1. Endokrinné choroby poruchy kôry nadobličiek
Študijné materiály z patologickej fyziológie
 Oliver Rácz
endo3.ppt

2. Osnova Opakovanie fyziológie a biochémie (a niečo z histórie)
Všeobecný prehľad porúch
Cushing
Conn a sekundárny hyperaldosteronizmus
Addison a Waterhouse – Friedrichsen
Kongenitálna adrenálna hyperplázia
Polyglandulárne autoimunitné syndrómy
endo3.ppt

3. Glandulae renibus incumbentes
Bartolomeo Eustachi, 1654
Eustachiov anatomický opis nadobličiek sa stretol s odporom jeho súčasníkov...
Thomas Addison, 1855
On the constitutional and local effects of disease of the suprarenal capsules.
Jeho kolegovia spochybnili existenciu choroby (Trousseau, Paríž – Addisonova choroba)
Kendall, Showalter, Reichstein, 1950
štruktúra kortikoidov, NP ale chaos okolo MK a GK
Pura a spol., 2004, 2005
endo3.ppt

4. 500 kg hovädzích nadobličiek, 21 mg elektrokortínu (aldosterón)
James Francis Tait a Sylvia Agnes Sophia Tait – okrem endokrinológie majster vinár a kuchárka (1948 – 1982)
Hans Selye, 1949, 1960
endo3.ppt

5. CRH Þ ACTH Þ KORTIZOL Katabolizmus bielkovín (úbytok kolagénu, strie)
Syntéza glykogénu a glukoneogenéza v pečeni (kontra inzulín)
Redistribúcia tuku (nepriamo cez inzulín)
Tlmenie zápalu a imunitnej odpovede
Permisívny účinok pri pôsobení KA na KVS
Permisívny účinok pri vylučovaní vody
Metabolizmus elektrolytov (vápnik)
Zníženie dráždivosti neurónov, zmeny činnosti CNS, aj psychiky
endo3.ppt

6. CRH Þ ACTH Þ KORTIZOL Katabolizmus bielkovín (úbytok kolagénu, strie)
Syntéza glykogénu a glukoneogenéza v pečeni (kontra inzulín)
Redistribúcia tuku (nepriamo cez inzulín)
Tlmenie zápalu a imunitnej odpovede
inhibuje sekréciu prostaglandínov, kinínov a histamínu
inhibuje migráciu leukocytov
tlmí funkciu imunkompetentných buniek
endo3.ppt

7. CRH Þ ACTH Þ KORTIZOL Metabolizmus elektrolytov (vápnik)
zníženie rezorbcie a zvýšenie vylučovanie vápnika
(kompenzačne zvýšená činnosť prištítnych teliesok)
tlmenie osteoblastov a a aktivácia osteoklastov
Osteoporóza je typická komplikácia dlhodobej liečby glukokortikoidmi
endo3.ppt

8. angiotenzín II Þ aldosterón Ü hyperkalémia
Reabsorbcia sodíka v distálnych tubuloch
Aj inde (potné žľazy, GIT...)
Výmena za draslík a vodíkové ióny
Syntéza kolagénu v srdci (zlyhanie srdca!)
Hyponatrémia, hypoperfúzia obličiek  Renín z JGA (enzým)
Premena angiotenzinogénu na angiotenzín I (peptid)
Angiotenzín konvertujúci enzým z pľúc  angiotenzín II (8 AK)
Priame presorické a iné účinky, aldosterón, návrat Na a perfúzie
endo3.ppt

9.
endo3.ppt

10. Syntéza steroidov v kôre nadobličiek
Cholesterol (27C) Þ Pregnenolon (21C)
odstrániť 6 C z postranného reťazca (dezmoláza)
Androgény (testosterón, DHEA) v zona reticularis a fasciculata (19C)
17 a-hydroxylase
odstrániť 2 C na 17
Glukokortikoidy (kortizol) v zona fasciculata a reticularis (21C)
17 a-hydroxylase, 21-hydroxylase, 11 b-hydroxylase
Mineralokortikoidy (aldosterón) len v zona glomerulosa (21C)
21-hydroxylase, 11 b-hydroxylase, 18 hydroxylase
endo3.ppt

11.
endo3.ppt

12. Hormony steroidowe Niewielkie modyfikacje Enzymy, geny
Duże konsekwencje
Gluko…
Mineralo…
Androgeny
endosanok4

13.
endosanok4

14.
endo3.ppt

15. Prehľad porúch kôry nadobličiek
Regulácia z hypofýzy – Cushingova choroba , „biela“ Addisonova choroba 
Kôra nadobličiek – Cushingov a Connov syndróm (tumory), Addisonova choroba  (TBC, imunita), Waterhouse – Friderichsen (DIC) 
Chybná kompenzácia – RAAS pri zlyhaní srdca 
Stres 
Iatrogénne – glukokortikoidy 
Paraneoplastické sy. (ACTH – Ca pľúc) 
Enzymopatie – adrenálna virilizácia
Hrozienká (Bartterov sy., Robertsonov sy.)
AR tubulopatie s hypokalémiou, hyperaldosteronizmus…
nadprodukcia renínu
endo3.ppt

16. Základné princípy vyšetrovacích metód - 1
Technologicky – prechod od RIA metód k iným imunochemickým metódam.
Diurnálne rytmy, regulačné okruhy
Kortizol v plazme – každé 4 h./ v moči za 24 h.
ráno až 500, večer a v noci len 150 nmol/l
ACTH ráno o 9h. 12 – 55 pg/l
Stimulačné a supresívne testy
ACTH zvyšuje GC
Metopirón blokuje kortizol, zvyšuje ACTH
CRH zvyšuje ACTH
Dexametazón by mal potlačiť ACTH
endo3.ppt

17. Základné princípy vyšetrovacích metód - 2
Aldosterón v plazme a moči (voľný, konjugovaný)
Renínová aktivita ako enzým po pridaní AT I
Angiotenzín II
Stimulačný ortostatický test: 8 hodín vleže, 4 hodiny vo vzpriamenej polohe – zvýšenie renínu a aldosterónu až 4-krát
Supresívny test – infúzia izotonického roztoku zníži vylučovanie renínu a aldosterónu
Androgény, intermediáty a jednotlivé enzýmy
endo3.ppt

18. Hyperadrenokorticizmus - GC Cushing Harvey, 1869 – 1939, USA neurochirurg
Centrálna forma = Cushingova choroba* (ACTH, ¾ všetkých „kušingov“)
Paraneoplastický (ACTH, CRH) Ca pľúc, štítnej žľazy, prostaty, ich metastázy
Obojstranná mikronodulárna (autoimunita?) alebo makronodulárna (dedičná?) hyperplázia
Adenóm kôry = syndróm, menej častý
Aberantné tkanivo
*oficiálne všetky sú syndrómy – ACTH dependentné a independentné
endo3.ppt

19. Hyperadrenokorticizmus - GC Cushing Harvey, 1869 – 1939, USA neurochirurg
Vzhľad
Disproporcionálna obezita
Mesiačikovitá tvár
Striae rubrae
Osteoporóza, nefrolitiáza
Inzulínová rezistencia, PGT, DM (u 15%)
Hypertenzia (MK?)
Znížená imunita
Hypogonadizmus, hirzutismus, alkalóza, hypokaliémia
endo3.ppt

20.
endosanok4

21. Hyperaldosteronizmus Conn, Michigan 1907 - 1981
PRIMÁRNE FORMY
Solitárny adenóm (APA, 1/3)
Idiopatická forma (bilaterálna hyperplázia ?, IHA, 2/3)
Familiárny hyperaldosteronizmus (FH II, cca 3 – 4%)
Iné, zriedkavé formy (Ca, enzýmový defekt, FH I)
SEKUNDÁRNE FORMY
Každá „hypovolémia“ – úspešná kompenzácia pri hroziacom šoku, chybná pri zlyhaní srdca
Znížené prekrvenie obličiek
Hereditárna renálna tubulárna acidóza – strata Na
Bartterov syndróm (3 dedičné choroby transportérov iónov)
Robertsonov syndróm – primárne je zvýšený renín
endo3.ppt

22. Hypokorticizmus Addison Thomas, GB, 1793 - 1860
Hyponatrémia
Hyperkaliémia
Hypovolémia
Hypotenzia
Hypoglykémia
Svalová slabosť
Anémia
Kríza pri stresových situáciach
Zvracanie
Hnačky
Zlyhanie cirkuláce
Dehydratačný šok
Primárne akútne zlyhanie – sy. W - F
endo3.ppt

23.
endosanok4

24.
endosanok4

25. Kongenitálna adrenálna hyperplázia Adrenogenitálny syndróm Adrenálna virilizácia Adrenálny hyperandrogenizmus
U muža sa z testes vylúči denne 7 mg testosterónu, z nadobličiek 0,1 mg
U žien polovica testosterónu je z nadobličiek
Dehydroepiandrosterón, DHEA a DHEA sulfát – hormón proti starnutiu ???
Enzýmový defekt tlačí steroidy smerom k androgénov (21 a 11 hydroxylázy)
Nádor produkujúci androgény
endo3.ppt

26.
endo3.ppt

27.
endo3.ppt

28. Kongenitálna adrenálna hyperplázia
A. Prenatálne formy (vrodené, nemusia byť manifestné od narodenia, aj neúplne defekty)
Len virilizácia (u dievčat), pubertas praecox (u chlapcov)
Virilizácia s depléciou sodíka
(Veľa androgénov, málo mineralokortikoidov)
Virilizácia s retenciou sodíka
(Veľa androgénov a mineralokortikoidov)
B. Postnatálne formy (virilizujúci adenóm alebo karcinóm)
endo3.ppt

29. Kongenitálna adrenálna hyperplázia
A1 a A2 súvisí s deficitom 21-hydroxylázy.
AR dedičnosť, gén je v oblasti HLA génov
Výskyt 1:14 000, u nás 1: 7000, časté neúplne formy (napr. myslieť na to pri poruchách menštruácie)
Ženský pseudohermafroditizmus, u chlapcov nepravá predčasná puberta.
Pri A2 nebezpečný sklon k dehydratácii v horúčave, počas hnačkových ochorení
Príklad: 13 ročný „chlapec“, po niekoľkomesačnej liečbe pekné zdravé dievča. Princíp liečby je podávanie kortikoidov, ktoré potlačia ACTH a suplujú deficit. Je potrebná starostlivá titrácia liečby, najlepší marker je normálny rast.
endo3.ppt

30. Kazuistika
Anamnéza
17-ročné dievča sa sťažuje na únavnosť a letargiu. Ak sa postaví na nohy, točí sa jej hlava.
Fyzikálne vyšetrenie
TK 120/80 vleže, pokles na 90/50 vo vzpriamenej polohe.
Pigmentácia bukálnej sliznice a na dlani
Laboratórne testy:
Na mmol/l
K 5,4 mmol/l
Močovina 8,5 mmol/l
Glykémia nalačno 2,5 mmol/l
endo3.ppt

31. Anamnéza
17-ročné dievča sa sťažuje na únavnosť a letargiu. Ak sa postaví na nohy, točí sa jej hlava.
Fyzikálne vyšetrenie
TK 120/80 vleže, pokles na 90/50 vo vzpriamenej polohe.
Pigmentácia bukálnej sliznice a na dlani
Laboratórne testy:
Na mmol/l
K 5,4 mmol/l
Močovina 8,5 mmol/l
Glykémia nalačno 2,5 mmol/l
Špeciálne vyšetrenia
Kortizol 9h. 150 nmol/l (dolná hranica normy), po podaní analógu ACTH sa nezvyšuje
ACTH 9h. 500 ng/l (norma do 50)
Protilátky proti tkanivám kôry nadobličiek
Úspešná substitučná liečba, o 10 rokov predčasná menopauza pre autoimunitné poškodenie ovárií.
endo3.ppt

32. Disproporčný typ obezity (veľké brucho, tenké končatiny)
35 ročný čistič okien sa sťažuje na svalovú slabosť. Ťažko lezie na rebrík pri práci, iné príznaky nemá.
TK 180/110
Disproporčný typ obezity (veľké brucho, tenké končatiny)
Mesiačikovitá tvár
Fialové strie
Po cielenej otázke pripúšťa, že tieto zmeny nastali v posledných 9 mesiacoch, ale nenavštívil lekára.
Laboratórne nálezy
Na mmol/l
K 3,2 mmol/l
Bikarbonáty mmol/l
Glykéma nalačno 7,5 mmol/l
endo3.ppt

33. RTG sella turcica negatívny nález, nádor bol malý, viditeľný na CT
35 ročný čistič okien sa sťažuje na svalovú slabosť. Ťažko lezie na rebrík pri práci, iné príznaky nemá.
TK 180/110
Disproporčný typ obezity (veľké brucho, tenké končatiny)
Mesiačikovitá tvár
Fialové strie
Po cielenej otázke pripúšťa, že tieto zmeny nastali v posledných 9 mesiacoch, ale nenavštívil lekára.
Laboratórne nálezy
Na mmol/l
K 3,2 mmol/l
Bikarbonáty mmol/l
Glykéma nalačno 7,5 mmol/l
Špeciálne vyšetrenia: Kortizol ráno aj v noci okolo 900 nmol/l, vysoký kortizol v močí (840 nmol/d), ACTH 130 ng/l
Supresívny test - kortizol neklesá, len pri veľkých dávkach dexametazónu.
RTG sella turcica negatívny nález, nádor bol malý, viditeľný na CT
endo3.ppt

34. 40-ročná žena sa sťažuje na únavnosť, obstipáciu a cíti sa zle
Ďalšie vyšetrenia poukazujú na hypotyreózu, liečba tyroxínom.
Po diétnej chybe bolesti brucha, zvracanie, hnačka.
Príznaky neustúpujú, prijatá na "emergency clinic" ťažko dehydratovaná a v hypotenzii.
Liečba infúziami
Laboratórium:
Na mmol/l
K 5,6 mmol/l
močovina 12 mmol/l
Glykémia 2,5 mmol/l
Pri dôkladnom vyšetrení nájdené hyperpigmentácie na HK a DK
Infúzia hydrokortizónu, rýchle zlepšenie stavu.
endo3.ppt

35. PAES Polyglandulárne Autoimunitné Endokrinné syndrómy HLA asociácia
PAES 1 = MEDAC (multiple endocrine deficiency autoimmune candidasis)
PAES 2 = Schmidtov sy.
endo3.ppt

36. PAES I
PAES II
ENDOKRINNÉ PORUCHY
nadobličky 60
100
prištítne telieska 89 -
gonády 45 50
Hashimoto 12 70
diabetes mellitus v
diabetes insipidus
hypofýza
INÉ
kandidóza 75
pern. anémia 16
vitiligo 4 5
alopécia 20
malabsorbcia 25
chronická hepatitída 9

37. Jak oblbnúť receptor ?
Mineralokortikoidný receptor je stimulovaný aj glukokortikoidmi
V krvi je oveľa viac glukokortikoidov ako mineralokortikoidov
To by sme všetci mali edémy
endo3.ppt

38. Jak oblbnúť receptor ?
GC a MC
GCR
MCR
endo3.ppt

39. Jak oblbnúť receptor ? ?
MCR
GCR
endo3.ppt

40. Jak oblbnúť receptor ? ! Inaktivujúca dehydrogenáza GCR MCR 21.9.2018
endo3.ppt

41. Jak oblbnúť receptor ? Inaktivujúca dehydrogenáza GLYCYRRHIZIN GCR MCR
endo3.ppt