1. UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM
FLEXISEQ™: Uudne ravimi-vaba ravimeetod osteoartriidiga seostatud sümptomite raviks
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM
Michael Earl Director

2. Kava: Sequessome´i Tehnoloogia™ päritolu ja tagamaad
FLEXISEQ-i toimemehhanism
FLEXISEQ: kliinilised tõestused efektiivsusest
FLEXISEQ-i ohutusprofiil
Kokkuvõte ohutusest ja efektiivsusest

3. Sequessome´i Tehnoloogia™ päritolu ja tagamaad
Sequessome™ on üli-deformeeruv fosfolipiididest koosnev hüdrofiilne vesiikul, mille pindmised molekulid on moodustanud kaitsekihi
Klassikaline vesikul Üli-deformeeruv vesikul
Liposome Sequessome
Softener

4. Sequessome´i Tehnoloogia™ tagamaad
Sequessome´i vesiikulid arendati algselt aktiivsete farmatseutiliste koostisosade (API-de) dermiliseks transpordiks (tuntud kui Transfersome®)
Arvukad uuringud keskendusid erinevatele teraapilistele subjektidele
Kasutasid Transfersome´i API kandmiseks sihtkudedesse (nt terbinafiin onychomycosis raviks)(TDT 067)
Kasutasid Transfersome´i arendusest esile kerkinud Sequessome´i vesiikulide kasulikukke omadusi
Ülaltoodud programmidele on saadaval ulatuslikud (prekliinilised ja kliinilised) faktid

5. Sequessome´i vesivillid in-vivo
Sellel elektronmikroskoobi pildil on rakuvaheaines liikuvad Sequessome´i vesiikulid
Olles jõudnud nahaalusesse koesse, taastavad nad oma keralise kuju

6. Arendusprogrammi ülevaade
OA valuravis ei täheldatud suurendatud ketoprofeeni kasulikkust. Sequessome´i füüsilistel omadustel, aga, avastati olevat valuleevendav toime.

7. FLEXISEQ´i toimemehhanism
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM

8. Osteoartriitline liiges
OA-d põdevatel patsientidel on täheldatud vähenenud fosfolipiidide taset nende liigesevedelikus
Terve liiges
Osteoartriitline liiges
Luu
Liigesevedelik
Kõhr
Fosfolipiididel on palju funktsioone, üks neist articulating cartilage´i niisutamine
Liigesehäiretega (OA) patsientidel on
täheldatud vähenenud fosfolipiidide
taset nende liigesevedelikus
1. Barenholz Y, Cevc G. Structure and Properties of Membranes. In: Baszkin A, Norde W, Eds. Physical Chemistry of Biological Surfaces; Marcel Dekker: New York 2000, pp. 171–241; 2. Hills BA, Monds MK. Br J Rheumatol 1998;37:143–147

9. Tavalistel liposoomidel on avastatud biloogiliselt niisutav efekt
Liposoomid on fosfolipiidsed vesiikulid
Liposoomidel on avastatud biloogiliselt niisutav efekt, parandades kõhre hüdratsiooni ning seeläbi alandades hõõrduvust1
Liigesevedelik talletab fosfolipiide välimisel kõhre kihil
OA puhul on selles piirkonnas puudulik niisutus fosfolipiidide vaesuse tõttu2
1. Sivan S. Langmuir 2010;26:1107–1116; 2. Hills and Monds 1998; 3. Verberne G, et al. Wear 2010;268:1037–1042; 4. Wang CT, et al. J Bone Joint Surg Am 2004;86-A:538–545; 5. Hyalgan® prescribing information, June 2011; 6. Divine JG, et al. Clin Orthop Relat Res 2007;455:113–122

10. Tavalistel liposoomidel on avastatud biloogiliselt niisutav efekt
Liposoomi süstid on tulemuslikud vähendamaks kõhrede vahelist kuluvust 3 (ex vivo)
Hüaluroonhappe (bioniisuti) süstid leevendavad OA põhjustatud valu4, kuid selle kasutus
Võib põhjustada valu või paistetust süstipiirkonnas5
Võib mõju säilitamiseks nõuda korduvat ravi ning järgnevad süstiid ei pruugi olla nii efektiivsed6
Ei kõla loogiliselt?
; 3. Verberne G, et al. Wear 2010;268:1037–1042; 4. Wang CT, et al. J Bone Joint Surg Am 2004;86-A:538–545; 5. Hyalgan® prescribing information, June 2011; 6. Divine JG, et al. Clin Orthop Relat Res 2007;455:113–122

11. Organismisisene bio-jaotumise uuring tõestas helendavate Sequessome vesikulide olemasolu kõhre pinnal
Sünoviaalõõndes on näha helendamist, mis tähendab, et Sequessome´i vesikulid on jõudmas sihtmärgini
Kõhrel on näha intensiivsemat heledust, mis viitab kõhre pinnal lokaliseerunud Sequessome´i vesikulidele

12. Kokkuvõte: Sequessome´i vesikulide bioniisutav toime osteoartriidi puhul
Sünoviaalliigeste ebapiisav niisutus arvatakse olevat üks põhjustest, mis viib lagundavate liigesteni, nagu näiteks osteoartriidi puhul
Kokkusurutavad liposoomid on tõestanud omamaks bioniisutavat toimet
1. Alexander CJ. Skeletal Radiol 2004;33:321–324

13. Kokkuvõte: Sequessome´i vesiikulide bioniisutav toime osteoartriidi puhul
Nahapinnal aktiivsed fosfolipiidid pakuvad kliinilist kasulikkust, vähendades hõõrdumist inimliigestes
Kandes Sequessome´i vesiikulid tervele nahapinnale, migreeruvad need põlveliigese sünoviaalõõnde
Olles kohale jõudnud, segunevad vesiikulid sünoviaalvedelikuga ning lokaliseeruvad kõhre pinnal luues fosfolipiidse kihi

14. Kokkuvõte: FLEXISEQ´il on füüsiline toimemehhanism
FLEXISEQ on veeline geel, mis sisaldab Sequessome´i vesiikule
FLEXISEQ´il on läbi bioniisutuse füüsiline toimemehhanism
FLEXISEQ on kontrollitud ja heakskiidetud IIA-klassi meditsiiniline ravim

15. FLEXISEQ: kliiniline tõestus efektiivsusest
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM

16. Varajane FLEXISEQ´i uuringuprogramm OA-st põhjustatud valuga patsientidel
I Faas
Prekliiniline
Viidi läbi ulatuslik prekliiniline programm Transfersome´i ketoprofeeniga:
Ainsa ja korduvate doosidega toksilisuse testimine
Genotoksilisus
Kantserogeensus
Lokaalne taluvus ja nahaärritus
Ülitundlikkus
Silmade ärritus
Negatiivset mõju ei täheldatud ning anti luba alustamaks kliinilist uuringut
CL-033-I-02
PK uuring, võrdlus üks ja kaks korda päevas ketoprofeeniga geeli manustamine (ketoprofeeniga Transfersome) tervetele täiskasvanutele
II Faas
CL-033-II-03
Double-blind katse ohutuse ja efektiivsuse testimiseks.IDEA-033. Ketoprofeeniga Transfersome ja FLEXISEQ´i võrdlus suukaudsel tselekoksiibil OA põhjustatud valu leevenduseks põlves
CL-033-I-01
Akuutse ketoprofeeni biosaadavus (ketoprofeeniga Transfersome) OA-ga ja OA-ta katsealustel

17. FLEXISEQ´i (TDT 064) uuringuprogramm
III Faas
III-03
Multicentre, randomised, placebo- and active-controlled (celecoxib) study of safety and efficacy of two doses of epicutaneously applied FLEXISEQ for the treatment of OA of the knee
III-02
Double-blind hinnang dooside ohutusele ja efektiivsusele FLEXISEQ´i for 3-kuulisel kasutusel OA raviks põlves
III-05
A double-blind, long-term evaluation of the safety of topically applied FLEXISEQ in combination with oral naproxen for the treatment of pain associated with OA of the knee
III-04
A double-blind, active-controlled evaluation of the safety and efficacy of three doses of topically applied FLEXISEQ in comparison to and in combination with oral naproxen for the treatment of pain associated with OA of the knee
III-06
Multicentre, randomised, double-blind, active-controlled study of the safety and efficacy of epicutaneously applied FLEXISEQ for the treatment of OA of the knee

18. Mida need uuringud näitasid?
Valuleeven dus
Jäikuse vähenemin e
Liigesefunkts ioonide paranemine
Celecoxib´i ga võrdväärne efektiivsus
Use alongside other pain and routine medications
Soodne ohutuspro fiil üle 6 nädala
Soodne ohutusprof iil üle 12 nädala
Soodne ohutuspro fiil ple 52 nädala
II-03
III-02
III-03
III-04
III-05
III-06

19. UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM
Efficacy data from the key study III-03: Published in Rheumatology 2013 Jul; 52(7):
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM

20. III-03 kaasamiskriteeriumid: tüüpiliste OA sümptomitega patsiendid
Vanus >45 aasta (vanuses on vaja diagnoosiks radioloogilist kinnitust)
Katsealusel on diagnoos I-III funktsionaalklassis põlve OA ning täidab American College of Rheumatology (ACR) tingimusi kliiniliseks põlve OA klassifikatsiooniks:
Põlve valu ja vähemalt 4 tingimust järgnevast 6-st:
(1) Vanus >50 aasta; (2) Hommikune kangus <30 minutit; (3) Crepitus aktiivsel liikumisel; (4) Bony tenderness; (5) Bony enlargement; (6) No palpable warmth of synovium
Patsient on võimeline tuvastama olulist põlvevalu
Mõõdukas valu kõndides tasapinnal (WOMAC skaalal vahemikus 4-7)

21. III-03 väljaarvamiskriteeriumid: tüüpiliste OA sümptomitega patsiendid
Nahakahjustused või –haigused ravialal
Rasvunud (KMI > 37)
Neuropaatiline valu, mis näeb ette kroonilist valuvaigistite kasutamist
Põletikuline artriit või segatüüpi sidekoe haigus
Symptomatic ipsilateral hip OA

22. WOMAC valuskaala: põhiline muutus algfaasist
FLEXISEQ saavutas võrdväärseid tulemusi suukaudse celecoxib´i ja lokaalse ketoprofeeniga
WOMAC valuskaala: põhiline muutus algfaasist
Ketoprofen 50 mg in Transfersome gel (n=233)
FLEXISEQ 4.4 g (n=234)
FLEXISEQ 2.2 g (n=238)
Ketoprofen 100 mg in Transfersome gel (n=230)
Celecoxib 100 mg bd (n=233)
Oral placebo (n=227)
Graafik näitab muutusi WOMAC valuskaalal ravinädalate lõikes

23. III-03: Paranenud liigese liikuvus ja füüsiline tunnetus pärast 12-nädalast FLEXISEQ´i ravi

24. Proportion of patients (%)
III-03: 68% patsientidest andis FLEXISEQ ravile hinnanguks rahuldav(F), hea(G) ning suurepärane(E)
E 12.5
E 13.5
E 6.7
E 9.0
E 10.3
E 6.6
Proportion of patients (%)
G 33.0
G 38.6
G 36.3
G 38.2
G 38.2
G 26.9
F 23.9
F 21.9
F 22.7
F 23.1
F 19.7
F 19.4
Oral placebo
FLEXISEQ 4.4 g
FLEXISEQ 2.2 g
Celecoxib 100 mg
Ketoprofen 100 mg in 4.4 g Transfersome gel
Ketoprofen 50 mg in 2.2 g Transfersome gel

25. Raviga seotud AE-d osutusid FLEXISEQ´i puhul harvemaks kui celecoxib-i või paltseebo puhul
Uuringu jooksul ei esinenud tõsiseid AE-sid
Ravi katkestus AE-de või ebaefektiivsuse tõttu osutus madalamaks kui celecoxib-i puhul
Keskmine ravikestvus päevades
Raviga seotud AE-de protsent patsientide hulgas
FLEXISEQ 4.4 g: 234
80.9
11.2%
FLEXISEQ 2.2 g: 238
82.8
15.7%
Celecoxib 100 mg bd: 233
80.1
33.0%
Suukaudne platseebo: 227
75.2
29.5%
*Certainly, probably or possibly related to study treatment
Ketoprofen 100 mg
Ketoprofen 50 mg
FLEXISEQ 4.4 g
FLEXISEQ 2.2 g
Celecoxib 100 mg
Oral placebo
No. (%)
13 (5.7)
3 (1.3)
9 (3.8)
6 (2.5)
13 (5.6)
15 (6.6)

26. FLEXISEQ´i kasutamisel täheldati madalamat seedetrakti häirete esinemissagedust, eriti võrdluses celecoxib-iga
FLEXISEQ 4.4 g
Celecoxib 100 mg bd
FLEXISEQ 2.2 g
Oral placebo
Proportion of patients (%)
Seedetrakti häired
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Suurem osa FLEXISEQ´iga seostatud AE-dest olid nahaprobleemid, mis olid leebed ja mööduvad

27. Mida võib järeldada uuringust III-03?
FLEXISEQ leevendab valu, vähendab jäikust ning parandab füüsilist funktsiooni
FLEXISEQ´il on võrdväärne toime nii Transfersome geeli kui ka suukaudse celecoxib-iga
FLEXISEQ´il on statistiliselt suurem efektiivsus võrreldes suukaudse platseeboga
FLEXISEQ´il on sarnane toime algus celecoxib-iga
FLEXISEQ on hästi talutav ning soodsa ohutusprofiiliga

28. Kombineeritud ohutusandmed kõikide FLEXISEQ uuringute lõikes
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM

29. FLEXISEQ ohutusandmed kliinilistest katsetest
1675 patsienti raviti FLEXISEQ-ga kuues II/III Faasi kliinilistes katsetes
Ravi
Uuring
Patsientide arv
FLEXISEQ
Kokku 952
FLEXISEQ 2.2 g või 4.4 g
FLEXISEQ 4.4 g
III-02
III-03
III-06
199
472
281
FLEXISEQ koos suukaudse NSAID´iga
Kokku 434
FLEXISEQ + celecoxib
FLEXISEQ + naproxen
II-03
III-04
III-05
132
164
138
FLEXISEQ koos suukaudse platseeboga
Kokku 289
FLEXISEQ + suukaudne platseebo
127
162

30. Ainult FLEXISEQ´iga ravitud patsientide ohutusandmed
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM

31. Ülevaade AE-dest 952 patsiendi hulgas, ravitud ainult FLEXISEQ´iga
Nendes 3 uuringus oli esinenud AE-de tõttu ravi katkestamise protsent madal
Ühtegi tõsist AE-d raviga seoses ei täheldatud
Valdav enamus (>65%) TRAE-dest nendes 3 uuringus olid leebed ning peaaegu kõik (>97%) olid leebe/mõõduka intensiivsusega
TRAEs*
III-02
Komb. doosid
(n=199)
III-03
4.4 g
(n=234)
2.2 g
(n=238)
III-06
(n=281)
TRAEs
17.6%
15.4%
9.2%
23.5%
AE-de tõttu ravi katkestamine
6.0%
3.8%
2.5%
4.3%
Tõsised TRAE-d** 0%
TRAE-de ägedus***
Leebe
Mõõdukas
Äge
76.9%
20.5%
2.6%
79.5%
79.3%
20.7%
66.7%
33.3%
*Treatment-related adverse events, possibly, probably or certainly related to treatment; **% patients; ***% events

32. Raviga seotud SSTD-ga patsiendid* (%)
Ainult FLEXISEQ´iga ravitud 952 patisendi hulgas oli kõige sagedamini esinevad AE-d nahaga seotud
FLEXISEQ (kombineeritud doos)**
FLEXISEQ 4.4 g
FLEXISEQ 2.2 g
Raviga seotud SSTD-ga patsiendid* (%)
III-02
III-03
III-06
SSTDs, skin and subcutaneous disorders; *Possibly, probably or certainly related to treatment
**Doses of FLEXISEQ administered: 1.1 g, 2.2 g and 4.4 g

33. Süstemaatilised raviga seotud AE-d olid 952 patsiendi hulgas väga harva esinevad
FLEXISEQ´ga seotud seedetrakti AE-d esinesid ≤3% patsientidest
FLEXISEQ´ga seotud, vaskulaarsüsteemi AE-d esinesid <1% patsientidest
Südame- ja neeru-AE-sid FLEXISEQ´ga ravitud patsientide hulgas ei esinenud
% Patsientidest
Organisüsteem
III-02
Kombineeritud doosid
(n=199)
III-03
4.4 g
(n=234)
2.2 g
(n=238)
III-06
(n=281)
Südame-
Seedetrakti-
3.0
0.8
0.7
Neerude ja kuseteede
Vaskulaarne
0.4

34. UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM
FLEXISEQ´i ja suukaudse NSAID´iga kombinatsioonis ravitud patsientide ohutusandmed
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM

35. Treatment-related AEs reported among patients treated with FLEXISEQ in combination with an oral NSAID
Uuring / ravi
Organisüsteem(>1%) (% patsientidel)
Organi klassi järgi kõige sagedam TRAE (% patsientidel)
CL=033-II-03
FLEXISEQ 4.8 g + suukaudne celecoxib (n=132)
Seedetrakt (1.5)
SSTD-d (15.2)
Düspepsia / iiveldus (mõlemad 0.8)
Erüteem (11.4)
CL=033-III-04
FLEXISEQ (1.45 , 2.65 and 4.95 g) + suukaudne naproxen. (n=164)
Seedetrakt (11.0)
Üldised häired (8.5)
Lihas / Sidekoe(1.2)
Närvisüsteem (1.2)
SSTD-d (2.4)
Kõhuvalu (3.0)
Dermatiit (4.3) Liigese paistetus(0.6)
Peavalu (1.2)
Lööve (1.8)
CL=033-III-05
FLEXISEQ 4.95 g + suukaudne naproxen (n=281)
Seedetrakt (5.1)
Üldised häired (13.8)
Investigations (2.9)
Lihas / Sidekoe(1.4)
Närvisüsteem(1.4)
SSTD-d (2.9)
Ebamugavustunne kõhus (2.2)
Erüteem (5.8)
↓hemoglobiin (1.4)
Liigesvalu (1.4)
Peavalu (0.7)
Dermatiit (1.4)

36. Ohutusandmed: kokkuvõte ja järeldus
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM

37. Kokkuvõte: FLEXISEQ´il on hea ohutusprofiil OA-ga patsientide raviks
FLEXISEQ on hästi talutav 52 ravinädala jooksul:
Enamik AE-dest olid leebed, lokaalsed nahaärritused
Väga madal sagedus süstemaatiliste AE-de esinemisest
Uuringutest järeldus, et FLEXISEQ ravi korral on vähene tõenäosus seedetrakti häireteks, eriti võrdluses celecoxib-iga
Toote atribuudid ja kogemus annavad kinnitust, et toode on sobiv patsientidele, kellel on NSAID-raviga komplikatsioone

38. Tänu oma toimemehhanismile on FLEXISEQ ohutu kasutada koos teiste ravimitega
Puuduvad teadaolevad koostoimed ravimitega
FLEXISEQ´il on füüsiline toimemehhanism- teiste ravimitega koostoime ei ole tõenäoline
Kliiniliste katsete tulemused toetavad FLEXISEQ´i kasutamist suukaudse celecoxib-iga, suukaudse naprokseen-iga, paratsetamool-i ja lahja aspiriiniga
Tänu oma toimemehhanismile on FLEXISEQ sobiv alternatiiv patsientidele, kellel on probleeme NSAID-raviga

39. Kokkuvõte ohutusest ja efektiivsusest
UUE PÕLVKONNA ARTRIITILISTELE LIIGESTELE MÕELDUD KREEM

40. Lokaalne ravi FLEXISEQ´ga pakub OA patsiendile valuleevendust
CL-033-III-02
CL-033-III-03
CL-033-III-06
Mean change from baseline (%)
Graafik näitab valu langust WOMAC valuskaalal pärast 3-kuulist ravi 943 patsiendi hulgas 3 kliinilise katse vältel

41. Lisaks sellele parandab FLEXISEQ liigese liikuvust ning füüsilist funktsiooni
Füüsiline funktsioon
Liigese jäikus
CL-033-III-02
CL-033-III-03
CL-033-III-06
CL-033-III-03
CL-033-III-06
Mean change from baseline (%)
Mean change from baseline (%)

42. Mean change from baseline (%)
FLEXISEQ´il on võrdväärne efektiivsus võrreldes celecoxib-iga OA-ga seotud valu ja sümptomite ravis
Mean change from baseline (%)

43. Järeldus: Ainult FLEXISEQ´iga ravi osutus efektiivseks OA patsientide valuleevendusel
Ainult FLEXISEQ´iga ravitud 943 patsienti täheldasid 3 ravikuu möödudes:
Valu vähenemist
Liigese liikuvuse paranemist
Paranev füüsiline funktsioon
Esimesed märgid ravi efektiivsusest täheldati juba teisel ravipäeval
FLEXISEQ on tõestanud võrreldavat efektiivsust suukaudse celecoxib-iga
Patsientide arvamus tootest on positiivne ning väga vähesed katkestavad ravi toote ebaefektiivsuse tõttu

44. Järeldus: FLEXISEQ´il on hea ohutusprofiil OA patsientide hulgas
FLEXISEQ on hästi talutav 52 ravinädala jooksul:
Enamik AE-dest olid leebed, lokaalsed nahaärritused
Väga madal sagedus süstemaatiliste AE-de esinemisest
Uuringutest järeldus, et FLEXISEQ ravi korral on vähene tõenäosus seedetrakti häireteks, eriti võrdluses celecoxib-iga
Toote atribuudid ja kogemus annavad kinnitust, et toode on sobiv patsientidele, kellel on NSAID-raviga komplikatsioone