2. Clinical trial کارازمایی بالینی

3. علل انجام کار ازمایی بالینی
پیشرفت های اخیر در Biotechnology وBasic Immunology تولید طیف وسیعی از واکسن های جدید را مطرح می نماید.
وجود سیستم R&D در کنار تولید و توسعه واکسن های دارای مجوز مصرف تولید, فراورده های جدید با ترکیبات متفاوت را مطرح می نماید.
پیچیدگی وجدید بودن این واکسن ها بدلیل عدم وجود معیارهای خاص مربوط به Safety و Potency وQuality مشکلات علمی و قوانینی خاص خود را ایجاد مطرح می نماید.

4. استانداردها و رفرانس ها
استاندارد اولیه توسطW.H.O که بیشتر به جزییات پرداخته است.
I.C.Hبیشتر قوانین عمومی را مطرح نموده است.
FDA بیشتر در مورد Combination vaccine می باشد.
CPMP/EMEA
N.R.A / NCL در کشور ما اداره کل دارو ومواد مخدر و معاونت سلامت وزارت بهداشت
Manufacturer یا تولید کننده

5. مراحل کار ازمایی بالینی
Pre clinical یا مطالعات پیش بالینی
Clinical یا مطالعات بالینی:
- فاز 1
- فاز 2
- فاز 3( licensing )
- فاز 4(Post marketing surveillance)

6. چه واکسن هایی کاندیدای انجام مطالعات کارازمایی بالینی می باشند؟
فراورده یا واکسن جدید تولید شده بر اساس اصول G.M.P
فراورده یا واکسن جدید دارای مجوز مصرف با ترکیب یا فرمولاسیون جدید
فراورده یا واکسن های تولید شده باسیستم ها و روش های جدید

7. روش های مطالعات پیش بالینی
روش های In vitro در ازمایشگاه
روش های In vivo در حیوان مدل

9. ورود به مرحله مطالعات بالینی
جزییات تولید وتوسعه واکسن
اطلا عات حاصل از مطالعات پیش بالینی
در صورت تائید و قانع کننده بودن اطلاعات
ورود به مرحله مطالعات بالینی

10. خصوصیات واکسن ها خصوصیات فیزیکو شیمیای chemicophysical
خصوصیات بیولوژیکیBiological

11. تست هایQCجهت تعیین مشخصات واکسن
این تست ها شامل :
Identity
Purity
Potency
Stability
با انجام صحیح این تست ها بهتر میتوان تعیین نمود که تفاوت های موجود در ایمنی زایی وبی ضرری به دلیل هویت واکسن بوده یا واریاسیون های غیر عمدی, برنامه های واکسیناسیون نادرست, مطالعات طراحی شده ضعیف ویا تفاوت های جمعیت هدف بوده است.

12. تست های Preclinical Toxicology سمیت یا بی ضرری
Immunogenicity ایمنی زایی
Challenge protection حفاظت بالینی

13. Toxicology
Intrinsic toxicity سمیتی که فقط به دلیل محتویات واکسن ایجاد میشود.
Toxicity associated to the pharmacodynamic activity در اثر واکنش های متقاطع بین انتی ژن های خودی وانتی بادی های ایجاد شده توسط واکسن ایجاد میشود.
Biological toxicity در واقع یک Adverse response میباشد که فعال شدن یک پروسه بیولوژیکی قبلی مانند بیماری های اتوایمیون نهفته است.
Adverse reaction به دلیل فعل وانفعالات بین محتویات مختلفvaccinal یاadjuvant میباشد.
Toxicity of contaminant & Residual product

15. مطالعات Preclinical باید طوری طراحی گردد تا مشخص نماید که اثرات بالقوه سمی واکسن بطور قابل قبولی برای ورود به فاز Clinical بی ضرر می باشد. پارامتر های مهم در این طراحی شامل: مدل حیوانی مناسب 2-طراحی درست برنامه وروش اجرا 3-زمان ارزیابی End point 4-وجود کنترل منفیnegative control

16. مدل حیوانی مناسب به پاتوژن یا Toxin حساس باشد.
پاسخ ایمنی مشابه پاسخ ایمنی قابل انتظار در انسان ایجاد کند.
روش مصرف عملی وجود داشته باشد.
یافته های مطالعه را بتوان تحلیل کرد.

17. Immunogenicity
در این مرحله ارزیابی ایمنی زایی در مدل حیوانی انجام میگردد.
در این مطالعات باید بتوان خصوصیات ایمیونولوژیکال واکسن را تعیین نمود و بر اساس ان دز , برنامه وروش مصرف را تعیین نمود.
با این مطالعات باید پاسخ ایمنی مربوطه را ارزیابی نمود.
اگر واکسن حاوی بیش از یک انتی ژن باشد باید هر کدام جداگانه بررسی گردد.

18. Potency
تست های potency فعالیت های بیولوژیکال را در واکسن اندازه می گیرد اما مکانیسم های حفاظتی را مستقیما“ نمیتواند ارزیابی نماید.
معمولا“در صورت وجود مدل حیوانی مناسب Classical challenge studies انجام میشود در غیر اینصورت potency اغلب بر اساس اندازه گیری پاسخ ایمنی, بیشتر سرولوژیک, انجام میگردد.

19. تفاوت های بین واکسن و دارو
واکسن ها غالبا“ به افراد سالم بویژه کودکان و نوزادان تجویز میشود.
واکسن ها برای پیشگیری از بیماری تجویز میشود واین تحمل پذیری رویدادهای مضر را محدود می کند.
واکسن ها فراورده های بیولوژیک هستند که مواد بسیار پیچیده مشتق شده از مواد زنده بوده وبعضی اوقات حاوی ارگانیسمهای زنده میباشند. انها نیازمند ازمونهای اختصاصی برای تضمین کیفیت و بی ضرری خود بر اساس Lot به Lot میباشند.

21. ملاحظات کلی در زمان انجام کار ازمایی بالینی
درک مناسب از اپیدمیولوژی پاتوژن یا بیماری مورد نظر در جمعیت مورد مطالعه
Optimize کردن معیارهای تشخیصی وتعریف گروههای پر خطر
تعریف مقادیر ازمایشگاهی در جمعیت تحت مطالعه
مطالعات شیوع سرمیSeroprevalence در مناطق خاص جهت ارزیابی مکانیسم های حفاظت دهنده بالقوه مانند Ab مادری (خصوصا“ در مورد واکسن های زنده تخفیف حدت یافته)
درک سابقه بروز واکنش های مضر مختلف از جمله ان هایی که مختص پاتوژن نوع وحشی هستند.

22. ملاحضات متدولوژیک
متد های مورد استفاده در پروتکل مطالعه بطور شفاف توضیح داده شود.
اقدامات موثر برای حفاظت افراد معین گردد.
جمعیت مورد مطالعه در تمام فازها تعریف شود.
معیارهای پذیرش یا عدم پذیرش معین گردد.
معیارهای موارد منع مصرف تجویز دز های بعدی معین گردد.
در هر فاز End point ها مشخص گردد.
تعاریف مورد و روش های مورد یابی باید در پروتکل مطالعه توجیه وتشریح شده باشد.
پایش و گزارش دهی رویدادهای مضر باید انجام گردد.

23. End Point
بی ضرری safety ( تعیین رویدادهای مضرر یا واکنش های موضعی یا سیستمیک در جمعیت هدف)
ایمنی زایی Immunogenicity
کارایی Efficacy

24. کارایی واکسن vaccine efficacy
کارایی واکسن میتواند بعنوان یک نتیجه و یا بعنوان یک end point جایگزین ایمونولوژیکی بر اساس پاسخ ایمونولوژیک اندازه گیری شود.
فرمولی که طبق ان کارایی واکسن محاسبه می شود باید تعریف و معتبر شده باشد.

25. اثر بخشی واکسن vaccine effectiveness
اثرات واکسیناسیون در سطح جامعه به میزان پوشش (coverage ) و توزیع (Distribution) واکسن همچنین به کارایی ان در پیشگیری از بیماری دارد.
علاوه بر کارایی ذاتی واکسن اثر بخشی ان به hetrogenity در قابلیت,میزان مواجهه با عوامل عفونی و حفاظتی که توسط واکسیناسیون ایجاد میشود بستگی دارد.
مطالعات اثر بخشی حفاظت مستقیم و غیر مستقیم را اندازه گیری می نماید.

26. ملاحظات اماری انالیزهای اماری باید بر اساس توصیه های WHO انجام گردد.
اهداف مطالعه تعیین گردد: - تعیین کارایی
- ارزیابی بی ضرری
اندازه نمونه تعیین گردد.
طول مدت مطالعه تعیین گردد.
طراحی مطالعه باید انجام گردد.

27. طراحی مطالعه
مطالعه برتری Superiority ( هدف براورد کاهش در صد میزان بروز بیماری بعلت استفاده از واکسن می باشد.)
مطالعات مرغوبیت تعادل یکطرفه
Non-inferiority one sided equivalence
این مطالعات برای کارایی واکسن بر اساس پاسخ ایمنی طراحی شده است.
مطالعات تعادل دو طرفه
Tow sided equivalence
هدف این مطالعه مقایسه دو lot واکسن به منظور نشان دادن نتیجه یکسان برای هر دو واکسن است.

28. ملاحظات اخلاقی Ethical consideration
تبعیت از استانداردهای مطرح شده توسط , whoضمانت رعایت حقوق ,بی ضرری و بهینه بودن سوژه ها با توجه به اصولی که منشا ان اعلامیه هلسینکی است را فراهم می اورد.
برای هر مطالعه بازنگری توسط یک کمیته مستقل اخلاقی که طبق استانداردهای عملیات مطلوب بالینی عمل می نماید, اجباری می باشد.
هیچ سوژهای نباید بدون رضایت اگاهانه مکتوب به مطالعه بالینی وارد شود.
مهم است اطمینان حاصل شود که جوامع محروم از نظر اقتصادی و اجتماعی در اجرای تحقیقاتی که منفعتی برای انها ندارد مورد بهره برداری قرار نگیرند.

29. فاز 1
مطالعه معمولا“در بزرگسالان واجد شرایط سالمی که در معرض خطر کمی برای عفونت یا عواقب انچه توسط واکسن پیشگیری می شود ,انجام می گیرد.
این مطالعات open label هستند و با گروه های کنترل دارونما رندوم سازی شدهاند.
این مطالعات به منظور تعیین بی ضرری و بدست اوردن اطلاعات مقدماتی در مورد ایمنی زایی انجام میشود.
دز و روش تجویز با این روش بررسی میشود.

30. واکسن های تخفیف حدت یافته
نگرانی های عمده در ارزیابی یک واکسن تخفیف حدت یافته زنده عبارتند از: دفع احتمالی عامل,انتقال به افراد در تماس ,پتانسیل تغییرپذیری ژنتیکی وبرگشت به یک حالت حادتر.
مطالعات ابتدایی واکسن های تخفیف حدت یافته کاندیدا باید به منظور ارزیابی های مقدماتی محدوده های دز ,پاسخ های ایمنی,علایم بالینی عفونت و واکنش زایی انجام شوند.

31. فاز 2
مطالعات فاز 2 شامل تعداد بیشتری سوژه بوده وغالبا“ رندوم سازی شده و بخوبی کنترل شده هستند.معمولا“ جمعیت مورد مطالعه ضریبی از 100 می باشد.
در این مطالعه بی ضرری و ایمنی زایی واکسن در جمعیت هدف مورد بررسی قرار میگیرد.
مطالعات فاز 2 باید دز اپتیمم,برنامه ابتدایی والگوی بی ضرری یک واکسن کاندیدا را قبل از شروع مطالعات فاز 3 تعریف کنند.

32. فاز 2
برای معتبر سازی یک پاسخ ایمنی ,باید در طول مدت انجام مطالعه ,سرم تمام شرکت کنندگان در فواصل منظم از پیش تعیین شده جمع اوری گردد.
داده های ایمیونولوژیکی حاصل از مطالعات فاز 2 باید مستند شوند از جمله تیتر میانگین,ژیومتریک, میانگین وانحراف معیار و محدوده انتی بادی ها در سرم های قبل و بعد واکسیناسیون.

34. فاز 3 این مطالعات معمولا“ در جمعیت های بزرگ ضریبی از 1000 انجام میشود.
در این فاز بی ضرری و کارایی واکسن محور کلیدی مطالعه می باشد.
موثرترین مطالعات کارایی مطالعات دو سویه کور رندوم سازی شده و کنترل شده میباشد.

35. فاز 4 post marketing surveillance
پس از صدور پروانه ,زمانی که واکسن در حال مصرف می باشد از پایش کارایی ,بیضرری وکیفیت ان بعنوان نظارت پس از عرضه یا مطالعات پس از عرضه یاد میشود.
هدف این مطالعات ,پایش performance یک واکسن در جمعیت هدف بزرگ تحت شرایط استفاده روتین میباشد تا واکنش های مضر تشخیص داده شده و کارایی و اثربخشی پایش گردد.
در غالب موارد مطالعات فاز 4 بعنوان مطالعات cohort مشاهده ای یا مورد – شاهد set up میشود.

36. Bridging study
مطالعاتی است که به منظور حمایت از بسط دادن داده های کارایی ,بیضرری وایمنی زایی حاصل از یک فرمولاسیون,جمعیت و رژیم دز به دیگری انجام میشوند.
End point های مطالعات bridging بالینی عبارتند از پاسخ های ایمنی مربوطه و پارامترهای وابسته به هدف مطالعه.
این مطالعات اساسا“ مطالعات رندوم کنترل شده میباشند.

37. حالاتی که در ان ممکن است مطالعات bridging مورد نیاز باشد :
تغییر در فرایند تولید
برنامه های جدید تجویز دز
جمعیت جدید
بی ضرری

38. به منظور اطمینان از کفایت نظارت پس از عرضه ,کسانی که مسئول صدور مجوز عرضه هستند باید متعهد شوند که یک برنامه نظارت پس از عرضه را در زمان صدور پروانه ارائه کنند و تمام اداره کل داروها بایستی تلاش کند تا یک سیستم برای مراقبت دارویی در مورد واکسن ها پیشنهاد نمایند. نتایج نظارت (بررسی های اثر بخشی ,رویدادهای مضر وکیفیت) باید به اداره کل دارو و یا نهادهای مسئول صدور مجوز عرضه گزارش شده ومنتشر گردد.