1. Antidiabeticele orale

2. ADO disponibile Inhibitori SGLT2 Sulfoniluree Inhibitori TZD Metformin
Meglitinide
TZD
Inhibitori
-glucozidază
Acarboză
Miglitol
Rosiglitazonă
Pioglitazonă
Glibenclamid
Gliclazid
Glimepiride
Glipizid
Gliquidonă
Repaglinid
Nateglinid
Inhibitori DPP
Vildagliptină
Sitagliptină
Saxagliptină
Alogliptină
Linagliptină
Inhibitori SGLT2
Dapagliflozin
Canagliflozin
Choice of agents in current use
Sulphonylureas, -glucosidase inhibitors, thiazolidinediones and meglitinides, and of course metformin, are all available for use in type 2 diabetes. Metformin is located in the pivotal position given its role in reducing hyperglycaemia and excess risk of morbidity from life-threatening complications. The choice of single-agent therapy has never been so broad with at least a dozen candidate agents to select from. As a result there are a large number of potential combinations of oral antidiabetic agents.

3. Clase de ADO - Sediul de acţiune
Adaptat după Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.
Glucoză (G)
Ţesut adipos
Intestin
Stomac
Ficat
Sulfoniluree şi meglitinide
Biguanide
Muşchi scheletic
Pancreas
Insulină
Inhibitori a-glucozidază
Tiazolidindione
Inhib
DPP

4. Biguanidele
Substanţe hipoglicemiante cu structură biguanidică în extractele de plante cu acţiune hipoglicemiantă (Galega officinalis)
Efectul hipoglicemiant
al nucleului guanidinic era cunoscut încă din 1918
Biguanidele au fost introduse în practica medicală în 1957

5. Biguanidele
Datorită acidozei lactice frecvente la pacienţii trataţi cu fenformin, biguanidele au fost interzise în SUA, Canada, Scandinavia şi Germania
Metforminul şi buforminul au fost utilizate în continuare în unele ţări Europene (inclusiv în România)
Metforminul reintrodus în SUA din 1995 (stimulat şi de rezultatele extrem de favorabile în UKPDS)

6. Metformin / Mecanism de acţiune
Scăderea rezistentei la insulina la nivel hepatic (acţiune puternică asupra hiperglicemiei bazale):
Creșterea sintezei de glicogen/ inhibitia glicocogenolizei
Reducerea gluconeogenezei
Scaderea rezistentei la insulina la nivelul muşchilor scheletici cu creşterea captării glucozei
Scaderea HbA1c cu 1-2%

7. Tratamentul cu metformin / Avantaje
Evitarea creşterii ponderale
Nu determină hipoglicemii
Efect favorabil asupra riscului cardiovascular (tratamentul pe termen lung scade riscul de IM)
Efect favorabil asupra profilului lipidic
Asociat insulinoterapiei duce la reducerea dozelor cu 20-30%
Evitarea suprasolicitării excesive a celulelor beta-pancreatice
Ar putea oferi protecţie împotriva unor forme de cancer
A fost aprobat recent în tratamentul DZ tip 2 la copii şi adolescenţi

8. Metformin / Mod de administrare
Inițierea: 500 mg de 1-2 ori/zi
Titrare: cu 500 mg la 3-7 zile
Doza optimă: mg/zi
Doza maximă: 3000 mg/zi
Administrare după masă (evitarea reacțiilor adverse digestive)

9. Metformin / Efecte secundare
Tulburări digestive (dependente de doză, tranzitorii la initierea tratamentului)
Anorexie
Greaţă
Balonare
Diaree
Risc crescut de acidoză lactică (prin inhibitia gluconeogenezei din lactat)

10. Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010
Acidoza lactica (?)
…limita superioară a incidenţei reale a acidozei lactice pentru 100,000 pacienţi-ani a fost de 4.3 cazuri pentru metformin şi 5.4 cazuri pentru grupul cu alte ADO.
Nu există nici o dovadă din studiile prospective comparative sau din studiile observaţionale de cohortă că metformin ar fi asociat cu risc crescut de acidoză lactică, sau cu niveluri crescute de lactat comparativ cu alte tratamente anti-hiperglicemice.
Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

11. Metformin / Contraindicatii “clasice”
Intoleranţa digestivă la biguanide
Insuficienţa renală moderata/severa
Afectarea hepatică severă
Toate situaţiile susceptibile să asocieze creşterea acidului lactic
Insuficienţă cardiacă decompensata
Insuficienţă respiratorie
Anemie severa
Ischemie periferica acuta majora
Pacienti critici (sepsis, colaps, şoc hemoragic)

13. … metformin, previously contraindicated in heart failure, can now be used if the ventricular dysfunction is not severe, if patient’s cardiovascular status is stable ....

14. Sulfoniluree / Mecanism de acţiune
Stimularea exocitozei granulelor secretorii insulinice prin legare de canalul KATP cu închiderea acestuia
Stimularea insulinosecretiei independent de nivelul glicemiei

15. Insulinosecreţia fiziologică1 2 3 4 5 6 7

16. Structura diferitelor sulfoniluree
(Generaţia a 3-a)
Gliclazide
(Generaţia a 2-a)

17. SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%
Sulfonilureice
SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%
Produs original
cp (mg)
Adm
Doza maxima (mg)
Clorpropamid
100
1/zi
Tolbutamid
500
3/zi
1500
Glibenclamid
Maninil, Manirom, Gliburide, Euglucon
1.75, 3.5, 5 5
1-3/zi 20
Gliclazid
Diaprel, Esquel
Diaprel MR 80 60
2/zi
240
120
Glipizid
Minidiab
Glucotrol XL
5, 10
Gliquidona
Glurenorm 30
Glimepirid
Amaryl
1, 2, 3, 4, 6 6

18. Sulfoniluree / Efecte secundare
Hipoglicemii
Prudenţă la vârstnici si alte categorii de pacienti la risc
Creşterea ponderală
Suprasolicitarea cronică a celulelor beta poate duce la epuizarea mai rapidă a rezervei lor funcţionale

19. Sulfoniluree / Contraindicatii
Deficit absolut de insulină (DZ tip 1)
Insuficienţa renală moderata/severa (admisa gliquidona până în stadiul IV, glipizid, gliclazid la doze mici)
Insuficienţa hepatică (severă)
Hipersensibilitatea la sulfoniluree
Tranzitor în infecţii severe, traumatisme, intervenţii chirurgicale, intoleranţă digestivă, etc.

20. Meglitinide / Mecanism acţiune - Farmacodinamică
SUR1 are două situsuri de legare: unul pentru gruparea sulfonilureică (de care se leaga sulfonilureele) şi altul pentru gruparea benzamido (de care se leagă meglitinidele)
Cresc prima fază a insulinosecreţiei
Absorbţie rapidă şi completă din tractul digestiv, cu atingerea unui maxim plasmatic după o oră
Insulinemia începe să crească după minute
Maxim după minute
Durata de acţiune: 4-6 ore

21. GLINIDE – Scădere HbA1c 0,8-2%
Meglitinide
GLINIDE – Scădere HbA1c 0,8-2%
cp (mg)
Adm
Doza maximă (mg)
Nateglinida
Starlix
60, 120
3/zi
360
Repaglinida
Reneos, NovoNorm
0.5, 1, 2 12

22. Tiazolidindione / Mecanism de acţiune
Activarea receptorilor PPAR
Efect la nivelul tesutului adipos (diferentierea precursorilor adipocitari cu formarea de adipocite tinere)
Cresterea preluarii de AGL la nivelul tesutului adipos
Scăderea insulinorezistenţei periferice, în special muscular şi hepatic
Scăderea ţesutului adipos visceral
Ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice
Ameliorarea profilului lipidic
Scăderea producţiei de citokine şi adipokine
Efecte antiinflamatorii

23. Structura TZD

24. TZD folosite curent in clinica
TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c 0,8-1%
cp (mg)
Adm
Doza maxima (mg)
Troglitazona
Retras datorită efectelor secundare hepatice
Pioglitazona
Actos
15, 30, 45
1/zi 45
Rosiglitazona
Retras datorită riscului crescut de evenimente CV

25. Tiazolidindione / Efecte secundare
Creştere ponderală (2-5 kg în primul an de tratament)
Retenţie hidrosalină (edeme la 2-3% din pacienţi)
Creşte riscul insuficienţei cardiace
Creşterea riscului de osteoporoză/fracturi
Cresterea riscului de carcinom urotelial (?)
Cresterea riscului de IM (rosiglitazona) (?)

26. Tiazolidindione / Contraindicaţii
Insuficienţa cardiaca
Osteoporoză
Afectare hepatica severa, hepatita activa

27. Inhibitori de alfa-glicozidază / Mecanism de acţiune
-glucozidaza este o enzimă care participă la procesul de digestie a glucidelor
Mediază scindarea polizaharidelor şi a dizaharidelor până la glucoză
Inhibarea -glucozidazei întârzie digestia şi absorbţia glucidelor

28. Inhibitori de alfa-glicozidază folosiţi curent în clinică
Inhibitori  Glucozidază – Scădere HbA1c 0.5%
cp (mg)
Adm
Doza maximă (mg)
Acarboza
Glucobay
50, 100
3/zi
600

29. Inhibitori de alfa-glicozidază / Efecte secundare
Distensie abdominală
Flatulenţă
Diaree
Sindrom de malabsorbţie în cazul dozelor foarte mari

30. Inhibitori de alfa-glicozidază / Contraindicaţii
Intoleranţă
Boli gastrointestinale severe asociate (enterite, enterocolite, rectocolite, etc.)
Ciroza hepatica

31. Efectul incretinic

32. Efectele GLP-1 la om ↓ Solicitarea funcţională a ↑ Răspunsul
Determină apariţia senzaţiei de saţietate şi reduce apetitul
Celule beta: Amplifică secreţia de insulină dependentă de glicemie
Ficat: ↓ Glucagonului reduce producţia hepatică de glucoză
Celule alfa:
↓ secreţia postprandială de glucagon
Stomac: reglarea evacuării conţinutului gastric
GLP-1 secretat după
ingestia alimentară
↑ Răspunsul
celulelor β
↓ Solicitarea
funcţională a
DISCUSSION
By decreasing β-cell workload and improving β-cell response, the incretin glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is an important regulator of glucose homeostasis
A thorough understanding of the five GLP-1 glucoregulatory effects is important to assess the value of GLP-1 in controlling glucose levels, particularly during the postprandial period
Upon ingestion of food, GLP-1 is secreted in into the bloodstream and enhances glucose dependent insulin secretion from β-cells
GLP-1 suppresses inappropriately elevated glucagon secretion from alpha cells
Lower levels of glucagon lead to a reduction of glucose output from the liver and indirectly reduce the β-cell workload
By slowing the gastric emptying rate, GLP-1 slows the release of nutrients into the gut allowing more time to control the postprandial increase in glucose levels
GLP-1 promotes satiety, potentially through centrally mediated mechanisms
BACKGROUND
GLP-1 is secreted from L cells of the small intestine
GLP-1 decreases β-cell workload, hence the demand for insulin secretion, by:
Regulating the rate of gastric emptying such that meal nutrients are delivered to the small intestine and, in turn, absorbed into the circulation more smoothly, reducing peak nutrient absorption and insulin demand (β-cell workload)
Decreasing postprandial glucagon secretion from pancreatic alpha cells, which helps to maintain the counterregulatory balance between insulin and glucagon
Reducing postprandial glucagon secretion, GLP-1 has an indirect benefit on β-cell workload, since decreased glucagon secretion will produce decreased postprandial hepatic glucose output
Having effects on the central nervous system, resulting in increased satiety (sensation of satisfaction with food intake) and a reduction of food intake
Effect on Beta cell: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:
Effect on Alpha cell: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:
Effects on Liver: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:
Effects on Stomach: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:
Effects on CNS: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:
Adaptat după Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adaptat după Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adaptat după Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adaptat după Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

33. Administrarea GLP-1 la om
Administrarea GLP-1 la pacienţii cu DZ tip 2 a dus la:
Reducerea glicemiei a jeun
Scăderea excursiilor glicemice postprandiale
Supresia eliberării exagerate de glucagon postprandial
Ameliorarea răspunsului celulelor beta la glucoză şi creşterea capacităţii maximale de insulinosecreţie
DISCUSSION
When given to patients with type 2 diabetes, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is associated with improved glycaemic control, suppression of inappropriately high glucagon secretion, improved beta-cell responsiveness, reduced food intake and weight loss
GLP-1 nu poate fi administrat decât parenteral
Acţiunea dispare rapid după încetarea infuziei cu GLP-1, timpul de ½ fiind de ~ 5 minute

34. Inhibitori de Dipeptidil Peptidaza 4
Dipeptidil Peptidaza 4 (DPP4) degradează hormonul incretinic GLP-1
A fost dezvoltată o clasa de inhibitori specifici ai acţiunii DPP4 cu scopul de a creşte nivelul plasmatic de GLP-1
Inhibitorii DPP4 pot fi administraţi oral
Efectul hipoglicemiant este moderat (scaderea HbA1c cu 0,6-0,8%)

35. Inhibitori DPP4 - Structură chimică

36. Inhibitori DPP4 pe piaţă
Inhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.6%-0.8%
cp (mg)
Adm
Doza maxima (mg)
Sitagliptin
Januvia
100
1/zi
Vildagliptin
Galvus 50
1x2/zi
Saxagliptin
Onglyza 5
Alogliptin
Nesina 25
Linagliptin
Tradjenta

37. Analogi GLP-1/ Mecanism de actiune
Agenti administrati injectabil ce realizeaza nivele farmacologice de agonist GLP-1
Determina efectele GLP-1 pe tesuturile tinta
Stimularea secretiei de insulina si inhibarea secretiei de glucagon mediate de glucoza
Intarzierea evacuarii gastrice
Efect central de satietate precoce

38. Analogi GLP-1 Scădere HbA1c 1-1.5% (μg) (mg) Adm Inj s.c. Doza maximă
Exenatide
Byetta
5,10 μg
2/zi
20 μg/zi
Exenatide LAR
Bydureon
2 mg
1/sapt
2 mg/săpt
Liraglutide
Victoza
0.6 mg
1/zi
1.8 mg/zi
Lixisenatide
Lyxumia
10, 20 μg

39. SGLT2 – acţiune fiziologică

40. Inhibitori SGLT2 / Mecanism de acţiune
Blocarea transportorului de glucoză de la segmentului S1 al tubilor contorţi proximali
Scăderea reabsorbţiei tubulare a glucozei
Creşterea eliminării urinare de glucoză

41. Structura SGLT2i

42. Inhibitori SGLT2 pe piaţă
Inhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.5%
cp (mg)
Adm
Doza maxima (mg)
Dapagliflozin
Forxiga 10
1/zi
Canagliflozin
Invokana
100
1-3/zi
300

43. Inhibitori SGLT2 / Efecte secundare
Polakiurie
Deshidratare, hipotensiune arterială
Creşterea riscului de ITU si candidoze genitale
Lombalgii

44. Ghidul ADA 2015

45. Va multumesc!