1. RAK DOJKE MLAĐIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST
Zdenko Krajina Centar za ekspertnu medicinu, Zagreb

2. RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST
Mlade žene s novo dijagnosticiranim rakom dojke – briga zbog učinka terapije na plodnost i sigurnost ev. buduće trudnoće. Trudnoća nakon liječenja ranog stadija RD ne povečava rizik od recidiva i ne smanjuje preživljenje. Liječenje RD često utječe i ugrožava plodnost bolesnice. Informiranost - za vrijeme dijagnostike i praćenja bolesti premenopauzalnih bolesnica
Nakon stresa i mnogo pitanja tipa “Zašto baš ja? Što sam ja Bogu skrivila? Kako li će to završiti?” mlade žene s novodijagnosticiranim rakom dojke mori još jedna briga i postavljaju pitanje plodnosti i buduće trudnoće: “Kakve će ostaviti posljedice liječenje na fertilitet i što je sa sigurnosti buduće trudnoće?
Iako mnoge studije zaključuju da trudnoća nakon liječenja ranog stadija RD ne podiže rizik od recidiva i ne smanjuje preživljenje treba reči da liječenje RD često utječe i ugrožava ženin fertilitet.
Za vrijeme dijagnostike i prije liječenja potrebna je adekvatna informiranost o rizičnosti potencijalne buduće trudnoće, mogućnosti očuvanja fertiliteta itd.

3. RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST
Procjena rizika za neplodnost i rasprava s bolesnicom oko njenih želja
Bolesnica u riziku za terapijom induciranu neplodnost – zainteresirana za trudnoću – tehnika sačuvanja plodnosti
Konzultacija sa specijalistom za čuvanje plodnosti i tehnike
Druge mogućnosti:
1. GNRH agonist
2. Krioprezervacija oocyta
3. Krioprezervacija tkiva jajnika
Standardan način za one s partnerom ili upotreba donora sperme
1. Krioprezervacija embrija
Algoritam pristupa, informiranja i edukacije bol. s novo otkrivenim rakom dojke, a zainteresiranih za ev. kasniju trudnoću
Lee SJ et al.: American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 24, 2006
Ovdje je prikazan algoritam pristupa, informiranja i edukacije bolesnica koje su zainteresirane za ev. kasniju trudnoću.
Nakon dijagnostike i procijene tipa bolesti i terapije treba procijeniti rizik za neplodnost i o tome razgovarati s bolesnicom. Ako je bolesnica zainteresirana za buduću trudnoću, a u riziku su u smislu inducirane neplodnosti treba joj objasniti tehnike sačuvanja plodnosti. Dalje slijedi razgovor s nekim od ginekologa koji je specijalist za istu problematiku. On će objasniti mogućnosti krioprezervacije embrija, oocyta, tkiva jajnika, a onkolog mogućnosti s GNRH agonistima

4. RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST
Mnogi tipovi RD su hormonski ovisni – bolesnice moraju znati o:
- utjecaju hormonske terapije na prognozu bolesti
- utjecaju na ev. trudnoću,
- utjecaju trudnoće na prognozu
načinima čuvanja fertiliteta.
U premenopauzalnih žena češće je tumor hormonski neovisan
- utjecaj kemoterapije na prognozu bolesti odn. fertilitet
Liječenje novo dijag. RD često nije hitno – logično je odgoditi sistemsku terapiju za neko vrijeme za obavljanje razgovora i informiranja bolesnice te neku od mogućnosti u smislu sačuvanja reprodukcije.
Zbog toga što liječenje novo dg. ranog stadija raka dojke nije često hitno informiranje o sačuvanju plodnosti kao i obavljanje nekih opcija u smislu sačuvanja reprodukcije treba prethoditi terapiji.
Zbog hormonske ovisnosti nekih tipova RD daje se hormonska terapija te bol. treba upozoriti na utjecaj hormonske terapije na prognozu bolesti ali i o utjecaju na ev. buduću trudnoću.

5. RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA
CILJ LIJEČENJA
Definiran je stupnjem proširenosti bolesti:
- kod lokalnog RD svrha je izlječenje
- kod proširenog-diseminiranog RD svrha je osigurati maksimalnu duljinu života uz njegovu odgovarajuću kakvoću

6. Tis (Ca in situ) – načini liječenja DCIS (Duktalni karcinom in situ)
PKZ + PORT +/- TMX (ako ER+)
Mastektomija
PKZ - poštedni kirurški zahvat
PORT - postoperativna radioterapija
TMX - tamoksifen (hormonska terapija)
ER - estrogeni receptori
Lokalni povrat T nakon PKZ+PORT smanjuje se za 50-60%, a preživljenje je jednako onom nakon mastektomije

7. RANI STADIJ RAKA DOJKE – NAČINI LIJEČENJA
1. Modificirana radikalna mastektomija +/- KT +/- RT
2. Poštedno liječenje (PKZ+RT) +/- KT
Razmotriti hormonsku terapiju (HT) za sve bolesnice s hormonski ovisnim tumorom - ER+ (čak i za T1a – mm tumore) zbog redukcije rizika i smanjenja povrata bolesti

8. ADJUVANTNA SUSTAVNA TERAPIJA: rani stadiji raka dojke
CILJ:
• sniziti broj povrata bolesti
• poboljšati rezultate preživljenja
INDIKACIJE:
• N1 – zahvaćeni aksilarni limfni čvorovi (sve vrste terapije)
• N0 – nezahvaćeni aksilarni limfni čvorovi
(srednji i visoki rizik za povrat bolesti)

9. N1 i N0 - SREDNJI I VISOKI RIZIK
Adjuvantna terapija
N0 - NISKI RIZIK
N1 i N0 - SREDNJI I VISOKI RIZIK
Nihil vs. Tamoxifen
Kemoterapija
Kemoterapija + Tamoxifen
Tamoxifen
Ovarijalna ablacija
Tamoxifen + Ovarijalna ablacija

10. Metastatski karcinom dojke
Neizlječiva bolest
Medijan preživljenja 2-3 godine
25% bolesnica živi duže od 5 godina
40-80% odgovor na sustavnu terapiju prve linije

11. Izbor hormonske terapije u premenopauzalnih žena
Tamoxifen
Tamoxifen + ovarijska supresija
U slučaju kontraindikacije za tamoksifen:
Ovarijska supresija
Ovarijska supresija + inhibitor aromataze

12. Izbor hormonske terapije u premenopauzalnih žena
Indicirana u svake bolesnice s hormon ovisnim tumorom (ER+PR poz.)
Nakon ordinirane KT i RT (simultano - zaustavljaju diobu stanice u T)
“Zlatni standard” – tamoksifen 20 mg/d – 5 godina
- smanjuje rizik lokalnog recidiva %
- smanjuje rizik od smrti %
- smanjuje rizik pojave raka na drugoj dojci - 45%
- Kastracija (kirurška, radioterapijska, kemijska – LHRH agonistima)

13. Adjuvantna kemoterapija raka dojke
CMF protokol – relativno godišnje smanjenje rizika povrata bolesti od 24% i rizika smrti od 14%
Dodatak antraciklina dovodi do dodatnog smanjenja godišnjeg povrata bolesti od 12% i rizika smrti od 11%
Miguel M i sur. Breast 2007;S2:127-31

14. Adjuvantna kemoterapija raka dojke
EBCTCG – meta analiza (2005.) – bol.
- Apsolutna razlika između antraciklinskih protokola i CMF-a iznosi 3% nakon 5 g. i 4% nakon 10 g. i postojana je u svim dobnim skupinama bolesnica
- ER+ bol. antraciklini smanjuju smrtnost za 38% u mlađih i 20% u starijih od 50 g. + dodatno smanjenje od TMX za 31% u mlađih i 45% u starijih bolesnica

15. Adjuvantna kemoterapija raka dojke
Dodatak taksana adj. KT povećava učinkovitost
BCIRG 101 studija: 1494 N+ bol.
1. FAC (500/50/500 mg/m²) – prež. i SI 81% i 75%/5g.
2. DAC (75/50/500 mg/m²) – prež. i SI 87% i 68%/5g.
Apsolutno smanjenje mortaliteta s DAC-om – 6%
Toksičnost DAC protokola je bila veća:
Neutropenija gr 3 i 4 veća za 40%
Febrilna neutropenija veća za 22.5% (profilaksa s G-CSF: 3.5%)
Amenoreja češća u 9% bol.

16. Adjuvantna radioterapija
Snižava pojavnost loko-regionalnog obnavljanja bolesti: 30-40% na manje od 10%
Smanjuje ukupni mortalitet: %

17. Oko 5-15% mladih žena s liječenim RD ponovo zatrudne
SIGURNOST TRUDNOĆE NAKON LIJEČENOG RAKA DOJKE I NJEN UTJECAJ NA REZULTATE LIJEČENJA
Oko 5-15% mladih žena s liječenim RD ponovo zatrudne
U nekim radovima se iznosi da je trudnoća povezana s manjom stopom recidiva od RD.
2.539 bol. < 45 g., liječene zbog RD ( )
123/2539 (5%) su zatrudnile i bile s manjim brojem recidiva
Ives A et col.: Pregnansy after breast cancer: population based study. BMJ 2007
Prije daljnjeg izlaganja treba istaknuti da 5-15% žena s RD ostanu nakon liječenja trudne.
Velike istraživačke studije se slažu u jednom: žene koje su zatrudnile nakon ranog stadija RD nisu u većem riziku od recidiva.
U nekim radovima se čak iznosi da je trudnoća povezana s manjom stopom recidiva RD. Npr. Ives et coll.

18. 5% su trudnih bolesnica nakon liječenja RD s manjim brojem recidiva
SIGURNOST TRUDNOĆE NAKON LIJEČENOG RAKA DOJKE I NJEN UTJECAJ NA REZULTATE LIJEČENJA
Ives A et col.: Pregnansy after breast cancer: population based study. BMJ 2007
5% su trudnih bolesnica nakon liječenja RD s manjim brojem recidiva
Biološki učinak kojim se žena štiti od recidiva RD u trudnoći?
Zbog bitnih ograničenja studije ostaje i dalje vjerovanje:
Trudnoća i hormonska aktivnost mogu stimulirati rast “uspavanih” tumorskih stanica i pogoršati krajnje rezultate – nema dokaza
Danas liječnici koji pomažu bolesnici u donošenju odluke o trudnoći nakon liječenja RD sugeriraju sigurnost trudnoće ali odluku treba bazirati na prioritetima bolesnice i stvarnih rizika od recidiva
U cilju razjašnjenja spornih podataka bilo bi neetički randomizirati žene u trudnoći nakon RD
Vjerojatno samo “najzdravije” žene odnosno one s najmanjim rizikom se mogu odlučiti na trudnoću

19. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
1. Hormonska terapija raka dojke
HORMONSKI OVISNI TUMORI: TMX, ovarijalna supresija LHRH agonistima (i inhibitori aromataze)
- terapija traje 5 ili više godina
- odgađanje trudnoće 5 ili više godina
Iako hormonska terapija ne djeluje direktno na jajnike ženin fertilitet pada u tom periodu (s dobi).
Liječenje raka dojke može utjecati na plodnost bolesnice na nekoliko načina. Optimalna hormonska terapija kod receptor pozitivnih (hormonski ovisnih) bolesnica sastoji se od TMX…i ne djeluju direktno na ovarije - općenito nalaže odgađanje trudnoće za 5 ili više godina. Za vrijeme tog perioda ženin fertilitet pada s dobi. Kod žena s oko 37 godina stopa opadanja raste značajno. Iako hormonska terapija ne djeluje direktno na jajnike bolesnica koja je započela liječenje s 35 godina imati će najvjerojatnije veće poteškoće da zanese nakon kompletiranja terapija od 5 godina u dobi od 40 godina.

20. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
1. Hormonska terapija raka dojke
Bolesnice s niskim rizikom mogu odustati od dijela ili cijele hormonske terapije (odriču se redukcije rizika - želja za trudnoćom u ranijom životnoj dobi)
Bolesnice koje su pod kompletnom hormonskom terapijom – ev. teratogeno djelovanje TMX
- Najmanje 3 mjeseca pričekati s začetkom trudnoće - nakon prestanka terapije TMX
Dvije su opcije za bolesnice: odbiti ili primati kompletnu HT. Teratogeno djelovanje TMX zbog duljine poluvremena života lijeka – nakon prestanka uzimanja TMX treba 6-8 tjedana da se krv očisti od metabolita TMX – zato pričekati sa začetkom trudnoće najmanje 3 mj.

21. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
1. Hormonska terapija raka dojke
Nema dokaza da je ovarijalna supresija s GNRH teratogena.
Podaci su upitni u terapije s GNRH i AI (zajedno - nestandardna terapija u premenop. bolesnica)
Bisfosfonati - problematično obzirom na buduću trudnoću (dugo biološko poluvrijeme života i nedostatak sigurnih podataka) – zato kontraindicirano
GNRH – gonadotropin releasing hormon agonist – agonisti stvaranja gonadotropnih hormona te GNLD uz IA zajedno (nestandardna terapija kod premenopauzalnih žena)
Bisfosfonati – povečana terapija u prevenciji koštane mase i moguće prevencije recidiva u ranom stadiju RD u premenop. Žena. Međutim vrlo rijetko u premenopauzi kao adjuvantno liječenje. U premenopauzi je hormonski milje u kosti žena različit od postmenopauze. Antitumorski učinak u žena u premenopauzi je upitan ili ga nema. Daje se redovito samo u postmenopauzi, a u premenopauzi samo ako ima osteoporozu. TMX ima zaštitni učinak na kosti.

22. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
Hormonska terapija raka dojke
Hormonski neovisni rak dojke:
- Neliječene hormonskom terapijom
- Liječene citostatskom terapijom - pričekati nekoliko mjeseci s trudnoćom zbog rizika štetnog učinka na razvoj fetusa.
U bolesnica s ranim stadijem RD nakon kompletiranja RT ili KT : stopa povrata bolesti - najviša 2-3 godine po op. zahvatu (posebno u hormonski neovisnih bolesnica) – pričekati 2 godine do trudnoće

23. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
2. Kemoterapija terapija raka dojke
Kemoterapija RD uzrokuje amenoreju (CRA-chemoth-related amenor.)
Amenoreja je zamjena za menopuzu i povezana je s neplodnosti
– bolesnice sa CRA mogu biti plodne i stoga su u premenopauzi
– nakon određenog vremena amenoreje nakon tretmana dobiti će menstr. ciklus
Bol. s menstrualnim ciklusom nakon tretmana mogu imati oslabljeni fertilitet.
Drugi važan put kojim liječenje RD utjeće na fertilitet je direktno oštećenje ovarija kemoterapijom.
Večina studija primjenjuje kemoth. koja uzrokuje amenoreju kao surogat za menopauzu

24. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
2. Kemoterapija terapija raka dojke
Rizik od CRA raste s porastom dobi bolesnice i porastom kumulativne doze alkilirajućih agensa.
Petrek JA et al.: Incidence, time course and determinants of menstrual bleeding after breast cancer treatment: a prospective study. J. Clin Oncol 2006, 24
Vjerojatnost uspostavljanja mestrualnog ciklusa 6 mj. nakon kemoterapije :
Dob do 35 g %
Dob g %
Dobi >40 g < 25%

25. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
2. Kemoterapija terapija raka dojke
Rizik od CRA raste s porastom dobi bolesnice i porastom kumulativne doze alkilirajućih agensa.
Falcone T et al.: Ovarian function preservation in the cancer patients. Fertil Steril 81, 2004.
Alkilirajući agensi kao što je ciklofosfamid – posebno gonadotoksičan (oštećuju stanice koje nisu u aktivnoj fazi diobe, uključujući oocite, granulosa stanice koje stvaraju estrogen i pregranulosa stanice primordijalnih folikula).

26. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
Postotak s CRA (razlličite studije)
KT protokoli Sve dobne skupine) Dob <40 g Dob >40 g.
Bez KT <
Tamoxifen AC
AC-T ili AC-D
AC-TH
CMF
CEF/FEC/ddFEC/FAC
TX/AC
Patridge AH et al.: Fertility and adjuvant treatment in young women with breast cancer. Breast
Maltaris T et al.: Cancer and fertility preservation: fertility preservation in breast cancer patients. Breast Cancer Res 10, 2006.
Tablica prikazuje stopu amenoreje nakon različitih standardnih protokola u liječenju RD kemoterapijom. Postoci široko variraju od studije do studije, ovisno o razlici u definiciji menopauze i duljine praćenja.

27. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
2. Kemoterapija terapija raka dojke
Antraciklini - manje gonadotoksični od alkilirajućih agensa.
Taksani – miješani podaci u vezi gonadotoksičnosti.
Dodatak paclitaxela – vrlo mali ili nikakav porast CRA (većina novih studija)
RT i OP za rani stadij RD – nemaju utjecaj na buduću plodnost bolesnice.
Općenito, antraciklini su manje gonadotoksični od alkilirajućih agensa. Taksani, koji se danas često preporućaju u terapiji ranog stadija BC ne povisuju CRA (večina novijih studija).

28. UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE
2. Kemoterapija terapija raka dojke
Partridge A et al.: Age of menopause among women who remain premenopausal following treatment for early breast cancer: long-term results from Internation Breast Cancer Study Group Trials V and VI. Eur J Cancer 43, 2007.
227 bol. u premenopauzi nakon 6 x CMF imalo je preuranjen ulazak u menopauzu u većem postotku, čak i u mlađoj životnoj dobi:
Bolesnice u dobi od 30 g. u trenutku dg nakon 6xCMF (dobile menstrual. cikluse) – 37% u menopauzi nakon 5 godina (u dobi od 35 g.)
Bolesnice u dobi od 35 g. u trenutku dg nakon 6xCMF (dobile menstrual. cikluse) – 84% u menopauzi nakon 5 godina (u dobi od 40 g.)
Čak i kod bol. koje su menstruirale nakon KT bilo je preranog ulaska u menopauzu.

29. PREDVIĐANJE BUDUĆE PLODNOSTI
Razvoj točnijih biljega za plodnost i menopauzu (prije i poslije liječenja) u cilju pomoći bolesnici u planiranju obitelji. Markeri za plodnost niski u vrijeme postavljanja dijagnoze: 1. žena koja ima jaku želju za biološkim dijetetom može se odlučiti na krioprezervaciju embrija prije KT ili odbiti KT ako je rizik recidiva vrlo mali 2. ona može također skratiti hormonsku terapiju kako bi pokušala začeće prije daljnjeg pada prirodnog fertiliteta 3. alternativno, ona se može odreći biološkog djeteta u budućnosti i tražiti druge načine roditeljstva
Zbog ograničenja utjecaja CRA na fertilitet i menopauzalni status postoji veliki interes za razvoj točnih biljega za plodnost i menopuzu
Bolja informiranost je od velikog značaja u takvih bolesnica

30. PREDVIĐANJE BUDUĆE PLODNOSTI
Biljezi funkcije jajnika – intenzivno proučavani u neonkoloških žena
Razina hormona ovarija u serumu u ranoj folikularnoj fazi menstrulnog ciklusa (2.-4. d.) nagovješćuju uspjeh u liječenju plodnosti.
Općenito, iako i nema menstrualnih ciklusa
FSH < 20 mIU/ml
LH < 20 mIU/ml
estradiol (E2) > 20 pg/ml
… pokazuju da je ovulacija moguća.
Nekoliko biljega je intenzivno pručavano kod ne onkoloških bolesnika

31. PREDVIĐANJE BUDUĆE PLODNOSTI
Drugi potencijalni biljezi funkcije ovarija: Razina serumskog inhibina, AMH (serumski antimullerian hormon), AFC (broj antralnih folikula) i volumen ovarija transvaginalnim UZV Viša razina serumskog inhibina, AMH i AFC tijekom rane folikularne faze menstr. ciklusa korelira s fertilitetom u općoj populaciji žena. Nekoliko randomiziranih istraživanja rane faze kod liječenih žena s RD potvrđuju vrijednosti biljega vezanih za plodnost

32. PREDVIĐANJE BUDUĆE PLODNOSTI
Mjerenje ovarijalne funkcije – prije početka terapije jer hormonska terapija može utjecati na vrijednosti markera bez stvarnog mijenjanja fertiliteta. Neke žene liječene od RD imaju niske vrijednosti biljega – menopauza i neplodnost – mjesecima ili nekoliko godina. Razine biljega mogu se vratiti na premenopauzalne razine.

33. RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST
Zaključci
Rak dojke u mladih žena je agresivnijih bioloških osobitosti, rijeđe
hormonski ovisan, obično opsežniji u momentu dg. i najčešće
zahtjeva agresivniju terapiju.
Trudnoća nakon RD ne povećava pojavu recidiva i smanjenje
preživljenja ali uobičajeni protokoli liječenja RD mogu oslabiti plodnost smanjenjem funkcije ovarija

34. RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST
Zaključci
Bolesnica treba biti pravovremeno informirana o rizicima stadija bolesti i djelovanju terapije kako bi se savjetovala i odlučila o načinu liječenja i sačuvanja plodnosti (
4. Potaknuti konzultaciju s ginekologom u vezi opcija sačuvanja plodnosti s minimalnom odgodom liječenja i maksimalnim rezultatima

35. RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST
ZAKLJUČCI
5. Potrebna su dodatna istraživanja funkcije ovarija prije i nakon KT da bi se bolje shvatio potencijal za plodnost i ciljano se primjenila adekvatna intervencija
6. Više podataka o utjecaju novih citostatika na funkciju ovarija za sigurniju procjenu rizika liječenja