndun góðkynja heilatumora:
a) Subependymal nodes (SEN):
Stórar, atýpískar glial fr.
Eru á lat. vegg hliðarventriclanna
Algengi í TS: 80%
b) Cortical tubers:
Stórar, atýpískar tauga- og glial fr.
Finnast í cerebral cortex og í hvíta efninu undir
Algengi: 70%
c) Subependymal giant cell astrocytoma (SEGA):
Koma fram eftir 10 ára aldur
Algengi: 10%
Geta orðið illkynja
Mjög algengt er að Tuberous sclerosis valdi myndun góðkynja heilatumora, eða hamartoma. Þeir skiptast í 3 aðalflokka:
Subependymal hnútar eru inná veggjum hliðar ventriclanna. Og geta verið frá 2-10 mm að stærð og oft fjölmargir.
Cortical tubers er samsafn af atýpískum tauga og glia fr. Og getur verið frá örfáum mm upp í nokkra cm að stærð. Einnig er fjöldi þeirra mjög misjafn. Myndast snemma í fósturlífi og eru til staðar frá fæðingu.
Subependymal giant cell astrocytomin eru eins og SEN histologiskt, en eru stærri, eða yfir 1 cm að stærð.
Astrocytomin geta myndast út frá subependymal hnútunum.

13. MTK einkenni Afleiðingar TS í heila:
Almenn einkenni, obstructívur hydrocephalus, focal neurologísk skerðing.
Cerebral dysfunction:
Flog:
Byrja oftast fyrir 2ja ára aldur
Algengi í TS: 60-90%
Mental skerðing:
Misalvarleg
Algengi: 40-55%
Einhverfa
Vegna staðsetningar getur TS í heila haft verulegar afleiðingar.
TS veldur næstum því alltaf einhverri Cerebral dysfunction:
Eru eru þá Flogin hve algengust: eða í ca 60-90% tilfella. Þau koma oftast snemma fram og verða gjarnan ráðandi einkenni í sjúkdóms myndinni

14. 3. Augu Retinal tumorar: Lýsing: Algengi: Upphaf einkenna:
Samsafn astrocyta. Sjást sem hvítir blettir á retina.
Algengi:
50-70%
Upphaf einkenna:
Oft í frumbernsku
Afleiðingar:
Oftast litlar, valda sjaldan sjónskerðingu. Geta kalkað.
Einnig til non-retinal tumorar, s.s. angiofibroma á augnlokum
Retinal Hamartoma

15. 4. Nýru Í nýrum veldur TS myndun: a) Angiomyolipoma: b) Cysts: Lýsing:
Benign tumorar, úr æðum, fitu- og vöðvavef. Oftast bilateralt.
Upphaf einkenna:
Eftir 20 ára aldurinn
Algengi:
60-80% fullorðinna með TS
Afleiðingar:
Oft einkennalaust.
Geta orðið mjög stór og valdið nýrnabilun. Einnig getur blætt verulega í þau.
Geta orðið illkynja.
b) Cysts:
Lýsing:
Oftast litlar, fáar cystur
Upphaf einkenna:
Við fæðingu eða í bernsku
Algengi:
20%
Afleiðingar:
Oftast einkennalaust.
Í 2% tilfella myndast mikill fjöldi stórra cysta, sem getur valdið nýrnabilun

16. Nýrna cystur & angiomyolipoma
2. Cysta

17. 5. Hjarta Einkennandi fyrir TS í hjarta er rhabdomyoma: Lýsing:
Góðkynja tumor. Oft margar lesionir.
Upphaf einkenna:
Myndast í fósturlífi og eru til staðar við fæðingu.
Algengi:
50-80% barna
Afleiðingar:
Einkennalaust, uppí alvarlegar flæðistruflanir, með hjartabilun og arrhythmium
Oftast spontant regression á fyrstu æviárunum 1.
Rhabdo- myoma

18. 6. Lungu Lymphangioleiomyomatosis: Lýsing: Upphaf einkenna: Algengi:
Vöxtur sléttvöðva-líkra frumna umhverfis berkjur, blóð- og sogæðar. Cystískar breytingar í lungum.
Upphaf einkenna:
30-40 ára
Algengi:
1-6%. Mun algengara hjá kvk.
Afleiðingar:
Minnkuð lungna function. Dyspnea. Pneumothorax.
Lymphangioleiomyomatosis (LAM)

19. 7. Önnur einkenni Tannskemmdir Cystur eða sclerosu blettir í beinum
Tumorar í lifur, brisi, lungum
ofl...

20. Tíðni einkenna eftir aldri
Hér sést að það eru ljósu húðblettirnir og MTK tumorarnir og einkennin, sem sagt flogin, sem eru hvað algengust og koma hve fyrst fram.
Það eru þar af leiðandi oftast þessi einkenni sem vekja grun um og valda því að sjúkdómurinn uppgötvast.

21. Greining I Saga & skoðun! Rannsóknir: 1. Húð  UV ljós
2. Heili  MR eða CT
 Heilalínurit (EEG)
3. Augu  Augnskoðun
4. Nýru  CT eða ómskoðun
5. Hjarta  Ómskoðun
 EKG
6. Lungu  CT
7. Erfðarannsóknir
Eins og alltaf er saga og skoðun nr.1, 2 og 3 við greiningu sjúkdómsins. Hér er mjög mikilvægt að fá fram góða fjölskyldusögu.
Siðan er hægt að framkvæma ýmsar rannsóknir til að skoða einstök líffæri. Ef sjúkdómurinn er svo staðfestur þá eru þetta rannsóknir sem við munum endurtaka með reglulegu millibili, til að fylgjast með framvindu sjúkdómsins.
Erfðafræðirannsóknir er svo hægt að gera og sérstaklega mikilvægar fyrir foreldra að vita hvort þeir beri stökkbreytinguna í sér og því hvort líklegt sé að þau eignist annað barn með sjúkdóminn.
Genetic testing — Mutations can be detected in approximately 60 to 80 percent of patients who meet the diagnostic criteria
most helpful in confirming the diagnosis in a child with probable or possible TS by clinical evaluation. It is also useful for prenatal diagnosis, and to identify whether other at-risk relatives (eg, siblings) carry the mutation.
a negative mutation test does not exclude the diagnosis of TS in an apparently affected child; One cause of a negative genetic test is the presence of somatic mosaicism, which is estimated to occur in 2 to 10 percent of de novo cases of TS.
In somatic mosaicism, the mutation in the TSC1 or TSC2 gene is not present in all cells. This occurs when the mutation occurs in the developing embryo and results in a variable mixture of normal and affected cells in different tissues. In individuals with mosaicism, mutation testing performed on DNA from blood leukocytes may be normal, depending upon the degree of mosaicism in the blood
Prenatal testing — Prenatal genetic testing with DNA analysis can be performed in families in which a specific mutation in the TSC1 or TSC2 gene has been identified in an affected family member

22. Greining II Aðaleinkenni: Minniháttar einkenni:
1. Facial angiofibromas or forehead plaque
2. Ungual or periungual fibroma
3. Hypomelanotic macules
4. Shagreen patch
5. Multiple retinal nodular hamartomas
6. Cortical tuber
7. Subependymal nodule
8. Subpendymal giant cell astrocytoma
9. Cardiac rhabdomyoma
10. Lymphangiomyomatosis
11. Renal angiomyolipoma
Minniháttar einkenni:
1. Multiple, randomly distributed pits in dental enamel
2. Hamartomatous rectal polyps
3. Bone cysts
4. Cerebral white matter radial migration lines
5. Gingival fibromas
6. Nonrenal hamartoma
7. Retinal achromic patch
8. "Confetti" skin lesions
9. Multiple renal cysts
The classic diagnostic triad of seizures, mental retardation, and facial angiofibromas (Vogt's triad) occurs in fewer than 50 percent of patients with TS
Örugg greining: 2 aðaleinkenni eða 1 aðal + 2 minniháttar
Líkleg greining: 1 aðal + 1 minniháttar einkenni
Möguleg greining: 1 aðal eða ≤ 2 minniháttar einkenni

23. Meðferð Engin lækning til Einkennameðferð Reglubundið eftirlit
Flogalyf, inotrop lyf, kirurgia...
Reglubundið eftirlit

24. Horfur Mortality í tuberous sclerosis:
TS er ólæknanlegur og progressívur sjúkdómur.
Horfur í TS eru þó mjög misgóðar/slæmar og fara mest eftir alvarleika sjúkdómsins hjá hverjum einstaklingi fyrir sig

25. Takk fyrir
Úr Rayer's atlas of skin diseases, 1835