1. KLINIČKA ISPITIVANJA U PSIHOFARMAKOLOGIJI
Doc. dr Srdjan Milovanović, psihijatar
Asist. dr Olivera Vuković, psihijatrar
Medicinski fakultet, Beograd

2. Slučajno otkriće antipsihotika početak ere psihofarmakologije
Henri Laborit, pariski hirurg, uvodi antihistaminik hlorpromazin u anesteziju, kao adjuvant
primećuje da deluje umirujuće na agitirane pacijente
nagovara psihijatre da ga isprobaju u lečenju shizofrenije
prvi lek u tretmanu shizofrenije otkriven “zahvaljujući” neželjenim dejstvima antihistaminika!!!
The discovery of the first drugs to treat schizophrenia resulted from the proper application of a side effect of antihistamines
In 1952, Henri Laborit, a surgeon in Paris, was looking for a way to reduce surgical shock in his patients. Much of the shock came from the anaesthesia, and if he could find a way to use less, his patients could recover quicker. He knew that shock was the result of certain brain chemicals and looked for a chemical that might counteract these. He tried antihistamines, usually used to fight allergies.
He noticed when he gave a strong dose to his patients, their mental state changed. They didn't seem anxious about their upcoming surgery, in fact, they were rather indifferent. Laborit was able to operate using much less anaesthetic. He was so struck by the effect on his patients, especially with a drug called chlorpromazine (trade name Thorazine) he thought the drug must have some use in psychiatry. But at that time, "no one in his right mind in psychiatry was working with drugs. You used shock or various psychotherapies," said Canadian psychiatrist Heinz Lehmann. Laborit kept pressing his point, however. A fellow surgeon passed the word to his brother-in-law, the psychiatrist Pierre Deniker. Deniker's interest was piqued and he ordered some chlorpromazine to try on his most agitated, uncontrollable patients.
The results were stunning. Patients who had stood in one spot without moving for weeks, patients who had to be restrained because of violent behavior, could now make contact with others and be left without supervision. Another psychiatrist reported, "For the first time we could see that they were sick individuals to whom we could now talk."
Previously used as an antihistamine and antiemetic its effects on mental state were first reported by the French doctor Henri Laborit in 1952 as sedation without narcosis.
It became possible to cause 'artificial hibernation' in patients, if used as a cocktail together with pethidine and hydergine.
Patients with shock, severe trauma or burns, become, if treated so, sedated, without anxiety and unresponsive/indifferent to painful external stimuli like minor surgical interventions.

3. Pierre Deniker & Jean Delay
psihijatri... potvrdjuju efikasnost hlorpromazina u poboljšavanju psihotičnih simptoma
1954
uvodjenje
hlorpromazina
St. Anne Hospital
Paris, France
“Po prvi put možemo da razgovaramo
sa svojim pacijentima!”
Pierre Deniker

4. Antipsihotici: pomak u psihijatrijskom lečenju
Hlorpromazin
uveden 1954
1960:
poslednja
lobotomija

5. 5

6. FARMAKOLOŠKE STUDIJE
u poslednje 3 decenije značajno se usavršio metod istraživanja kliničkih efekata psihofarmaka - danas, savremeni psihofarmakolozi istražuju određene procese i mehanizme koji se odvijaju u CNS-u. -
OSNOVNI PRINCIPI
eksperimentalni dizajn - kompletni metodološki postupak koji sadrži tehniku i tehnologiju njegovog izvođenja
princip: dobre kliničke prakse
prioritet: dvostruko slepe-studije
pretklinička i klinička istraživanja

7. DUPLO-SLEPA PLACEBO KONTROLISANA STUDIJA

8. DOBRA KLINIČKA PRAKSA
Internacionalna Konferencija o Harmonizaciji promovisala je Standarde Dobre kliničke prakse
“zlatni standard”
ICH je grupa koja ujedinjuje predstavnike nadzornih organa u Evropi, Japanu i SAD, kao i stručnjake iz farmaceutske industrije tih regiona kako bi zajednički procenjivali sve naučne i tehničke aspekte registracije medicinskih proizvoda i davali smernice za veće uskladjivanje u registraciji lekova.
Cilj
Smanjenje troškova u procesu razvoja i registracije medicinskih proizvoda
Brža dostupnost medicinskih preparata na tržištu
Održavanje kvaliteta medicinskih proizvoda uz poštovanje zakonskih regulativa
Od februara 1998 konačno u funkciji – više od 40 direktiva, jedna od njih je GCP
ICH je grupa koja ujedinjuje predstavnike nadzornih organa u Evropi, Japanu i SAD i stručnjake iz farmaceutske industrije kako bi zajednički procenjivali sve naučne i tehničke aspekte registracije medicinskih proizvoda i davali smernice za veće uskladjivanje u registraciji lekova.

9. DOBRA KLINIČKA PRAKSA “zlatni standard”
medjunarodni etički i naučni standard za planiranje, sprovodjenje, zapisivanje i izveštavanje pri ispitivnajima koja se izvode na ljudima
poštovanje ovih standarda obezbedjuje uverenje javnosti da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zaštičeni i u skladu sa principima proisteklim iz Helsinške deklaracije

10. DOBRA KLINIČKA PRAKSA HELSINŠKA DEKLARACIJA (1964)
osnovni principi svih medicinskih istraživanja
Definiše etičke principe u medicinskim istraživanjima u ljudi
Sačinila i usvojila Svetska medicinska asocijacija (World Medical Association)
Helsinki 1964 godine  kasnije 5 revizija;
poslednja revizija Edinburg 2000 godine
Svetsko udruzenje lekara na zasedanju u Helsnkiju (1964) usvojio je eticki dokument. Ona sluzi kao zvanicna instrukcija svim lekarima koji se bave klinickim istrazivanjima. Standardi koji su u ovoj deklaraciji dkicirani, namenjeni su lekarima celog sveta, sa napomenom da lekari istrazivaci nisu oslobodjeni krivicnih, gradjanskih i etickih odgovornosti koje su predvidjene zakonodavstvom njihovih zemalja. Principi Helsinske deklaracije podrzavaju i prosiruju Bernarove principe. Klinicko istrazivanje mora da bude u skladu sa moralnim i naucnim principima, koji opravdavaju naucni rad u medicini, kao i da moraju da se zasnivaju na prethodnim eksperimentima vrsenim na zivotinjama. Istaknuto je da klinicka istrazivanja smeju da izvode samo naucno kvlaifikovana lica, uvek u saradnji i pod nadzorom vrhunskih medicinskih strucnjaka. Klinicko istrazivanje ne moze da se vrsi legitimno ako njegov cilj nije u srazmeri sa rizikom koji postoji za subjekte na kojima se obavlja. Svakom klinickom istrazivackom projektu treba da prethodi brizljivo utvrdjivanje svih mogucih opasnosti. Lekari moraju zato da budu posebno predostrozljivi i pazljivi pri realizovanju klinickih ogleda u kojima bi zdravlje lica, na kojima se ogledi izvode, moglo da bude ugrozeno usled nezeljenog dejstva leka ili samim eksperimentalnim postupkom. Mediko-legalni aspekti odnose se i na trazenja i dobijanja pismene saglasnosti za ucesce u eksperimentu, sto je posebno regulisano ovom deklaracijom SZO. Medjutim, ukoliko je u pitanju pismena saglasnost mentalnog bolesnika, u slucajevima incidenta, lekar se ne oslobadja zakonske odgovornosti.
Pri uvodjenju novih lekova u klinicku praksu, sustinu problema predstavlja cinjenica da se bolesniku daje lek koji nije do kraja ispitan, mada je to jedini nacin da se evaluira njegovo terpaijsko i toksicno dejstvo.

11. Claude Bernard, 1865 Pet principa za istrazivacki rad u medicini
eksperiment na ljudskim bicima je dopusten jedino ako se na drugi nacin ne mogu pribaviti odgovarajuce informacije
mora se sprovoditi po striktnim metodoloskim uputstvima
sprovodi se uz saglasnost subjekta
ako steti subjektu, eksperiment mora da se prekine
prekida se na zahtev subjekta
OVAKVI PRINCIPI ODRZALI SU SE DO DANAS

12. FARMAKOLOŠKE STUDIJE 11 – 15 godina oko 20 godina LEK NA IDEJA TRŽIŠTU
OTKRIĆE
BAZIČNE STUDIJE
(prekliničke)
KLINIČKE STUDIJE
FAZA I
FAZA II
FAZAIII
FAZA IV 5 10 15
GODINE
11 – 15 godina
LEK NA
TRŽIŠTU
IDEJA
oko 20 godina

13. FARMAKOLOŠKE STUDIJE
od ukupnog broja – 116 antipsihotika, ispitivanih do 1972.god, jedna petina je uvedena u rutinsku lekarsku praksu
intenzivno se traga za tehnikama koje bi proučavale ponašajne fenomene viših nervnih delatnosti u životinja, koje bi dale bliže korelacije sa pojedinim kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama u ljudi

14. Preklinička istraživanja
u psihofarmakološkim istraživanjima, ne postoji mogućnost direktnog prenošenja rezultata istraživanja sa životinje na čoveka
postoje pokušaji da se pronađu nove tehnike za proučavanje bihevioralnih fenomena više nervne delatnosti kod životinja, koje bi dale bolju korelaciju sa pojedinim kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama ljudi, ali je to još uvek u početnoj fazi

15. Preklinička istraživanja
Sinteza ili izolovanje aktivne supstance
Kvalitativna ocena aktivnosti – «screening» ili rešetanje
Kvantitativna analiza
Farmaceutska obrada leka

16. Klinička istraživanja
kliničko ispitivanje leka
I FAZA: farmakološko ispitivanje leka na zdravim (ili bolesnim) dobrovoljcima – mali broj.
II FAZA: ispitivanje na manjem broju izabranih bolesnika.
III FAZA: široko kliničko ispitivanje - ispitivanje na velikom broju bolesnika (faza kliničkog testiranja).
IV FAZA: uslovno puštanje leka u promet - praćenje

17. Klinička istraživanja
I FAZA:
farmakološko ispitivanje leka na zdravim ili bolesnim dobrovoljcima – mali broj
određivanje biološke aktivnosti i metabolizma u čoveka
izvode je klinički farmakolozi
12 MESECI

18. Klinička istraživanja
II FAZA:
ispitivanje na manjem broju bolesnika
trajanje: 12 MESECI
KLINIČKI FARMAKOLOZI I LEKARI-TERAPEUTI
IIa faza (rana II faza) – na malom broju bolesnika ustanovljava se potencijalna korist od ispitivanog leka i određuje raspon doza;
IIb faza (pozna II faza) – na većem broju bolesnika u toku dužeg perioda se određuje završni oblik leka i doziranje; novi podaci o metabolizmu

19. Klinička istraživanja
III FAZA:
faza kliničkog testiranja - ispitivanje na velikom broju bolesnika u više istraživačkih centara i zemalja istovremeno
procena efikasnosti i podnošljivosti (stiču se iskustva o neželjenim efektima) u uslovima sličnim lekarskoj praksi
posle ove faze, može se reći šta novi lek predstavlja u odnosu na lekove koji se već primenjuju
trajanje 12 MESECI
KLINIČKI ISTRAŽIVAČI

20. Klinička istraživanja
IV FAZA
uslovno puštanje leka u promet
praćenje efikasnosti i podnođljivosti, posle puštanja leka u promet
traje nekoliko godina i služi za upotpunjavanje slike o delotvornosti i toksičnosti leka, tj. njegovoj bezbednosti
36 MESECI do beskonačno!

22. Random effects meta-analysis of
Apler A. BMJ 2011;1
Random effects meta-analysis of
symptom responses for citalopram and placebo.

23. preduslov uspeha

24. Osnovna pravila protokol
postaviti pravo pitanje: definisanje cilja istraživanja
odabrati odgovarajuću grupu ispitanika
odabrati odgovarajuću kontrolnu grupu
proceniti optimalan broj ispitanika
kriterijumi za uključenje u studiju
kriterijumi koje sprečavaju uključenje (ekskluzioni)
protokol

25. Protokol
način izvođenja studije
vremena pregleda, analiza, primene terapije
način izvođenja svakog pojedinačnog testa, analize, primene leka
obrazac za unos podataka o ispitaniku, verifikaciju izvršenog testa i vremena izvršenog testa i date terapije
obrazac za unos dobijenih rezultata
učesce u kliničkom ispitivanju mentalni bolesnik potvrdjuje svojim pismenim pristankom, a lekar snosi zakonsku odgovornost u slučaju da dodje do incidenata

27. u bipolarnom afektivnom poremećaju
Postmarketinška studija ispitivanja efikasnosti i podnošljivosti lamotrigina
u bipolarnom afektivnom poremećaju

28. CILJ STUDIJE ispitivanje efikasnosti i podnošljivosti lamotrigina
u Bipolarnom afektivnom poremećaju u periodu
od šest meseci

29. DIZAJN otvorena, multicentrična postmarketinška 6-
mesečna studija, sa dozno-fleksibilnom primenom
lamotrigina u Bipolarnom afektivnom poremećaju
(BAP)

30. UZORAK
uzorak se sastoji od ambulantnih i hospitalizovanih pacijenta koji boluju od Bipolarnog afektivnog poremećaja u bilo kojoj fazi bolesti, muškog i ženskog pola, starosne dobi od 18 do 55 godina
dijagnoza se postavlja na osnovu MKB 10 kriterijuma

31. Kriterijumi za uključivanje
dijagnostikovani BAP sa prethodnim epizodama depresivnim i hipomaničnim i/ili maničnim;
starost pacijenta od 18 do 55 godina;
pacijenti ženskog pola u generativnom dobu treba da upotrebljavaju kontraceptivna sredstva;

32. Kriterijumi za isključivanje
zloupotreba i zavisnost od psihoaktivnih supstanci (uključujući alkohol)
pacijenti sa drugim psihijatrijskim bolestima ili ozbiljnim poremećajima kognitivnih funkcija
trudnoća i laktacija
poznata osetljivost na lamotrigin

33. Instrumenti procene Young-ova skala za procenu manije (YMRS)
Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD)
Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)
Globalni klinički utisak (CGI-S)
Skala neželjenih efekata

34. METODOLOGIJA Procena pomenutim skalama vršiće se:
nultog dana pri uključivanju u studiju (Vo)
15 dana nakon primene terapije (V1)
potom za mesec dana (V2)
posle tri meseca (V3)
posle šest meseci (V4)
V4 procena će se vršiti u svim slučajevima kada dodje do prekida
terapije, bilo iz kog razloga

35. Prva vizita Prva vizita – uključivanje pacijenta:
Potvrda dijagnoze na osnovu MKB-10 kriterijuma
Proveriti ostale kriterijume za uključivanje i isključivanje u studiju
Informisani pristanak pacijenta
Upitnici:
Young-ova skala za procenu manije (YMRS)
Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD)
Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)
Globalni klinički utisak (CGI-S)
Skala neželjenih efekata

36. Preostale vizite (druga-peta)
Upitnici:
Young-ova skala za procenu manije (YMRS)
Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD)
Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)
Globalni klinički utisak (CGI-S)
Subskala procene poboljšanja (CGI-I)
Skala neželjenih efekata

37. Konkomitantna terapija
u toku težih maničnih stanja dozvoljena je upotreba antipsihotika u trajanju od najviše 6 nedelja
ukoliko postoji potreba dozvoljena je upotreba anksiolitika benzodiazepinskog reda i to lorazepam do 8mg dnevno u akutnim fazama
kod tezih poremećaja sna dozvoljena je upotreba hipnotika benzodiazepinskog reda (ukoliko pacijent već ne priuma lorazepam)
u depresivnim fazama nije dozvoljena upotreba antidepresiva, već samo studijski lek lamotrigin.
nije dozvoljena upotreba drugih psihostabilizatora niti antikonvulziva

38. Ordiniranje lamotrigina
Lek se aplikuje na nultoj-bazičnoj
viziti i to 25mg po priloženoj šemi do
postizanja optimalne doze od 200mg
dnevno.
U samo nekim slučajevima doza se
može povisiti do 300mg dnevno.
VAŽNO JE NAPOMENUTI DA SE MORA
VRŠITI TITRIRANJE PREMA ŠEMI DA
BI SE IZBEGLA POJAVA RAŠA.

39. CENTRI U KOJIMA ĆE SE IZVESTI STUDIJA

40. Institut za psihijatriju KCS
Institut za mentalno zdravlje
Institut za psihijatriju VMA
Klinika za psihijatriju KBC „Dedinje“
Klinika za psihijatriju KBC „Zvezdara“

41. Institut za psihijatriju KC Novi Sad
Institut za psihijatriju KC Kragujevac
Institut za mentalno zdravlje KC Niš
Specijalna psihijatrijska bolnica Gornja Toponica