1. Benzodiazepini Vanr. prof. Mirjana Đukić Institut za toksikologiju
Farmaceutski fakultet
Beograd 2009/2010

2. Slabiji trankilizeri
anksiolitici
hipnotici (nebarbituratskog tipa) - poseduju visok terapijski indeks
smanjuju REM a-sporotalasno spavanje, a produžavaju non-REM
antikonvulzivi
relaksantni skeletne muskulature
anestetici (ne mogu dovesti do potpune anestezije)
Više hiljada - sintetisano,
nekoliko stotina – ispitano na depresorni efekat
Trankilizeri idukuju stanje trankilnosti (smirenja, opuštenosti organizma)
Jači trankilizeri-antipsihotici

3. Mehanizam dejstva BD
povećavaju inhibitornu aktivnost CNS vezivanjem za postsinapticke GABA-A receptore
hiperpolarizacija postsinaptičke membrane uz influks Cl- (povecana frekvencija i dužina otvaranja jonskih kanala, čime se smanjuje ćelijska ekscitabilnost).

4. Dugo-delujući: (dugo živeći aktivni metaboliti) diazepam, hlordiazepoksid
Terapija anksioznosti
Kratko-delujući:
Terapija insomnije
Though not anxiolytics, beta-receptor blockers such as propranolol and oxprenolol can be used to combat the somatic symptoms of anxiety.

5. Tolerancija, zavisnost i apstinencijalna kriza
Tolerancija - retko dovodi do slabljenja terapijskog efekta (postoji unakrsna tolerancija izmedju pojedinih BZ)
Zavisnost – može se razviti i pri terapijskim dozama
pri dugotrajnoj upotrebi (3-4 meseca) (diazepam).
vec posle 6 nedelja - BD sa kraćim t1/2 (lorazepam, oksazepam)
Terapija trovanja je simptomatska, a u posebno teskim slucajevima, koristi se flumazenil kao specificni antagonist BZ receptora. Opsta nacela primene: BZ se koriste za kratkotrajni tretman anksioznosti (2-4 nedelje) koja je ozbiljna u meri da kompromituje svakodnevne aktivnosti ili dovodi do velikog distresa. Primena BZ u terapiji kratkotrajne „blage“ anksioznosti je neprimerena i neprihvatljiva. Pravilo je da se koristi najmanja moguca doza leka, kojom se postizu ocekivani terapijski efekti. U pocetku lecenja, oralni BZ najcesce se daju u 3-4 dnevne porcije; nakon postizanja stabilnih koncentracija leka,preporucuje se da se najveci deo ili, cak,ukupna dnevna doza uzima u vecernjim satima kako bi se odrzao terapijski efekat, a izbegla dnevna sedacija. U slucajevima kada se zahtevaju brzi terapijski efekti, diazepam, lorazepam, hlordiazepoksid i midazolam mogu se dati parenteralno

6. Apstinencijalna kriza
Znak fizičke zavisnosti od BZ (javlja se prilikom naglog prekida terapije).
Simptomi se javljaju u periodu od:
nekoliko sati od obustave (kratkodelujuci preparati) do nekoliko nedelja (sporodelujuci preparati, npr. diazepam).
Kriza se manifestuje porastom anksioznosti, iritabilnošću, nesanicom, glavoboljom, misicnim bolovima, tremorom, vrtoglavicom, otezanom koncentracijom, mucninom, gubitkom apetita, a u posebno teškim slučajevima i konfuzijom, psihotičnim ispoljavanjima i konvulzijama. Težini apstinencijalnih simptoma doprinosi upotreba BZ sa kracim poluzivotom, veca dnevna doza i teza osnovna psihopatologija. Vecina simptoma spontano se razresava u periodu od 4-12 nedelja; kod tezih ispoljavanja, primenjuje se simptomatska terapija. Prevencija apstinencijalne krize sastoji se u postepenom ukidanju leka, smanjivanjem doze, do potpune obustave (oko 4 nedelje do godinu dana).

7. Akutna intoksikacija imaju niski potencijal toksičnosti
pospanost,
oštećena motorna koordinacija (hiporefleksija)
smetnje govora
konfuzija,
hipotenzija
depresija disanja sa apnoičnim krizama.
pojava konvulzija,
srcani zastoj,
smrtni ishod je izuzetno redak (u kombinaciji sa alkoholom ili drugim depresorima CNS).

8. Benzodiazepini - procentualna zastupljenost trovanja
(VMA)
diazepam (Bensedin) - 72,9 %
bromazepam (Bromazepam) - 7,2 %
midazolam (Flormidal) - 13,3 %
flurazepam (Flurazepam) - 0,8 %
hlorazepat (Tranex) - 1,7 %
nitrazepam (Mogadon) - 2,1 %
prazepam (Demetrin) - 2,9 %
medazepam (Nobrium) - 0,4 %
lorazepam (Loram) - 0,4 %
alprazolam (Xanax) - 0,5%

9. Benzodiazepini zastupljenost trovanja (2003-2005 VMA)
-diazepam
-bromazepam
-lorazepam
diazepam (Bensedin) - 72,9 %
bromazepam (Bromazepam) - 7,2 %
midazolam (Flormidal) - 13,3 %
flurazepam (Flurazepam) - 0,8 %
hlorazepat (Tranex) - 1,7 %
nitrazepam (Mogadon) - 2,1 %
prazepam (Demetrin) - 2,9 %
medazepam (Nobrium) - 0,4 %
lorazepam (Loram) - 0,4 %
alprazolam (Xanax) - 0,5%

10. 11,7 % - polimedikamentozna trovanja (benzodiazepin +)
fenotiazini
34%
TCA
38%
antihipertenzivi
18%
etanol
10%

11. Mehanizam delovanja
Inhibiraju prsinaptičku transmisiju kao antagonisti specifičnih proteina koji inhibiraju vezivanje GABA za receptorsko mesto, tako da se stimuliše GABA transmisija
antiholinergički efekat (midrijaza, suvoća usta, tahikardija)

12. Farmakokinetika benzodiazepina
max conc. u plazmi 1-3 h
vezivanje za proteine plazme %
Vd (diazepam) 1-2 l/kg
t 1/2 midazolam 2-5 h
diazepam h
Terapijske conc. u plazmi (diazepam) 0,1-2,5 mg/l
Toksične conc. u plazmi > 2,5 mg/l

13. Metabolizam benzodiazepina
N-demetilacja,
3-hidroksilacija,
konjugacija sa glukuronskom kiselinom
Diazepam: N-demetildiazepam, oksazepam, temazepam
Urin: 70 % doze (oksazepam i demetildiazepam glukuronid,
temazepam glukuronid)
u tragovima (nepromenjen)
Feces: 10 % doze

14. Metabolizam
benzodiazepina

15. Toksični efekti mogućnost ukrštene tolerancije
sa barbituratima, etanolom
Ispoljavaju se pre na motornim nego na kognitivnim funkcijama
ataksija
hipotonija
hiporefleksija, arefleksija
midrijaza
nistagmus
neuropsihijatrijski poremećaji (ponekad)
paranoja, psihoze, halucinacije i hipomanično ponašanje
somnolencija, sopor, koma
kardiocirkulatorni poremećaji (retko)
poremećaji srčanog ritama
depresija disanja (retko)
pri hipnotičkim dozama respiracija nije ugrožena
(smanjena alveolarna ventilacija)
Lečenje
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
Flumazenil (0,5 mg)
Forsirana diureza

16. Rezultati toksikoloških zahteva za benzodiazepine
(1995 – 1997 VMA)
22%
negativni
pozitivni
78%
Analiza ukupnog broja uzoraka u Odeljenju za toksikološku hemiju VMA (2001 – 2005 VMA)
Jedinjenje
2001.
2002.
2003.
2004.
2005.
Prosek
Benzodiazepini i triciklični antidepresivi
10,7
36,6
16,5
14,8
13,5
20,54

17. Rezultati toksikoloških zahteva za diazepam
87 %
pozitivni
negativni
13 %

18. Rezultati analiza diazepama u uzorcima krvi (VMA)
82%
13% 5%
terapijske konc. (0-2,5 mg/l)
toksične konc. (2,5-5,0 mg/l)
toksične konc. (preko 5,0 mg/l)
Rezultati analiza diazepama u uzorcima
(Sudske med.)
Jetra: 0, ,50 mg/kg
Bubreg i mokraćna bešika: 0, ,50 mg/kg
Krv: tragovi

19. Analitika benzodiazepina oksazepam je ključni metabolit koji se određuje

20. Analitika benzodiazepina
Kvalitativne analize
skrining-metode za dokazivanje prisustva bezodiazepina
I. Dokazivanje benzodiazepina pomoću komercijalnih jednokomponentnih test traka
Materijal za analizu: urin
Princip
Dokazivanje oksazepama – glavnog metabolita benzodiazepina u urinu (slika 6), u koncentracijama > 300 ng/ml hromatografskim imunoesejom se zasniva na principu kompetitivnog vezivanja oksazepama i imobilisanog konjugata sredstva zloupotrebe/leka za anti – sredstvo zloupotrebe/lek antitela konjugat zlata.
Napomena: Ovim testom se detektuje prisustvo i drugih benzodiazepina. Njihovo prisustvo u urinu može da se detektuje do 7 dana nakon upotrebe.

21. II. Dokazivanje benzodiazepina pomoću kolor testova
Materijal za analizu: urin
Princip
Par kapi metanolnog rastvora uparenog ekstrakta koji sadrži benzodiazepine, na sahatnom staklu, daju sledeće reakcije:
Mandelin test - zeleno plavu boju
Zimerman test- crveno-ljubičastuboja
Dragendorf reagens – narandžastu boju
Liebermann's test - braon narandžastu boju
III. Dokazivanje benzodiazepina primenom TLC metode
Materijal za analizu: urin, saliva
Princip metode
Nakon bazne ekstrakcije, dokazivanje predstavnika iz grupe benzodiazepina se vrši tehnikom tankoslojne hromatografije.

22. Kvantitativna analiza benzodiazepina
GC (MS, FID)
HPLC (UV, DR, MS)