1. Marc Tardieu Université Paris Sud France
Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào (Các hội chứng hoạt hóa đại thực bào tiên phát và thứ phát).
Marc Tardieu
Université Paris Sud
France

2. Khi sinh ra hệ thống miễn dịch của não đã trưởng thành chưa?
Cơ sở: Sự xuất hiện của một số bệnh não do nhiễm trùng và miễn dịch/viêm chủ yếu trong hai năm đầu đời.
Liên quan:
Sự trưởng thành muộn của hệ thống miễn dịch ở não?
Các tế bào đích chưa trưởng thành dễ bị tổn thương(các neuron, các tế bào thần kinh đệm ít gai)?
Các tế bào khác?

3. Hàng rào máu não: đa số trưởng thành
Sau sinh các cấu trúc của hệ thống miễn dịch ở não đã trưởng thành chưa?
Các tế bào thường trú( tế bào hình sao,các vi tế bào thần kinh đệm) trưởng thành
Các receptors của tế bào(bẩm sinh hoặc miễn dịch đặc hiệu) trưởng thành
Hàng rào máu não: đa số trưởng thành
Các tế bào miễn dịch đâm xuyên trong nhu mô não: đa số trưởng thành(nhưng với số lượng tế bào lympho nhớ giảm).
Những khả năng dễ xảy ra:
bài tiết các cytokine (vi tế bào thần kinh đệm,tế bào hình sao,lympho T),
gây độc tế bào(CD8,tế bào lympho T),
sản xuất kháng thể (Lympho B).

4. Hệ thống miễn dịch ở não trưởng thành rất sớm sau sinh trừ một số trẻ sơ sinh đẻ non.
Early childhood is the time when:
- initial challenges by infectious agents occur.
- genetic defect are revealed, including immunogenetic diseases.
3. Brain is not an immune priviledged site but a place of highly regulated immunity.

5. Các ví dụ về bệnh não sớm liên quan đến các bệnh miễn dịch di truyền
Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất di truyền:
một bệnh toàn thân nhưng có thể chỉ thể hiện ở não;
a genetic defect of CD8 cytotoxic pathways.
Viêm não do virus Herpes:
bệnh ở não,
khiếm khuyết di truyền hệ miễn dịch bẩm sinh.
Các viêm mạch : qua trung gian tự kháng thể?

6. Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào
(trước đây còn gọi là các hội chứng hoạt hóa đại thực bào)
Các hội chứng di truyền,
Có khởi phát ở hệ thần kinh TƯ.
2. Các hội chứng mắc phải,
Có thể đơn thuần trong não.
(các hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát)

7. Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào
Các hội chứng di truyền
Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình
Blood 1997, Blood 2005, Paediatrics 2006, 2007,
Neurology 2012.
Hội chứng Chediak-Higashi
Blood 2005
Hội chứng Griscelli
Hội chứng Purtilo

8. CD8 T lymphocyte defect : đột biến gen perforin
Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình: bệnh di truyền nặng khởi phát do nhiễm virus.
CD8 T lymphocyte defect :
đột biến gen perforin
không có hoạt tính CD 8 độc tế bào
cộng
Khởi phát nhiễm virus
đại thực bào sản xuất cytokine cấp
hoạt hóa các tế bào hình sao

10. Các bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào tiên phát Đặc điểm khởi phát (46 bệnh nhân) Deiva et al. Neurology 2012
Khởi phát trung bình(tháng,khoảng) tháng (0-190)
Chẩn đoán bằng gen
HLH có tính chất gia đình 72%
Hội chứng Griscelli %
Hội chứng Putilo liên quan NST X %
Hội chứng Chediak-Higashi %
Các triệu chứng đầu tiên
Sốt (>38.5°) %
Gan to %
Lách to %
Hạch to %
Các triệu chứng thần kinh 63%
Các triệu chứng thần kinh đặc trưng 7% 10 10 10

11. Các triệu chứng thần kinh khởi phát ( n=29 63%)
Co giật %
Suy giảm ý thức %
Phản ứng màng não 31%
Đầu nhỏ %
Giảm trương lực cơ 21%
Khiếm khuyết vận động 17%
Liệt dây thần kinh sọ 7%
Thất điều %

12. Đặc điểm dịch não tủy và MRI sọ não ban đầu
Proteins ≥0.5g/l 50%
tế bào ≥10/ml %
tế bào thực bào máu 24%
(Bình thường 50%)
MRI
Bất thường : 33% (Bình thường 67%)
Thời gian tính từ lúc bệnh khởi phát đến khi có MRI: 1.1 tháng ± 2.2

13. Các hình ảnh cộng hưởng từ não(MRI)

14. So sánh tổn thương trên MRI giữa trẻ bị HLH tiên phát và ADEM Deiva et al. Neurology 2012
Thường thấy:
Đối xứng (p=0.0002), Ven não thất (p=0.008), Giảm tín hiệu trên các chuỗi T1(p=0.0001)
(+ more frequently normal brain MRI)
Ít thấy hơn:
Đồi thị, hạch nền(p=0.006), hoặc tổn thương thân não(P= 0.001)
Giống nhau : cả hai bên,thể chai,hoặc các tổn thương vỏ não,tăng ngấm thuốc (33% vs 16%).

15. Các xét nghiệm thông thường:
Chẩn đoán
Các xét nghiệm thông thường:
Độ loãng của máu,giảm lympho,giảm tiểu cầu
Tăng GOT, GPT,
Ferritin máu cao.
Tế bào thực bào hồng cầu (trong DNT: 50%).
Các xét nghiệm đặc biệt:
Hình thái các lympho bào trong hệ tuần hoàn.
Hoạt tính của CD 8 gây độc tế bào.
Hiện diện Perforin trong tế bào lympho
Phát hiện các đột biến.

16. Hóa trị liệu làm thuyên giảm bệnh.
Điều trị
Hóa trị liệu làm thuyên giảm bệnh.
2. Ghép tủy: có tác dụng ngăn ngừa các tổn thương tại hệ thần kinh trung ương.
Haddad et al. Blood 1997, 89:
Ouachée-Chardin et al. Pediatrics 2006
Malhaoui et al. Pediatrics 2007

17. Kết quả trên 46 bệnh nhân Theo triệu chứng thần kinh khởi phát
Các triệu chứng thần kinh khởi phát
Có Không
Tử vong % 24%
Hậu quả thần kinh bất thường 60% 15% (p=0.02)
(ở trẻ còn sống)
Theo dõi (Năm) 3.3± ±3.5

18. Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình có thể giống với ADEM
Kết luận 1
Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình có thể giống với ADEM
nhưng:
Trẻ nhỏ
Cộng hưởng từ bình thường,nếu có tổn thương thì đối xứng hai bên,giảm tín hiệu trên T1
Có thể bắt đầu tại hệ thống thần kinh TƯ
Chẩn đoán sớm để điều trị kịp thời.

19. Các ví dụ về bệnh lympho tổ chức bào tiên phát có các triệu chứng đơn thuần thần kinh.

20. Viêm não nặng tiến triển biểu hiện của đột biến perforin mới (Feldmann et al. Blood 2005)
Trên 2 bệnh nhân:
Viêm não bán cấp đơn thuần dẫn đến tử vong sớn.
Tỷ lệ phần trăm lympho bào bình thường
DNT: tế bào/ml ; protein 1.1 –2.6g/l

21. Viêm não nặng tiến triển biểu hiện của đột biến perforin mới (Feldmann et al. Blood 2005)

22. Viêm não nặng tiến triển biểu hiện của đột biến perforin mới
Perforin bình thường về hình thái
Tác dụng gây độc tế bào giảm sút trong ống nghiệm
Đột biến lỡ đoạn mới tại gen perforin
Tác động lên chức năng gắn calci của protein.

23. 13 tuổi,liệt 2 chân bán cấp tiến triển ( hơn 1 tháng) DNT:28 tế bào,protein 0.89 g/l.Các triệu chứng ngoài thần kinh :FLH (đột biến)

24. Hội chứng Chediak Higashi
Di truyền lặn NST thường
Bạch tạng :da và mắt từng phần
Rối loạn chức năng các tế bào xuất phát từ tủy xương và hội chứng thực bào máu
Đột biến gen CHS1/LYST
Biểu hiện đồng nhất
Loại khỏi tế bào các lysosome bài tiết.
Các thể vùi : đại thực bào bạch cầu hạt,
Các neuron,tế bào hình sao,tế bào thần kinh đệm ít gai(vi tế bào thần kinh đệm),các tế bào Schwann.

25. Hội chứng Chediak Higashi : Các triệu chứng thần kinh khi hỏi bệnh.
Hội chứng thực bào máu trong tế bào thần kinh và trong não.
Các tổn thương neuron và tế bào thần kinh đệm:
- 10% số bệnh nhân ở thể nhẹ có khởi phát sớm ở thời kỳ trưởng thành.
- thoái hóa tủy sống-tiểu não,parkinson,chậm trí tuệ,các bệnh thần kinh ngoại biên.

26. Hội chứng Chediak-Higashi : Liệu ghép tủy xương có điều trị khỏi bệnh?
Tardieu et al. Blood 2005, 106, 40-2.
Điều trị hội chứng Chediak-Higashi bằng ghép tủy allogenic,báo cáo trên 10 ca bệnh.

27. Các triệu chứng thần kinh 20 năm sau ghép tủy trên 3 bệnh nhân(sustained chimerism)
Rối loạn chức năng vận động tiến triển sau 20,22 và 24 năm:
- Khó đi lại,leo cầu thang mất thăng bằng,run tay.
Thất điều tiểu não,yếu cơ gốc chi,mất phản xạ gân xương.

28. Triệu chứng thần kinh sau 20 năm ghép tủy 3 bệnh nhân(sustained chimerism)
Không có pha cấp tính của hội chứng thực bào máu.
2. Giảm khả năng nhận thức,làm việc trong môi trường có sự bảo vệ.

29. MRI não 20 năm sau ghép tủy xương:teo tiểu não và trên lều.

30. Bệnh thần kinh ngoại biên: - mất sợi trục - Nghèo nàn các sợi myelin lớn - Các đại thực bào trong tế bào thần kinh chứa các thể vùi.

31. 14 bệnh nhân được cấy ghép tủy xương từ 1981 đến 2003.
11 bệnh nhân sống sót nhưng 2 có biểu hiện triệu chứng thần kinh,1 tử vong(+2 tuổi),1 không theo dõi được. Trong số 7 còn lại:
3 bệnh nhân được miêu tả+ 1 bệnh nhân có triệu chứng thần kinh.
3 bệnh nhân nhỏ tuổi hơn(17tháng - 2 tuổi) : ranh giới IQ trong mức giới hạn nhưng khám thần kinh bình thường.

32. Kết luận 2 Ở bệnh nhân có hội chứng Chediak Higashi được điều trị:
Hầu hết triệu chứng thần kinh bắt nguồn từ một quá trình bệnh kéo dài,mặc dù được cấy ghép tủy,sửa chữa các khiếm khuyết của lysosome trong các neuron và tế bào thần kinh đệm.
Tardieu et al Blood, 2005, 106,40-2

33. Hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát.
Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm tương tự.
Nhiều nguyên nhân:
- nhiễm trùng: EBV, nhiễm Chikungunya, Dengue, viêm não Nhật Bản(?).
- Các bệnh viêm mãn tính(Lupus ban đỏ hệ thống,các bệnh khớp..).
- Điều trị ức chế miễn dịch/ung thư
- Một số bệnh chuyển hóa(Nieman-Pick C, Gaucher etc.).
3. Điều trị ban đầu: steroids. Thường đủ.

34. Điều trị : ciclosporin, prednisolone ,
Chloé nữ, 9 tuổi
18/09/2006 : Đi lại khó khăn,viêm thị thần kinh,viêm màng não
Cộng hưởng từ bình thường
phục hồi một phần sau dùng methylprednisoslone.
05/01/2007 : tiến triển xấu
MRI : tổn thương tăng tín hiệu không đồng nhất tại cuống tiểu não phải và bán cầu não
31/01/08 : MRI : tổn thương trên lan tỏa.
U? Sinh thiết : thâm nhiễm đại thực bào và tổn thương chất trắng hoại tử.Không có U.
Điều trị : ciclosporin, prednisolone ,
5 intrathecal methotrexate + depomedrol.

35. 5 IT MTX+ methylprednisolone
05/01/2007
31/01/07, trước sinh thiết
10/10/07, sau :
5 IT MTX+ methylprednisolone
Oral ciclosporin A
FLAIR
T1+Gadolinium

36. Chloe: 2014 Có vài đợt tái phát: - Interferon : không hiệu quả
- Mycophenolate Mafetyl (Cell-Cept®) : có hiệu quả
Không có tái phát sau 3 năm điều trị,giảm liều điều trị.
Khám bình thương,cộng hưởng từ bình thường.

37. Kết luận 3
Hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát là hậu quả của nhiều bệnh nhiễm trùng và viêm:phải đánh giá Ferritin đều đặn
Một số bệnh thần kinh bất thường có thể liên quan tới tăng sinh vi tế bào thần kinh đệm và hoạt hóa đại thực bào(?).