FLEBOTROMBÓZA Cvičenie č. 3 október 2016.

FLEBOTROMBÓZA Cvičenie č. 3 október 2016

TROMBÓZA = INTRAVITÁLNE ZRÁŽANIE KRVI V CIEVACH ALEBO V SRDCI
= aktivácia koagulácie v oblastiach so zníženou perfúziou Výskyt potvrdenej tromboembolickej choroby (TECH)  1 -2 prípady na obyvateľov na rok Stúpa po 60 roku života

Patogenéza trombózy = (1856 r.) - Virchowov trias
aktivácia KOAGULÁCIE =  aktivita TXA2,  aktivita antikoagulačného sys. (AT III),  hladín alebo aktivácie koagulačných f. ... spomalenie KRVNÉHO TOKU = stáza, cesta lietadlom, pri P strannom srdcovom zlyhaní, u paraplegikov, pri imobilizácii, gravidita, varixy, po operáciách, fraktúrach ... poškodenie CIEVNEJ STENY – poškodením endotelu sa  produkcia PGI2 => proagregačná aktivita = pri neo, infúziách, poškodenie pri operáciách... Najdôležitejšie faktory

Artériové tromby = biele
Trombocytové Hlavne zmeny cievnej steny (ATS) Pevne adheruje => obturuje = periférna ischémia Prevencia = antiagreganciá Žilové tromby = červené Fibrínové – fibrínový chvost Hlavne zmeny v systéme hemostázy Neadheruje => putuje = embolizuje Prevencia a liečba = antikoagulanciá Čerstvé tromby Odstraňujeme farmakologicky (trombolyzujeme) = fibrinolytiká

TROMBOFLEBITÍDA primárne dráždením  vzniká zápal cievnej steny  sekundárne môže vzniknúť trombóza – vzniká sivý trombus s množstvom fibroblastov  pevne adheruje k cievnej stene, väzivovo sa organizuje  embolizuje zriedkavo KO: lokálny syndróm = zapálená povrchová žila je hmatná ako tuhý povrazec, koža nad ňou je červená, teplá, výrazná bolestivosť a citlivosť, edém nie je, celkové príznaky buď žiadne alebo len subfebrílie komplikácie: skoré – rozšírenie zápalu na hlboký žilový systém, neskoré – sek. chronická venózna choroba = postflebitický syndróm

FLEBOTROMBÓZA = hlboká žilová trombóza (DVT)
hlboké žily DK primárne vznikne uzáver žily trombom a až sekundárne vzniká malá zápalová reakcia uvoľnený trombus = embolus  jej najzávažnejšia komplikácia = pľúcna embólia (PE) 1/3 PE končí úmrtím iba 1/3 PE je diagnostikovaná za živa 85% príčin PE je trombóza hlbokých vén DK

Klinický obraz DVT Noha: bolesť edém ( 1,5 cm)
pozit. palpačné manévre (Homans, Lőwenberg,...) rozšírené povrchové kolaterály zmeny farby a teploty kože

Komplikácie DVT EMBOLUS je krvným prúdom zanesený uvoľnený trombus - hl. do pľúcnice  pľúcna embólia – u 20% pacientov Opakovaná embolizácia (sukcesívna) =>chronická pľúcna hypertenzia => cor pulmonale chronicum Chronická venózna insuficiencia – posttrombotický sy.- u 50% pacientov

a) Pľúcna embólia KO embólie: náhle dyspnoe, úzkosť, horror mortis
tachypnoe, tachykardia, akcentovaná II. ozva nad pľúcnicou, synkopa pleurálna bolesť, kašeľ, hemoptýza, subfebrílie

b) Cor pulmonale chronicum

c) Posttrombotický syndróm

Cieľ liečby DVT akútny stav zabrániť vzniku PE
zachrániť pacientovi život inicializovať a urýchliť trombembolickú rezolúciu urýchliť ústup symptómov prevencia rekurencie znížiť mortalitu

Antitrombotiká antiagreganciá (antitrombocytárne látky) = zábrana TVORBY trombu antikoagulanciá = zábrana TVORBY a NÁRASTU trombu trombolytiká (fibrinolytiká) = ROZPUSTENIE už vytvoreného trombu

Antikoagulanciá LÁTKY UMELO NAVODZUJÚCE „PORUCHY“ KRVNÉHO ZRÁŽANIA
CIEĽ: BRÁNIŤ VZNIKU TROMBÓZY, ALEBO ZASTAVIŤ PROGRESIU TROMBU UŽ VZNIKNUTÉHO

Koagulačná kaskáda

ANTIKOAGULANCIÁ

Vývoj antikoagulancií

příme inhibitory trombinu
Fondaparín Idraparín Idra-biota-parín Fondaparín Idraparín Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Nepriame antikoag. f. II., VII., IX., X Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu Dabigatran

HEPARÍN NEPRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU
látka telu vlastná (mastocyty), používa sa od r. 1916 MR = D (15 000 D) vyrába sa z črevnej mukózy ošípaných alebo hovädzích pľúc => označenie v IU heterogénny aniónový mukopolysacharid - najsilnejšia organická kyselina v organizme AKTIVITA JE PODMIENENÁ PRÍTOMNOSŤOU A N T I T R O M B Í N U III. !!!

H inaktivuje už aktivované zrážacie faktory IIA, IXA, XA, XIA
MÚ heparínu - + 1000x H inaktivuje už aktivované zrážacie faktory IIA, IXA, XA, XIA

Účinky heparínu anti – IIa : anti – Xa 1 : 1
Anti – IIa = inaktivácia trombínu (krvácavé prejavy) Anti – Xa = inhibícia tvorby trombínu inhibícia funkcie tr. -  adhezivitu a agregáciu stimulácia fibrinolýzy uvoľňovanie lipoproteínovej lipázy  vyčírenie lipemickej plazmy anti – IIa : anti – Xa 1 : 1

Výhody heparínu pôsobí veľmi rýchlo až okamžite, ale s krátkym trvaním
má mohutný účinok je bezpečný z toho hľadiska, že má účinné antidótum = 1 ml protamínu vyviaže 100 IU H

Nevýhody heparínu iba injekčne (i.v., s.c.),
i.m. – nie, nepravidelná absorpcia a hematómy T1/2 je variabilný, predlžuje sa so  dávkou, 3xdenne s.c. nepredvídateľný antikoagulačný účinok – široká variabilita (pre rôznu väzbu na bielkoviny a nepravidelnú BD pri s.c.) možnosť reaktivácie ochorenia po vysadení (rebound efektu) kontrola: aPTT (odráža účinok na trombín) – predĺženie na 1,5-2,5 x normy

aPTT = 1,5-2,5 x normy

Indikácie heparínu Profylaxia a terapia všetkých foriem trombóz a tromboembólií v žilovom a tepnovom systéme predovšetkým hlboké trombózy žíl, PE Úvod do antikoagulač. th. pri nastavovaní na W Prevencia koronár. trombózy (AP, IM) AIM bez TL Fibrilácia predsiení Uzáver periférnych tepien (bypass, PTCA...) Hemodialýza, DIC

NÚ heparínu Krvácanie H. indukovaná trombocytopénia (HIT) – ľahšia, včasná f.; ťažšia f. po 5 a  dňoch  vznik trombózy Alergické prejavy Reverzibilná alopécia Osteoporóza pri dlhom užívaní

NÍZKOMOLEKULOVÉ HEPARÍNY (LMWH)
NEPRIAME INHIBÍTORY TROMBÍNU malé molekuly, MR  D INHIBUJÚ VIAC ANTI-XA VYRÁBAJÚ SA CHEMICKOU ALEBO ENZYMATICKOU DEPOLARIZÁCIOU H AKTIVITA JE PODMIENENÁ PRÍTOMNOSŤOU A N T I T R O M B Í N U III

MÚ LMWH anti – IIa : anti – Xa 1 : 2 - 4

Heparín aj LMWH - môžu sa používať počas gravidity a laktácie
Indikácie LMWH Prevencia tromboembolickej choroby: najmä vo všeobecnej chirurgii alebo ortopédii u vysokorizikových pacientov s internými ochoreniami (pri respiračnom zlyhaní a/alebo respiračnej infekcii a/alebo kardiálnom zlyhaní), ako aj hospitalizovaných na JIS Liečba tromboembolickej choroby Prevencia zrážania krvi počas hemodialýzy Liečba nestabilnej angíny pektoris a non‑Q infarktu myokardu Heparín aj LMWH - môžu sa používať počas gravidity a laktácie

Výhody LMWH vs. heparín

Heparín a LMWH bemiparin 3 600 Zibor 3,9 2016

Fondaparín Idraparín Idra-biota-parín Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Nepriame antikoag. f. II., VII., IX., X Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu Dabigatran

FONDAPARINUX - fondaparín
NEPRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU aktivita je podmienená prítomnosťou A N T I T R O M B Í N U III SYNTETICKÝ PENTASACHARID ŠPECIFICKY INHIBUJÚCI FAKTOR Xa MR = D 300X  schopnosť inaktivovať f. Xa

MÚ fondaparinuxu V SR kategorizovaný 2016

Výhody fondaparinuxu nemá dlhý reťazec potrebný k väzbe na f. IIA  neinhibuje trombín   krvácavých komplikácií aj než LMWH podáva sa s.c. 1xdenne dlhá doba účinku vysoko predvídateľný efekt I: rezervoaný hl. pre pacientov alergických na heparín a LMWH, alebo ako prevencia VTE pri veľkých ortopedických, brušných operáciách, th. nestabilná AP, IM...

Fondaparín Idraparín Idra-biota-parín Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X Hirudín, Desirudín příme inhibitory trombinu Dabigatran

HIRUDIN, BIVALIRUDIN PRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU
 špecificky IREVERZIBILNE INAKTIVUJE TROMBÍN BEZ potreby prítomnosti AT III. je prirodzený inhibítor zrážania krvi získavaný z pijavíc (hirudo medicinalis) vyrába sa DNA REKOMBINANTNOU technikou HIRUDOTERAPIA

Hirudoterapia v liečbe posttrombotického syndrómu
Mnohí pacienti používajú pijavice v liečbe chronickej venóznej insuficiencie a jej prejavov – opuchov, bolestí a kŕčov dolných končatín, varixov či najťažšieho prejavu chronickej venóznej insuficiencie – venózneho vredu predkolenia. Cieľom hirudoterapie u týchto pacientov je dekongescia postihnutej končatiny, ozdravenie kožnej mikrocirkulácie a lokálne pôsobenie antihemostatických, vazodilatačných a protizápalových účinnych látok zo slín pijavice

MÚ HIRUDÍN SA NAVIAŽE NA TROMBÍN A ireverzibilne VYTVORÍ INAKTÍVNY KOMPLEX BIVALIRUDÍN - rekombinantný fragment hirudínu reverzibilná inhibícia trombínu - iba spolu s KAS / klopidogrelom u pacientov s AKS a po PCI - pôsobí cca 25 min.

Výhody hirudínu neviažu sa na plazmatické bielkoviny  predvídateľný antikoagulačný účinok indikovaný u pacientov s trombocytopéniou po heparíne s potrebou th. inaktivuje voľný, ale aj trombín naviazaný na fibrín v trombe   antikoagulačná účinnosť inhibuje tvorbu fibrínu inhibuje aktiváciu trombocytov = antiagregačný účinok zabraňuje aktivácii f. V, VIII, XI a XIII peg-hirudín – 1x denne, s.c.

New oral anticoagulants = NOAC (Nové orálne antikoagulanciá = NOAK) Directive oral anticoagulants = DOAC Non vitamin K antikoagulants = NVKAC  Priame inhibítory faktora Xa  Priame inhibítory faktora IIa

DABIGATRAN (g a t r a n y) Od roku 2008 Syntetický, silný, kompetitívny, priamy, reverzibilný inhibítor trombínu, pro-drug Inhibuje: Voľný trombín Trombín viazaný na fibrín Agregáciu tr. navodenú trombínom Silný, predvídateľný anitkoag. účinok  pozor na krvácania! !!! p.o. 1xd, rýchly nástup + dlhé pôsobenie Málo interakcií s liekmi aj potravou I: primárna prevencia tromboembolickej ch. pri o Indikačné a preskripčné obmedzenia Ximelagatran hepatotoxicita

Výhody dabigatranu Predvídateľná a od dávky závislá farmakokinetika
Rýchly nástup a odznenie účinku Bez potreby monitorovania koagulácie Nízke riziko liekových interakcií Bez interakcií so stravou Dostupné antidótum!

Problémom th. Dabigatranom bolo krvácanie
Už máme antidótum = monoklonálna protilátka IDARUCIZUMAB

IDARUCIZUMAB je Fab fragment humanizovanej monoklonálnej protilátky vyvinutý a produkovaný spoločnosťou BI Bola vyvinutá monoklonálna myšia protilátka s vysokou afinitou k dabigatranu Idarucizumab je humanizovaný Fab fragment exprimovaný priamo v bunkách škrečka a produkovaný spoločnosťou BI Fab region Táto časť sa viaže na dabigatran Odstránená Fc časť Táto časť interaguje s imunitným systémom Odstránením Fc časti sa zabráni nešpecifickej väzbe van Ryn J. AHA 2012; presentation 9928

Idarucizumab účinne a rýchlo viaže dabigatran
Dabigatran zapadá do dutiny v rámci štruktúry idarucizumabu a nemá žiadne vyčnievajúce časti V dôsledku toho je dabigatran takmer úplne pokrytý a nemá schopnosť interagovať s trombínom ~350-násobne väčšia väzobná afinita ako je afinita dabigatranu k trombínu Je úplne bez protrombotického alebo antitrombotického účinku Rýchla väzba idarucizumabu k dabigatranu Komplex idarucizumabu s dabigatranom je v podstate ireverzibilný, vzhľadom k rýchlemu nástupu a veľmi pomalému posunutiu KD, dissociation constant; koff, dissociation rate; kon, association rate. Schiele F et al. Blood 2013;121:3554–62; van Ryn J. AHA 2012; presentation 9928; Boehringer Ingelheim. Data on file

Antidótum dabigatranu – IDARUCIZUMAB!!! (2/2016 – BI)
Kardiologický kongres –

antidótum dabigatranu
IDARUCIZUMAB = antidótum dabigatranu Praxbind® je registrovaný v EÚ (aj na Slovensku) od novembra 2015 Cenu má Praxbind® od júla tohoto roku (2 750 Euro konečná cena s DPH) Liek nie je kategorizovaný, ale je dostupný od júla 2016 pre akékoľvek zdravotnícke zariadenie Aktuálne máme na Slovensku skúsenosti s 19 podaniami Praxbindu

RIVAROXABAN, APIXABAN (x a b a n y)
Priame reverzibilné inhibítory f. Xa Selektívne, kompetitívne, potentné Inhibujú f. Xa – voľný, - viazaný s protrombínom, - aj vo fibrínovej sieti (5x) Antikoagný úč. je priamo úmerný ich hladine v plazme a trvá iba po túto dobu!! !!! p.o. 1xdenne, rýchly nástup úč. Nekomplikovaný metabolizmus =>  liekových a potravinových interakcií

RIVORAXABAN inhibícia f. Xa je priamo závislá na dávke
Od roku 2008 inhibícia f. Xa je priamo závislá na dávke 1 molekula f. Xa aktivuje asi 1000 mol. protrombínu => k útlmu koagulač. kaskády stačí menšie množstvo inhibítora -> preto xabany výhodnejšie ako gatrany I rivoraxab.: prevencia VTE pri ortopedických zákrokoch I apixabanu: prevencia CMP a embolizácie pri FP Majú indikačné aj preskripčné obmedzenie V prípade xabanov sa znižuje PONUKA trombínu, v prípade gatranov sa blokuje FUNKCIA trobmínu ako proteázy!!!

Andexanet alfa – antidótum f. Xa
Proteín - modifikovaný, rekombinantný derivát ľudského faktora Xa úplne BEZ prokoagulačnej aj antikoagulačnej aktivity Antidótum pre inhibítory faktora Xa: priame (-xabany) nepriame (enoxaparin, fondaparín) 3. fáza klinického skúšania A – pôsobí ako f. Xa návnada – vysoko efektívne viaže a izoluje inhibítory f. Xa. Raz naviazané inhibítory Xa sú už neschopné naviazať sa a inhibovať „native“ f. Xa , čím môže dôjsť k obnove aktivity koagulácie a k návrat ku normálnym procesom hemostázy.

Krvácanie po xabanoch Antidótum – ANDEXANET ALFA

Prehľad antidot pre NOACs vo vývoji
NOAC antidotá Cieľ Mechanizmus účinku Fáza klnického vývoja Idarucizumab1 Dabigatran Humanizovaný Fab fragment: špecificky viaže dabigatran s vysokou afinitou2 Fáza III u pacientov s nekontrolovaným krvácaním a pacientov vyžadujúcich urgentnú operáciu/výkon. Štúdia pokračuje.3,4 Andexanet alfa (PRT064445)1 FXa inhibítory Rekombinantný modifikovaný aktivovaný FX. Kompetetívna afinita pre priame inhibítory FXa5 Pokračuje štúdia fázy III u pacientov s krvácaním6 Ciraparantag* (PER977)1 Univerzálny Syntetická malá molekula: vodíková väzba (NOACs); interakcia náboj -náboj (heparin)7 Štúdie fázy II pokračujú8 Na rozdiel od antidot pre inhibítory Fxa, idarucizumab špecificky viaže dabigatran a neinteraguje s inými časťami koagulačnej kaskády *Ciraparantag was previously known as aripazine; Fab, fully humanized antibody fragment; FXa, Factor Xa 1. Adapted from Greinacher A et al. Thromb Haemost 2015;113:931–42; 2. Schiele F et al. Blood 2013;121:3554–62; 3. Clinicaltrials.gov: NCT ; 4. Pollack C et al. Thromb Haemost 2015;114:198–205; 5. Lu G et al. Nat Med 2013;19:446–51; 6. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT ; 7. Ansell N Engl J Med 2014; 371: ; 8. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

Univerázne antidótum - CIRAPARANTAG

NOAK Výhody Nevýhody Cielenejší antikoagulačný účinok
Menšie riziko liekových a potravinových interakcií špecifického antidóta sú už pre dabigatran Nevýhody Obmedzené možnosti laboratórneho monitorovania (sú špecifické testy, ktoré sú ale drahé a nie bežne dostupné) špecifického antidóta sú pre inhibítory f. Xa v 3. fáze klin. skúšania

KUMARÍNY N E P R I A M E p.o. ANTIKOAGULANCIÁ = ANTAGONISTY VITAMÍNU K  faktorov II., VII., IX., X. NEPÔSOBIA ANTIKOAGULAČNE IN VITRO!!! objavené náhodne – dobytok zjedol skvasenú ďatelinu – látky v nej obsiahnuté spôsobili nedostatok protrombínu – zvieratá krvácali

Iné využitie = otrava pre hlodavce

MÚ: Ireverzib. inhibíciou epoxidreduktázy nevzniká aktívna forma vitamínu K  neaktivuje sa -karboxyláza a nedochádza ku karboxylácii -glutamínových zvyškov faktorov II., VII., IX., X inhibícia karboxylácie inhibítorov koagulácie - proteínu C a S => na začiatku th. prokogaulačný stav

Rýchlosť účinku warfarínu
nástup účinku s latenciou hodín max. antitrombotického účinku za h. (3-4 d.) => nie terapia a k ú t n y ch stavov => na profylaxiu po vysadení účinok pretrváva h. (4-5 d.) výhodnejšie parametre než pôvodný ČSSR etylbiskumacetát

Meranie účinku W = INR International normalised ratio
Quickov čas pacienta INR = Quickov čas štandardy Prevencia tromboembolických komplikácií u pacientov s náhradami srdcových chlopní: INR = 2,5-3,5 Ostatné indikácie: INR = 2,0-3,0 Pac. s antifosfolipidovým sy.: INR = 3,0 – 4,5 Kontroly INR v stabilizovanom stave (2 merania INR za sebou v norme)  á 3-4 týždne

Súčasný trend = selfmonitoring INR 1x týždenne

INDIKÁCIE W najčastejšie dlhodobo –> po úvodnej heparinizácii, po TL terapia a prevencia hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie sekundárna prevencia IM a prevencia tromboembolických komplikácií (NCMP alebo systémová embolizácia) po IM prevencia tromboembolických komplikácií u pacientov s fibriláciou predsiení, s ochorením srdcových chlopní alebo s náhradami srdcových chlopní liečba a prevencia TIA a NCMP

Kontraindikácie W akékoľvek stavy s hroziacim krvácaním ...
ťažká porucha pečene, obličiek ... neliečená, nekontrolovaná hypertenzia – hrozí NCMP nespolupracujúci pacient . gravidita – teratogén – warfarínová embryopatia => KI: počas týždňa gravidity a v druhej 1/2 tretieho trimestra (hrozia krvácania pri pôrode) laktácia – nevylučuje sa do mlieka => môže sa používať

Nežiaduce účinky W krvácanie (1-10%)
nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia teratogenita nekróza kože krvácavé prejavy u novorodenca

Kumarínová nekróza kože

Farmakokinetika W Dobrá rezorpcia, 100% BD, % väzba na plazmatické bielkoviny  malý distribučný priestor + dlhý polčas v plazme = 1/d Max. antitormbotický účinok – za hodín Odznenie účinku – do hodín Metabolizuje sa v pečeni, kde sa pomocou enzýmov CYP2C9 (S-warfarín: 70%) a CYP1A2 a CYP3A (R-warfarín: 30%) premieňa na neaktívne metabolity, ktoré sa vylučujú močom

Variabilita účinku W Veľká intra– a interindividuálna variabilita
Úzky terapeutický index Genetický polymorfizmus (izoenzýmu CYP2C9, vitamín K reduktázy) Interakcie s CYP P450 (hl. CYP2C9) s liekmi a potravou Stravovacie návyky (príjem vit. K) Vstrebávanie vit. K z čreva (malabsorpcia, malnutrícia...) Polymorfizmus CYP2C9 sa dnes rutinne laboratórne stanovuje, ale nie pri 1. podaní W

Interakcie W Farmakokinetické Farmakodynamické
modifikovaná absorpcia, prerušený entero-hepatálny obeh, väzba na albumíny, metabolizmus – enzýmová indukcia, inhibícia Farmakodynamické synergizmus (antiagreganciá, NSA...), potlačenie fyziologickej črevnej flóry (cefalosporíny III.g.-GIT baktérií produkujúcich vitamín K + priamo inhibícia epoxireduktázy vitamínu K) kompetitívny antagonizmus (strava bohatá na vit. K)

FKI - Inhibítory CYP2C9 (INR, krvácanie)
Účinok sa prejaví RÝCHLO= 2-7 dní krvácaním (závisí od T1/2) Kompletný efekt až keď interagujúca látka dostiahne steady state (= 5xT1/2) Účinok pretrváva dlho = 2-5 dní Monitorovanie, selfmonitoring

Najvýznamnejšie inhibítory CYP2C (INR, krvácanie)
Amiodarón Azolové antimykotiká (fluko., mikon., vorikon., ketok., itrak.) Metronidazol Sulfonamidy, sulfometoxazol+TMP NSA (diklof., flurbip., ketoprof.) SSRI (fuoxetín, fluvoxamín) Zázvor, cesnak (viac ako 5ks)

Riešenie – inhibítory CYP2C9
Od prvého dňa podania inhibítora – redukovať dávky W o 10-40% kumulatívnej týždennej dávky Kontrolovať INR 3x/týždeň do ustálenia stavu (2x INR za sebou v normálnom rozmedzí)

FKI - Induktory CYP2C9 (INR, trombózy)
Účinok induktora na zmenu INR a prípadného vzniku trombózy sa prejaví až za 2-3 týždne Po vysadení induktora účinok trvá aj 2 týždne Pozorné monitorovanie, selfmonitoring Zvýšiť dávku o % (niektoré aj viac)

Najvýznamnejšie induktory CYP2C (INR, trombózy)
Rifampicín, rifabutin, rifampin, rifapentin Karbamazepín, fenytoín Barbituráty Bosentan Griseofulvín Etanol, cigaretový dym Ľubovník bodkovaný, koenzým Q10, Ženšen

FDI NSA Synergia - všetky lieky ovplyvňujúce funkciu trombocytov (KAS, klopidogrel...) zvyšujú pohotovosť ku krvácaniu BEZ ovplyvnenia INR za  antikoagulačného účinku W Krvácavé prejavy – za 1 až 5 dní Odznenie účinku – do 7 dní + ibuprofén, fenylbutazón, piroxikam, meloxikam, nimesulid  + 3x sa  riziko krvácania z ulcerácií GITu Riešenie = W + dikofenak + IPP

FDI - Alterácia statusu vitamínu K
 účinku W ( INR)  účinku W ( INR) Vysoký obsah vitamínu K v potrave Nízky príjem vitamínu K pri stavoch so zníženou endogénnou syntézou vitamínu K Vysokoproteínová diéta – zvýši sa množstvo albumínu =>  väzbová kapacita pre W Pri malnutrícii, malabsorpcii, cholestatickom iktere (žlč je potrebná na vstrebávanie vit. K)

Jednorázové podanie 500-1000g vit
Jednorázové podanie g vit. K1 dokáže u väčšiny osôb zvrátiť stav predávkovania W behom 24 hodín a teda u pacienta v liečebnom rozmedzí dokáže navodiť významné poddávkovanie

Odporúčania Ak sa dá, nepodávať lieky s interakčným potenc.
Ak ich treba podať – znížiť/zvýšiť dávky W, kontrolovať INR 2-3x/týždeň Po vysadení induktora kontrolovať INR niekoľko týždňov 1x/týž. Pri akejkoľvek zmene medikácie kontrolovať INR častejšie Pacienta dôsledne poučiť o interakciách s liekmi aj potravou Zainteresovať pacienta do selfmonitoringu liečby

Liečba krvácania po W Vysoké INR
Typ úpravy zvýšeného INR Liečebná metóda Veľmi rýchla a kompletná úprava do minút Koncentrát protrombínového komplexu + i.v. infúzia vitamínu K (Kanavit) Rýchla, ale neúplna úprava Plazma Pomerne rýchla úprava do 4-6 hodín Pomalá i.v. infúzia vitamínu K (Kanavit) Pomalá úprava za hodín p. o. aplikácia vitamínu K (Kanavit) Veľmi pomalá úprava za niekoľko dní Vynechanie dávky W (bez vitamínu K)

Používané antikoagulans
Dostupný p.o. Predvídateľná odpoveď Fixné dávkovanie Bez potreby monitoringu Bez signifik. interakcií s jedlom, liekmi bez heparínmi indukovanej trombocytopénie Ideál  LMWH Heparin Fondaparinux VKA xabany gatrany warfarín HIT, Heparin-induced thrombocytopenia.

Koagulačné časy - zopakovanie
NOAK – pri použití max. dávok odporučených v SPC nie je potreba laboratórnej kontroly

Cieľ trombolýzy: dosiahnuť reperfúziu a rozpustenie trombu po aktivácii fibrinolýzy!

FIBRINOLYTIKÁ = trombolytiká
urýchľujú rozpustenie trombov degradáciou fibrínu rozkladajú fibrín na FDP  stanovovať majú prísne indikácie a kontraindikácie, lebo je tu 4x  riziko krvácania liečbu treba vždy kombinovať s antikoagulačnou a/alebo antiagregačnou th. indikácie: IM, masívna PE, hlboká ŽT kontrola: trombínový čas – 2-3x predĺžený

1.generace: 2. generace: 3. generace: Streptokináza Urokináza
Anistrepláza: anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex (APSAC) 2. generace: Altepláza (tPA, tkan. aktivátor plazminogénu) 3. generace: Retepláza (rPA, rekombinant. aktivátor plazm.) Lanotepláza (nPA) Tenektepláza (TNK) (Metalyse) Desmotepláza

Rozdelenie podľa špecificity k fibrínu
Fibrín nešpecifické neselektívne Fibrín špecifické selektívne Streptokináza Antistreptáza Urokináza Aktivácia plazmínu je systémová, sú degradované aj iné proteíny => NÚ Altepláza Retepláza Lanotepláza Tenektepláza Aktivujú plazmín na povrchu fibrínu a menej v cirkulácii => menšie riziko systémového krvácania

Indikácie AIM (najúčinnejšia do 3 h.) masívna pľúcna embólia
Indikácie k reperfúznej th. AIM (pPCI, trombolýza) Príznaky IM  12 h. EKG s eleváciou ST, alebo nový bifascikulárny blok AIM (najúčinnejšia do 3 h.) masívna pľúcna embólia akútny uzáver artérie rozsiahla hlboká žilová trombóza akútna trombotická NCMP U chorých s ischemickou NCMP je treba použiť trombolýzu do 3 hodín po vzniku príhody U pľúcnej embólie je časové okno oveľa dlhšie – aj niekoľko dní po vzniku, je však väčšie riziko krvácania do pľ. parenchýmu - primárna perkutánna koronárna intervencia (pPCI) - spriechodní cca 90%uzáverov koronárok - trombolýza (v jakékoli formě) zprůchodní kolem 50-60% uzavřených tepen - primární PCI docílí reperfuze za minut od začátku výkonu trombolýza docílí reperfuze za minut po zahájení primární PCI má stejně vysokou úspěšnost v docílení reperfuze po celých prvních 12 hodin rozvoje infarktu U nás je dosud běžně používán termín primární perkutánní transluminální koronární angioplastika (primární PTCA). V zahraničí však pod termínem PTCA je rozuměna většinou balonková angioplastika (bez stentu). Protože implantace stentu je dnes součástí všech intervencí, u nichž je to technicky schůdné (tj % intervencí), používá se v posledních letech místo termínu PTCA v zahraničí termín PCI (jakákoli katetrizační koronární intervence, tedy včetně stentu).

Nežiaduce účinky časté - krvácavé komplikácie
vrátane krvácania do CNS (asi 3-4 príhody /1000 liečených) febrilné reakcie hypotenzia alergická až anafylaktická reakcia po streptokináze alebo anistrepláze

Absolútne kontraindikácie
NCMP v posledných 6 mes., krvácanie do mozgu v anamnéze väčšia trauma alebo operácia v posledných 3 týždňoch krvácanie do zažívacieho traktu disekujúca aneuryzma aorty známa krvácavá porucha

I.g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-NESELEKTÍVNE
STREPTOKINÁZA NEPRIAMY aktivátor fibrinolytického systému najstaršie fibrinolytikum /1933 v kombinácii s KAS bola terapia výrazne účinnejšia

MÚ streptokinázy 1:1

NEVÝHODY STK aktivuje aj cirkulujúci plazminogén
neenzýmový proteín z filtrátu kultúry -hemolytického streptokoka  je antigénna  pred podaním i.v. hydrokortizón jej účinok môže znížiť streptokoková infekcia alebo predchádzajúca trombolýza STK nepodávame opakovane – môže vzniknúť  alergická reakcia  nemusí byť účinná, zreaguje s už vytvorenými cirkulujúcimi protilátkami nepodávame od 5. dňa do 12. mesiaca (až 5 rokov) po predchádzajúcej aplikácii nepodávame ani po streptokokových infekciách

II. g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-SELEKTÍVNE
ALTEPLÁZA = tkanivový aktivátor plazinogénu (t-PA) PRIAMY aktivátor fibrinolytického systému vysoká selektivita pre plazminogén na povrchu trombu (na povrchu trombu aktivuje plazminogén 100x silnejšie než v cirkulácii) prirodzená proteáza z cievneho endotelu vyrába sa rekombinantnou technológiou krátky T1/2 => v kontinuálnej infúzii nie je antigénna => Ø alergií, možnosť opakovaného podania

III. g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-SELEKTÍVNE
=> lepšia farmakokinetika  fibrinolytický účinok  menšia rezistencia voči prirodzeným inhibítorom  fibrínová špecificita pri zlepšenej bezpečnosti

TENEKTEPLÁZA 3-násobný proteínový mutant tPA => cielené vyvynutá modifikáciami molekuly alteplázy Vysoko fibrín špecifická => málo NÚ Ešte dlhší T1/2 než retepláza +  fibrín. selektivita Vysoko rezistentná proti prirodzenému inhibítoru aktivátora plazminogénu (PAI-1) Ako jednorazový i.v. bolus behom 5-10 sek. Th IM ideálne do 3-6 h. od začatia symptómov Cena 1 dávky cca 811€

Zaujímavosť Ankrot je proteáza z malajskej zmije
DEFEBRINANCIA = látky priamo zvyšujú degradáciu fibrinogénu purifikované hadie toxíny, ktorých I sú skôr antikolagulačné ako fybrinolytické Ankrot je proteáza z malajskej zmije Ezymaticky odštepuje z fibrinogénu jeden fragment, čím vznikne biodegradačný produkt, ktorý nemôže byť polymerizovaný = je neúčinný Batroxobín je proteáza z hada Botrops atrox znižuje plazmatickú hladinu fibrinogénu, plazminogénu a alfa2-antiplazmínu

FLEBOTROMBÓZA Cvičenie č. 3 október 2016.

Similar presentations

Presentation on theme: "FLEBOTROMBÓZA Cvičenie č. 3 október 2016."— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback

Log in

Auth with social network:

FLEBOTROMBÓZA Cvičenie č. 3 október 2016.

Similar presentations

Presentation on theme: "FLEBOTROMBÓZA Cvičenie č. 3 október 2016."— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback