“Chaos was the low of nature;

“Chaos was the low of nature;
Order was the dream of man.” Henry Adams

mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare
echilibrul între factorii de agresiune externi şi mecanismele de apărare interne determină soarta leziunilor tisulare: progresie sau rezoluţie o terapie eficientă şi adecvată nu poate fi concepută decât atunci când mecanismele moleculare ce stau la baza bolilor glomerulare sunt pe deplin elucidate, atât din perspectiva agresiunii, cât şi aceea a apărării

JUCĂTORII CĂRŢILE JOCURILE mecanisme patogenice în
nefropatiile glomerulare JUCĂTORII celulele T monocitele/macrofagele celulele rezidente renale CĂRŢILE citokinele pro-inflammatorii: Il-2, IFN citokinele anti-inflammatorii: Il-4, Il-10, Il-13 citokinele derivate din monocite- : TNF, Il-1, Il-6 chemokine: Il-8, RANTES factori de creştere : PDGF, TGF, bFGF, EGF, IGF, HGF JOCURILE leziune glomerulară glomeruloscleroză injurie tubulo-interstiţială  fibroză tubulo-interstiţială

mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare

mecanisme patogenice în bolile glomerulare
SELF-DEFENSE LEZIUNE GLOMERULARĂ + TUBULO-INTERSTIŢIALĂ DEFECTE DE REMODELARE ÎN MECANISMELE DE REZOLUŢIE AGRESIUNE AUTO-APĂRARE RESTUARARE ŞI REZOLUŢIE NORMALĂ DUPĂ INJURIE

agresiune IMUNITATEA UMORALĂ IMUNITATEA CELULARĂ complexe imune
anticorpi anti-MBG anticorpi anti-antigene celulare renale sistemul complementar autoimunitate IMUNITATEA CELULARĂ CELULELE EFECTOARE - neutrofilele - monocitele/ macrofagele - limfocitele - trombocitele agresiune

agresiune COAGULAREA ŞI FIBRINOLIZA RADICALII LIBERI DE OXIGEN
PROSTAGLANDINELE ŞI LEUCOTRIENELE CELULELE REZIDENTE GLOMERULARE (mezangiale, endoteliale, epiteliale) TUBULO-INTERSTIŢIUL CITOKINELE PRO-INFLAMATORII (Il-1, Il-2, Il-6, IFN)/ CHEMOKINELE MOLECULELE DE ADEZIUNE FACTORII DE CREŞTERE agresiune

APĂRAREA EXTRACELULARĂ
AUTO-APĂRAREA APĂRAREA EXTRACELULARĂ INHIBITORII MEDIATORILOR INFLAMAŢIEI inhibitorii citokinelor şi factorilor de creştere (Il-1ra, sTNFr, SPARC, decorin) inhibitorii proteinazelor proteine reglatoare ale sistemului complementar scavengerii radicalilor liberi de oxigen inhibitorii de adenine-nucleotide (ATP/ ADP aze) INHIBITORII FUNCŢIILOR TROMBOCITARE ŞI AI TROMBOGENEZEI

APĂRAEA EXTRACELULARĂ
AUTO-APĂRAREA APĂRAEA EXTRACELULARĂ INACTIVATORII LEUCOCITELOR ŞI CELULELOR REZIDENTE GLOMERULARE citokinele anti-inflamatorii (TGF1, Il-4, Il-6, Il-10, Il-13, LIF) eicosanoizii anti-inflamatori (prostacicline E2, I2; lipoxine A4, B4) celulele apoptotice (Il-10 din monocite) matricea mezangială - împiedică activarea celulelor mezangiale/transdiferenţiarea ALŢI FACTORI heparina/ proteoglicanii sulfataţi oxidul nitric

APĂRAREA INTRACELULARĂ
AUTO-APĂRAREA APĂRAREA INTRACELULARĂ proteinele şocului hipercaloric enzime antioxidante proteinfosfatazele inhibitorii ciclinkinazei

COMPONENTS OF THE NORMAL NEPHRON
Glomerulus Mesangial Matrix Efferent Renal Arteriole Mesangial Cells Renal Sympathetic Nerves Bowman’s Capsule Distal Convoluted Tubule Proximal Convoluted Tubule Adventitial Mast Cell/Macrophage Vascular Smooth Muscle Cells Juxtaglomerular Cells Macula Densa Components of the Normal Nephron The architecture of the single nephron units that comprise the kidney facilitates interaction of its perfusion and filtration components and of the molecules produced by each of these components. A rich innervation of both the vascular and tubular structures of the nephron provides the conduit by which the kidney sends and receives signals from the brain. Cells in all layers of the arterioles (intima, media and adventitia), in the tubules and in the interstitium have the capacity to produce molecules that can modulate arteriolar tone, tubular reabsorptive function, amount and composition of the extracellular and mesangial matrix, and growth or replication of arteriolar and tubular cellular components. Differentiated vascular smooth muscle cells in the afferent arteriole, the juxtaglomerular cells, can produce renin in response to mechanical, chemical and neuronal stimuli. Some stimuli, such as stretch, originate in the systemic circulation as changes in arterial pressure while other stimuli, such as transcellular sodium flux, are produced by changes in tubular reabsorptive function. The close proximity of modified distal tubular cells, the macula densa, to the afferent arteriole and to the glomerulus facilitates transfer of these signals. The mesangial cells and their surrounding non-cellular matrix, the mesangial matrix, provide a structure to support the delicate glomerular capillaries. These cells also produce or transport molecules such as cytokines and growth factors that affect glomerular and tubular function.

MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE
COMPLEXELE IMUNE în patogenia nefropatiilor glomerulare  antigene solubile + anticorpi   complexe imune circulante (CIC)  înlăturate din circulaţia sanguină prin fagocitoză în sistemul macrofagic  depozitate în ţesuturi

COMPLEXELE IMUNE în patogenia nefropatiilor glomerulare “antigene plantate” fixate în structurile MBG  ţintă pentru anticorpii circulanţi  formarea “in situ” de CI  componente virale sau bacteriene, ADN, imunoglobuline  depozite imune  procese inflamatorii în rinichi

formarea complexelor imune Ag Ac CIC Ac Ag plantate CI in situ

MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE depozitarea CI în rinichi
podocite aria subepitelială aria subendotelială MBG celule endoteliale CIC mari (IgG, IgA) mezangiu CIC intermediare (Ag) CIC mici AE AA

ANTIGENELE ANTIGENELE EXOGENE bacteriene  streptococi nefritigeni
- GNA poststreptococică  stafilococcus aureus - infecţiile stafilococice  diplococcus pneumoniae - pneumonii  plasmodium falciparum - malaria virale  virusurile hepatitice B şi C  paramyxovirusurile (rujeola)

ANTIGENELE ANTIGENELE ENDOGENE
 componente nucleare (ARN, ssADN, dsADN, antigenul nuclear extractibil)  antigene tiroidiene - tiroidite  antigene tumorale – GNC din neoplazii  imunoglobuline – crioglobulinemii, LES, neoplazii  antigene tubulare – GN membranoasă

CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE
- proprietăţile electrostatice ale peretelului capilar - alterările situsurilor anionice ale MBG CIC mari, cu exes de anticorpi, sunt îndepărtate rapid din circulaţie în sistemul monocito-macrofagic - se localizează preferenţial în mezangiu, în ariile subendoteliale  CIC mici, cu exces de antigene - depozitate în vase şi glomeruli, în ariile subepiteliale

CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE
Modele de injurie glomerulara Modelul mezangial ■ GN proliferative mezangiale ■ GNMP ■ LES II Modelul epitelial Modelul endotelial ■ LES III-IV ■ GN postinfectioasa ■ GN antiMBG ■ GNM ■ GNLM ■ SGF ■ LES V

ROLUL PATOGENIC AL CI se corelează cu numeroşi factori imuni
sistemul complementar, imunitatea celulară, macrofagele, microfagele, limfocitele evidenţiate în structurile glomerulare prin tehnici de imunofluorescenţă distribuţie granulară

anti MBG anticorpii anti-membrană bazală glomerulară
identificaţi, izolaţi şi înlăturaţi din circulaţie evidenţiaţi prin tehnici de imunofluorescenţă depozite liniare de-a lungul MBG reacţii încrucişate cu membranele bazale tubulare şi pulmonare anti MBG

anti MBG  prezenţi în GN mediate prin anti-MBG
 recurenţa bolii iniţiale mediate prin anti-MBG în grefa renală  reacţionează cu domeniul 3- noncolagenic al colagenului tip IV din MBG  SINDROMUL GOODPASTURE GN rapid progresivă hemoragie pulmonară anti-MBG reacţionează încrucişat cu antigene din MB alveolară pulmonară

anti MBG - hidrocarburi - boli respiratorii - infecţii virale
 alterări importante ale MBG  antigene sechestrate la acest nivel determină formarea de anticorpi specifici  antigenele virusului gripal  anticorpi care reacţionează cu aceste antigene+reacţii încrucişate cu antigene MBG

anti MBG modele experimentale Nefrita Masugi
de glomerulonefrite mediate prin anti MBG Nefrita Masugi - anticorpi heterologi anti-MBG - modelul experimental de GN produsa de antigene plantate Nefrita Steblay - GN autoimună, mediată prin anti-MBG heterologă

a n t i c o r p i i anti-membrana bazala tubulara
- nefrite tubulo-interstiţiale primare - NTI asociate cu droguri - NTI care complică GN mediate prin anti- MBG sau CIC Nefrita Heyman model experimental prin antigene ale marginii în perie tubulare

antigenelor celulare renale
anticorpii împotriva antigenelor celulare renale componentele structurale şi funcţionale ale rinichiului pot achiziţiona proprietăţi antigenice antigene native anticorpii anti-mezangiali - GN cu depozite mezangiale IgA anticorpii anti-endoteliali - nefropatia lupică anticorpii anti-antigene ale marginii în perie tubulare - GN membranoasă

antigenelor celulare renale
anticorpii împotriva antigenelor celulare renale anticorpi anti -entactină/ nidogen - GNA proliferativă endocapilară anticorpi anti- laminină - pre-eclampsie, GN-IgA anticorpi anti- enzimă de conversie Ang I anticorpi anti- proteină Tamm-Horsfall anticorpi anti- material fagocitar anticorpi anti- celule epiteliale glomerulare - GN cu leziuni minime anticorpi anti- citoplasma polimorfonuclear neutrofil (ANCA) - GN proliferativă extracapilară

sistemul complementar calea clasică: activată direct prin
Ag, Ac CIC, “in situ” CI calea alternă: activată de substanţe bacteriene, polizaharide calea finală comună

INIŢIEREA  sistemul complementar sistemului complementar
 eliberarea de componente cu rol chemotactic (C3a) şi rol vasodilatator (C5a) prostaglandine componente C5b-9 Il-1, TNFα

ACTIVAREA  sistemul complementar  activitatea CH50
sistemului complementar  activitatea CH50 (componenta hemolitică a SC), C3 (C3c, C3d )şi a fracţiunilor SC - tehnici de imunofluorescenţă  complexul de atac al membranei (C5b-9) - proteinuria - injuria tisulară

 sistemul complementar
proteine reglatoare activare continuă a sistemului complementar COMPLEMENTUL SERIC- C3 GN mezangio-capilară GNA difuză nefrită lupică GN din crioglobulinemii GN din endocardita bacteriană

mecanismele autoimune
sindromul Goodpasture GNA poststreptococică GN membrano-proliferativă GN proliferative extracapilare ANCA pozitive nefrita lupică

mecanismele imunităţii celulare
celule imune de la nivelul nefronilor implicate în procesul inflamator injurie glomerulară mediată celular direct mecanisme imune secundare în leziuni glomerulare mediate umoral

neutrofilele - intervin în prima fază a agresiunii imune
infiltrează glomerulul după depozitarea CIC în rinichi sau formarea “in situ” a CI şi după depozitarea anticorpilor anti-MBG de-a lungul MBG

neutrofilele INTERACŢIUNEA LEUCOCITELOR CU ENDOTELIUL
eveniment secvenţial  semnalare, rulare, adeziune fermă, dispersia, extravazarea prin bariera transendotelială atrase la locul inflamaţiei de proteine chemoatractante  rularea leucocitelor mediată de selectine,LFA-1,MAC-1

neutrofilele legarea leucocitelor de liganzi prezenţi pe celulele renale(ICAM- intercellular adhesion molecule)  neutrofilele dizlocă joncţiunile celulelor endoteliale pentru a permite pasajul neutrofilelor spre MBG  CI  depozite subendoteliale şi subepiteliale, interacţionează cu neutrofilele  enzime lizozomale , proteaze serice(elastaza, cathepsina G) si formare de radicali liberi de oxigen

neutrofilele MIGRAREA LEUCOCITELOR DIN VASE SPRE MBG STIMUL MBG
CHEMOATRACTANŢI C5a,IL8,LKT,MCP-1 STIMUL celule endoteliale adeziune laxă şi rulare L- selectină adeziune fermă şi dispersie P- selectină Integrine MBG Diapedeză şi emigrare E- selectină PECAM

monocitele / macrofagele
produc factori imuni : Il-1, TNF, componente ale sistemului complementar, radicali liberi de oxigen, factori chemotactici (MCP-1) posedă receptori Fc care interacţionează cu CI glomerulare - produc citokine , chemokine

monocitele / macrofagele
stimulează proliferarea celulelor mezangiale produc oxid nitric şi factorul relaxare endotelială celule prezentatoare de antigen către limfocitele B şi T formarea de semilune epiteliale în GN proliferativă extracapilară - apoptoză

limfocitele - reprezintă 10% din totalul populaţiei celulare glomerulare în GN proliferativă mezangială - sunt nemodificate în GN cu leziuni minime GN membranoasă glomeruloscleroza focală şi segmentală GN proliferative focale GN membrano-proliferativă

limfocitele  în GNA postinfecţioasă, limfocitele B şi T sunt distribuite în interstiţiu  în GN proliferativă extracapilară numărul limfocitelor B şi T este nemodificat  produc limfokine + chemokine

trombocitele produc factori imuni ( PDGF) interacţionează cu
monocitele şi celulele rezidente glomerulare

coagularea şi fibrinoliza
celulele rezidente glomerulare: factori de coagulare celulele endoteliale : trombomodulina, proteina S, proteina C monocitele: factori de coagulare fibrinogen / depozite de fibrină depozitele de fibrină glomerulare activarea sistemului fibrinolitic celulele endoteliale glomerulare conţin un activator tisular al plasminogenului celulele epiteliale glomerulare conţin un activator al plasminogenului de tip urokinază

radicalii liberi de oxigen
reducerea incompletă a oxigenului molecular în celulă radicali liberi de oxigen-anion superoxid, peroxid de hidrogen, acid hipocloros, radicali hidroxil neutrofilele, macrofagele, celulele rezidente glomerulare (mezangiale, epiteliale) celule epiteliale tubulare mediază leziuni glomerulare prin mecanism direct şi indirect asupra celulelor şi matricei extracelulare

prostaglandinele şi leukotrienele
celulele epiteliale glomerulare şi mezangiale produc prostaglandine (PGI2, PGE2, TxA2) şi leukotriene PGI2 şi PGE2 ↑ permeabilitatea glomerulară pentru proteine TxA2 stimulează activitatea plachetară Leukotriena C4 stimulează proliferarea celulelor mezangiale Leukotriena D4 are efect vasoconstrictiv pe arteriola eferentă şi facilitează adeziunea neutrofilelor la celulele mezangiale Leukotriena B4 favorizează adeziunea neutrofilelor la celulele mezangiale şi endoteliale

celulele rezidente glomerulare
celulele mezangiale - parte distinctă a sistemului imun - depozitarea şi ataşarea CI la acest nivel determină inflamaţie glomerulară şi proliferare mezangială - activitatea celulelor mezangiale depinde de interleukine(IL1,TNFα),factori de creştere(FGFb,PDGF) si C5b-9 - produc citokine şi factori de creştere - au comportament autocrin şi paracrin

celulele rezidente glomerulare
celulele mezangiale proprietăţi contractile – factori vasoconstrictori, (AngII), pentru care poseda receptori specifici proliferare celulara modificarea fenotipului celular - miofibroblaste productie de matrice extracelulara

celulele endoteliale produc endoteline, oxid nitric, citokine
(Il-1), factori de creştere (VEGF) - modulează migrarea leucocitelor şi mediază sinteza şi activarea factorilor şi proceselor de coagulare sindromul hemolitic uremic eclampsie

celulele epiteliale exprimă receptori pentru ICAM-1, VCAM-1, Il-6
posedă receptori pentru componenta C3b a sistemului complementar  fagocitează CI  sinteza matricei extracelulare formarea de semilune epiteliale secretă factori chemotactici care favorizează agregarea plachetară

celulele tubulare

celulele tubulare  produc factori de creştere şi citokine
factorul de creştere epitelial factorul de transformare a creşterii ß tubi distali şi colectori

interstiţiul în nefropatiile glomerulare 3 căi principale prin care inflamaţia glomerulară duce la modificări interstiţiale ■ difuziunea de mediatori prin capsula Bowman ■ difuziunea de mediatori de-a lungul capilarelor peritubulare ■ răspunsul celulelor tubulare la moleculele pro- inflamatorii filtrate de glomerulii lezaţi

interstiţiul în nefropatiile glomerulare
 leziunile tubulo-interstiţiale se corelează cu activitatea bolii  miofibroblastele  leucocitele polimorfonucleare şi monocitele  proteina chemoatractantă monocitară -1 (MCP-1) proteinele inflamatorii macrofage (MIP-1 alfa, MIP-1 beta) RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted)

citokinele  mediatori solubili care joacă un rol important în mecanismele imune din cursul nefropatiilor glomerulare prin coordonarea cooperării celulare în procesul inflamator mare variabilitate: interleukine, interferoni, factorul de necroză tumorală

citokinele produse de celulele rezidente glomerulare şi de celulele care penetrează în leziunea inflamatorie rol chemotactic influenţează proliferarea, diferenţierea, mobilitatea şi funcţionalitatea celulară

citokinele pro-inflamatorii
Interleukina-1 (Il-1): celule mezangiale, celule epiteliale şi endoteliale glomerulare, celule tubulare, monocite Interleukina-2 (Il-2): proliferarea limfocitelor T Interleukina-6 (Il-6): sinteza de anticorpi Li B, efect chemotactic pe monocite, marker de activitate a bolii

citokinele pro-inflamatorii
Interleukina-12 (Il-12): acţiune pro-inflamatorie Factorul de necroză tumorală (TNF): TNF şi TNF →stimulează sinteza de citokine pro-inflamatorii de catre celulele mezangiale

citokinele anti-inflamatorii Interleukina-4 (Il-4)
acţiune imunosupresivă inhibă proliferarea celulelor mezangiale Interleukina-10 (Il-10) - proprietăti anti-inflamatorii

chemokinele  citokine cu rol chemotactic
 proprietăţi pro- inflamatorii şi reparatorii tisulare produse de celulele efectoare ale sistemului imunitar, de celulele rezidente glomerulare şi celulele tubulare -Alfa chemokinele atrag şi activează neutrofilele (Il-8, factorul plachetar 4, proteina activatoare a neutrofilelor derivată din celulele epiteliale) -Beta chemokinele influenţează activitatea monocitelor şi leucocitelor (MCP-1, RANTES, beta MIP-1, I-309)

moleculele de adeziune
factorii chemotactici atrag leucocitele în glomerul şi în interstiţiu unde interacţionează cu celulele rezidente glomerulare şi celulele tubulo-interstiţiale leucocitele care traversează peretele capilar aderă la suprafaţa celulelor glomerulare şi la matricea extracelulară prin intermediul unor proteine specifice - moleculele de adeziune - exprimate de leucocite şi celulele rezidente glomerulare

SELECTINELE familie de molecule de adeziune exprimate de leucocite, plachete şi celulele endoteliale - celulele endoteliale glomerulare exprimă E-selectină - neutrofilele, monocitele şi limfocitele aderă la celulele endoteliale prin L-selectină şi P-selectină ( exprimată de celulele endoteliale şi plachete)

INTEGRINELE familie de molecule de adeziune exprimate de leucocite  adeziunea intercelulară şi celule-matrice extracelulară  adeziunea leucocitelor la endoteliu şi diapedeza printre celulele endoteliale (integrinele CD11/CD18)

●SUPERFAMILIA IMUNOGLOBULINELOR principalii liganzi pentru integrine ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3  celulele endoteliale si mezangiale VCAM-1 celulele endoteliale si mezangiale PECAM-1  plachete, celule endoteliale şi leucocite

SUPERFAMILIA IMUNOGLOBULINELOR  aderă la celulele epiteliale: GN proliferativă extracapilară  aderă la celulele mezangiale: GN proliferativă mezangială mediază interacţiunile celulare la nivel tubulo-interstiţial indicator al severităţii şi progresiei bolii

MODELUL EMIGRĂRII LEUCOCITARE adeziunea leucocite- celule endoteliale (selectine,LFA-1,MAC-1,ICAM) legarea leucocitelor de celulele epiteliale şi celulele mezangiale dialog intercelular şi celule-interstiţiu

factorii de creştere peptide care promovează creşterea celulară
FACTORUL DE TRANSFORMARE A CREŞTERII ß (TGFß) - fibrogeneză, acţiune chemotactică asupra fibroblastelor - mecanismele de adeziune celulară - transdiferenţierea fibroblastelor în miofibroblaste FACTORUL DE CREŞTERE DERIVAT DIN PLACHETE (PDGF) - acţiune mitogenă, proliferarea celulară, glomeruloscleroză FACTORUL DE CREŞTERE EPIDERMIC -1 (EGF-1) - proliferarea celulelor mezangiale şi fibroblastelor - sinteza colagenului - procesele de reparare a ţesutului renal - efect citoprotector

factorii de creştere FACTORUL DE CREŞTERE INSULIN- LIKE -1 (IGF-1)
- proliferarea celulelor mezangiale - structura citoscheletului vindecare după necroza ischemică la şobolani -  filtrarea glomerulară şi fluxul plasmatic renal  hipertrofie glomerulară şi tubulară; hipertrofia compensatorie a rinichiului unic FACTORUL DE CREŞTERE HEPATOCITAR -1 (HGF-1) - proliferare celulară - proprietăţi reparatorii tisulare

factorii de creştere FACTORUL DE CREŞTERE AL CELULEI ENDOTELIALE (VEGF) - acţiune mitogenică şi angiogenă pe celulele endoteliale FACTORUL BAZIC DE CREŞTERE FIBROBLASTICĂ (bFGF) - proliferarea celulară - diferenţierea celulară - depunerea de matrice extracelulară - acţiune profibrogenică ●FACTORUL DE CRESTERE AL TESUTULUI CONJUNCTIV - fibroza glomerulara si interstitiala-nefropatia diabetica

GN produse prin mecanisme noninflamatorii-fara proliferare ■leziuni ale celulelor epiteliale
SN cu leziuni minime factor de permeabilitate produs de limfocitele T alterare a nefrinei SGF GN membranoasa depozite subepiteliale de Ig,C3,C5b-9

GN produse prin mecanisme inflamatorii- cu proliferare
●GN proliferative mezangiale ●GNMP - depozite imune subendoteliale si mezangiale - activarea mecanismelor imune umorale si celulare - hipercelularitate consecutiva infiltrarii celulelor stem hematopoetice de natura imuna si proliferarii celulelor glomerulare

apoptoza apoptoza la nivelul rinichiului
MOARTEA CELULARĂ ACTIVĂ PROGRAMATĂ celulele care au penetrat în ţesuturi sunt înlăturate după ce şi-au îndeplinit rolul la acest nivel celulele proliferate care trebuie oprite din acest proces şi readuse la numărul lor iniţial sunt înlăturate prin apoptoză implicată în procesele reparatorii tisulare după injurie apoptoza

apoptoza apoptoza la nivelul rinichiului
- nefronul îşi recapătă structura sa iniţială prin restaurarea populaţiei normale de celule rezidente glomerulare şi a structurilor tubulo-interstiţiale neutrofilele, celulele mezangiale, endoteliale şi epiteliale care participă în procesul inflamator sunt înlăturate prin apoptoză apoptoza joacă un rol primordial în repararea tisulară după injuria glomerulară şi tubulo-interstiţială RESTAURAREA ŞI REMODELAREA INADECVATĂ A ŢESUTULUI LEZAT APARE ATUNCI CÂND MECANISMELE APOPTOTICE SUNT DIMINUATE / SUPRIMATE SAU SUNT IN EXCES apoptoza

remodelare remodelarea glomerulară postinflamatorie
scop: refacerea structurilor şi funcţiilor glomerulare normale - principalele mecanisme de rezoluţie a inflamaţiei glomerulare - clearance-ul leucocitelor - refacerea populaţiei celulare glomerulare normale - remodelarea matricei extracelulare - plasticitatea celulelor stem hematopoetice remodelare

remodelare clearance-ul leucocitelor remodelare distruse prin apoptoză
blocarea influxului de leucocite spre locul inflamaţiei remodelare remodelare

remodelare celulele mezangiale remodelare
- participă la inflamaţie, fiind lezate sau distruse prin mezangioliză - pierderea de celule mezangiale duce la destabilizarea forţelor care, în mod normal, menţin dimensiunea capilarelor glomerulare anevrisme capilare - podocitele lezate nu se pot opune distensiei capilare - celulele mezangiale distruse sunt îndepărtate prin apoptoză remodelare remodelare

remodelare celulele epiteliale viscerale remodelare (podocitele)
- celule diferenţiate terminal, rezistente la stimuli proliferativi, cu excepţia bFGF - bFGF induce hipertrofia podocitelor şi apariţia de podocite binucleate  stimulează mitoza, fără a fi suficient pentru diviziunea completă a podocitelor remodelare remodelare

remodelare matricea extracelulară remodelare
- este o structură dinamică, modulată prin modificări în rata de sinteză a componentelor sale şi în rata de degradare a acestora de către enzime specifice - excesul de matrice extracelulară poate fi înlăturat prin scăderea ratei de sinteză şi/sau creşterea degradării acesteia - iniţierea procesului de fibroză renală remodelare remodelare

fibroza renală fibroza renală  PROCESUL INFLAMATOR - rezoluţie
 FIBROBLASTUL celula efectoare principală în fibroza renală - în rinichii cu fibroză interstiţială extinsă, fibroblastele reprezintă ~ 50% din celulele infiltrate - secretă fibrozină, colagen III, colagen IV - strâns legate de celulele rezidente glomerulare şi de celulele care infiltrează rinichiul în procesul inflamator

glomeruloscleroza ·CALEA INTRINSECĂ
glomeruloscleroza este o consecinţă directă a interacţiunii dintre celulele rezidente glomerulare şi celulele infiltrate ·CALEA EXTRINSECĂ fibroblastele/ miofibroblastele infiltrează glomerulii şi contribuie la fibrozarea lor

glomeruloscleroza glomeruloscleroza
GSL ESTE DEFINITĂ PRINTR-O ACUMULARE EXCESIVĂ DE MATRICE EXTRACELULARĂ ŞI O DEPLEŢIE MARCATĂ DE CELULE REZIDENTE GLOMERULARE - fibroblastele apoptoza în exces deficienţa mecanismelor apoptotice depleţia celulară acumulare de matrice extracelulară - clearance-ul incomplet al celulelor proliferate şi al leucocitelor infiltrate glomeruloscleroza glomeruloscleroza

fibroza tubulo-interstiţială
 proliferarea şi migrarea fibroblastelor citokine şi chemokine transdiferenţierea celulară -fibroblaste, celule epiteliale tubulare,pericite,celule stem hematopoetice → miofibroblaste interstiţiale celulele efectoare (macrofage, limfocite)  fibroză tubulo-interstiţială, atrofie tubulară  infiltratele celulare interstiţiale

GNC GSL TI NTI obliterarea capilarelor postglomerulare GSL TI INDEPENDENT DE LOCUL DE INIŢIERE A FIBROZEI Glomerul Interstiţiu LEZIUNE RENALĂ IREVERSIBILĂ INSUFICIENŢĂ RENALĂ CRONICĂ

CALEA FINALĂ F I B R O Z Ă R E N A L Ă Al II-lea pas Al III-lea pas
TUBUL Al III-lea pas INTERSTIŢIUL Primul pas GLOMERULUL TCP MYO F I B R O Z Ă R E N A L Ă Complexe imune Macrofage Limfocite Monocite Fibroblaste (Miofibroblaste) Il-1 TNF PDGF TGF IFN bFGF Fibronectină Colagen I, III, IV MCP-1 C3 PDGF TGF bFGF Il-1 TNF IFN Proteinuria

Consequences of Renal Damage in HTN
Functional Decrease in GFR Proteinuria Structural Glomerular basement membrane changes Expanded mesangial matrix Glomerulosclerosis Tubulo-interstitial fibrosis Renal Failure Consequences of Renal Damage in HTN This slide graphically illustrates the deleterious consequences of glomerular hypertension and proteinuria on a single nephron. Function changes that result from hypertension include a decline in glomerular filtration rate (GFR) and abnormalities in tubular function, including new onset or worsening of proteinuria. These functional changes lead to structural changes in the glomerular basement, expansion of the mesangial and interstitial matrix, ultimately resulting in sclerosis of both glomerular and tubular elements. More detail about the mechanisms by which this process is thought to occur can be found in the description of the previous slide. B l o o d P r e s s u r e

Pathologic Processes Leading to Glomerular Injury and Proteinuria
Urinary protein Glucose Glycoxidation (glycation) AGEs =angiotensin AT1 receptor Increased glomerular pressure Efferent arteriolar constriction Pathologic Processes Leading to Glomular Injury and Proteinuria When Ang II is increased, greater AT1 receptor-mediated constriction of efferent than afferent arterioles increases single nephron glomerular filtration rate and raises intraglomerular pressure, causing glomerular hypertension. Sustained or severe increases in intraglomerular pressure can lead to glomerular basement membrane damage, glomerular endothelial dysfunction, and ultimately, extravasation of protein into Bowman’s capsule. In addition to hypertension, conditions like diabetes that are associated with increased oxidative stress (increased formation of reactive oxygen species) independent of hypertension and glyco-oxidative modification of proteins (advanced glycation endproducts or AGEs) comprising the glomerular basement membrane can lead to extravasation of protein. Ang II Ang II

Vascular and/or Tubular Injury
Fibrosis and Nephron Loss: A Renal Response to Injury Vascular and/or Tubular Injury Glomerular cells Tubular cells Lymphocytes Macrophages Fibroblasts FIBROSIS Fibrosis and Nephron Loss: A Renal Response to Injury Angiotensin II stimulates both mesangial and renal tubular cells to produce transforming growth factor- (TGF- ). TGF-  stimulates increased production of extracellular matrix proteins. Angiotensin II also stimulates the production of endothelin-1 (ET-1) from the endothelial cells of the arterioles. ET-1, in turn, also stimulates increased production of mesangial and interstitial matrix proteins. This process leads to loss of cellular elements, injury to renal tubules, fibrosis, and ultimately, loss of the entire nephron. In diabetics, increased glucose, via an increase in angiotensinogen, facilitates the production of more angiotensin II. References: Eddy AA. Molecular basis of renal fibrosis. Pediatr Nephrol 2000;15(3-4): TGF- ET-1 CTGF Ang II PAI-1 PDGF bFGF TNF- IL-1

strategii STRATEGII PENTRU CREŞTEREA AUTO-APĂRĂRII GLOMERULARE
PRECONDIŢIONAREA inducţia de enzime antioxidante glomerulare MANIPULAREA FARMACOLOGICĂ corticosteroizii imunosupresivele

strategii STRATEGII PENTRU CREŞTEREA AUTO-APĂRĂRII GLOMERULARE
MANIPULAREA GENETICĂ transferul de gene în glomerul terapia genetică ADMINISTRARE STRICT CONTROLATĂ A CITOKINELOR ŞI ANTAGONISTILOR DE CITOKINE BLOCAREA RECEPTORILOR

ABORDAREA MODERNĂ A RĂSPUNSULUI INFLAMATOR GLOMERULAR
TERAPIE POTENŢIALĂ MOLECULELE REGLATOARE ENDOGENE INHIBAREA EXOGENĂ DE MOLECULE CHEIE PROMOVAREA REZOLUŢIEI ŞI A REPARĂRII TISULARE NORMALE ŢINTĂ Il-1 ra Il-4, Il-6, Il-10, Il-13, TGF NO Neutralizarea factorilor chemotactici Antagonizarea Il-1, TNF, endoteline Blocarea receptorilor specifici Blocarea moleculelor de adeziune Inhibarea stimulilor proliferativi Inhibarea factorilor de creştere: TGF, PDGF, bFGF clearance celular prin apoptoză adecvată

take-home messages Recunoaşteţi o boală glomerulară
Identificaţi mecanismele care stau la baza leziunii glomerulare Nu uitaţi tubulo- interstiţiul ! Progresie sau rezoluţie? Alegeţi terapia adecvată

? ? ? Is there sleight of hand in winning the game ?

“One man’s explanation may be another man’s chaos.”
William H.George

“Chaos was the low of nature;

Similar presentations

Presentation on theme: "“Chaos was the low of nature;"— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback

Log in

Auth with social network:

“Chaos was the low of nature;

Similar presentations

Presentation on theme: "“Chaos was the low of nature;"— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback