1. Základy FARMAKOKINETIKY
Absorpcia
Eliminácia
Koncentrácia
AUC
Čas (t)
Typický obrázok – priebeh koncentrácie liečiva v čase...
... Deje prebiehajúce v čase Sledovať predovšetkým koncentráciu liečiva
MUDr. Zoltán Kállay, CSc.
Ústav farmakológie a klinickej farmakológie
LFUK, Bratislava

2. Základy farmakokinetiky
Farmakokinetika
– súčasť farmakológie
– skúma liečivá z hľadiska ich pohybu a osudu v organizme
- kinetikos κινητικός
- kinein κινειν
Farmakokinetika je súčasťou farmakológie
Aby liečivo účinkovalo – musí sa do organizmu dostať,
- musí byť v dostatočnej koncentrácii v mieste účinku
- musi sa podat vo vhodnom mnozstve, vo vhodnom case....
Skúma „chemikálie“ z hladiska „pohybu“ a „osudu“ v organizme
„Farmakon“ ....
„kinein“ ÷ „kinetikos“ ....

3. Základy farmakokinetiky
Liečivá sa podávajú s cieľom vyvolať (dosiahnuť) odpoveď – smerujúcu k uzdraveniu organizmu
„Cesta“ - od podania k efektu - je zatiaľ zahalená rúškom tajomstva....
... Prebieha celý rad dejov, ktoré možno zaradiť do dvoch základných kategórií:
Po podaní – čo nastane? – „vstup“ do organizmu a „transport“ ÷ premiestňovanie = deje prebiehajúce v čase.

4. Základy farmakokinetiky
To je „KINETIKA“ ... FK = pohyb a osud podaného liečiva, látky, chemikálie, ... „distribúcia“ v organizme
Časť „tajomstva“ je už odhalená – už je „šero“ (nie tma) Ešte chýba tá „druhá“ kategória dejov:
To znamená po tom, ked už je liečivo „rozdistribuované“,
následne nastáva „reakcia“ , účinok, = odpoveď = f-dynamika

5. Základy farmakokinetiky
Pokračovanie prezentácie sa bude venovať časti “farmakokinetika“

6. Základy farmakokinetiky
Farmakokinetika – skúma
časový priebeh koncentrácie liečiva prípadne jeho metabolitov - v organizme
prispieva k optimalizácii farmakoterapie:
vhodná dávka
vhodný dávkovací režim
vhodná lieková forma
Ešte raz „vychválenie“ potreby a významu PK – optimalizácia terapie
- Koľko podať
Kedy podať
Spôsob podania – ktorou „cestou“
V akej forme podať .... ATĎ.
ako malinový koláč - adme
„prečo to potrebujeme? – terapeutická šírka

7. Základy farmakokinetiky
Eliminácia
Liečivá majú FARMAKOKINETICKÉ vlastnosti - tie sa vztahujú (prejavujú) k procesom pohybu liečiva –
ADME = Jednotlive oblasti, „etapy“, deje - po podani: FK je charakterizácia – poznatky o týchto procesoch (kvatifikácia)
Po iv priamo do systemovej cirkulacie
Po inych sposoboch podania = nastava ABSORPCIA = z miesta podania do cirkulacie
Krvnym obehom sa rozdistribuuje do organov, tkaniv, az do receptorov (tam ZACINA farmakodynamika)
Liečivo „chemikalia“ neostava v organizme „VEČNE“, ale sa metabolizuje najmä v peceni
alebo sa vyluci priamo najmä cez oblicky do mocu
Metab+exkrecia = eliminacia
... Preco sa liečivo „pohybuje“ – aky ma „impulz“??

8. Základy farmakokinetiky
A Predpoklady pohybu liečiva v organizme
1. krvný obeh (cirkulácia)
2. prechod cez biologické membrány
Cez kapiláry do tkaniva
Cez epitel z GIT do krvi
Cez bunk. membranu do hepatocytov
Cez glomerulus do mocu + tubularny system....
To zn. ze taky „univerzalny“ jav je prechod cez biologicke membrany /// prechod=prestup
„prekonavanie bariér“

9. Základy farmakokinetiky
2. prechod cez biologické membrány
„iba voľná frakcia“
Fyzikálno-chemické vlastnosti molekuly liečiva:
- molekulová hmotnosť, - charakter - hydrofilita, lipofilita, - ionizovateľnosť – acidobázické vlastnosti
Cez membrány prechádza iba voľná frakcia liečiva (neviazaná)
Prechod ovplyvňujú fyzikálno-chemické vlastnosti molekuly ...

10. Základy farmakokinetiky
2. prechod cez biologické membrány
transportné mechanizmy
Pasívne Aktívne
Pinocytóza
Pinocytosis is an important transport process in mammalian cells,
particularly intestinal epithelial cells and renal tubular cells.
Drugs that exist in solution as molecular aggregates, have large molecular masses themselves,
or are bound to macromolecules may be transferred across membranes by pinocytosis.

11. Základy farmakokinetiky
Farmakokinetické parametre
PRIMÁRNE:
distribučný objem
rýchlostná konštanta absorpcie (ka) a
eliminácie (ke)
klírens
biologická dostupnosť
SEKUNDÁRNE:
polčas eliminácie
plocha pod krivkou koncentrácie
koncentrácia v ustálenom stave, atď.
Primárne FkP: charakteristiky daného organizmu
Sekundárne FkP: odvodené od primárnych parametrov

12. Základy farmakokinetiky

13. Základy farmakokinetiky
Distribučný objem, Vd
Dávka D = 300 mg
Koncentrácia C = 10 µg/ml
Distribučný objem Vd = 30 l
... úmernosť medzi podanou dávkou a koncentráciou
300 mg
Dávka – 300
Meranie – dostupná tekutina – krv, vo FK sa často používa
Konce 10 ng/ml
Vypočet
Vd je primarny parameter – charakteristický pre dané liečivo
Aj cez jednotky sa to dá odvodiť

14. Základy farmakokinetiky
Liečivo A
200 mg
Liečivo B
200 mg
Liečivo C
200 mg
Cievne riečisko
Tkanivá
Koncentrácia
20 mg/l
200 mg/l
2 mg/l
Distribučný objem
10 litrov
1 liter
100 litrov

15. Základy farmakokinetiky
Clearance, klírens
Súvisí s „odstraňovaním“ liečiva z organizmu
Eliminácia = biotransformácia + exkrécia
Liečivo neostane „VEČNE“ v organizme – metab + exkrecia
Pečeň obličky
Klírens je objem teles. Tekutiny – plazmy, ktorý sa za jednotku času úplne očistí od liečiva
Jednotky ml/min
klírens je obličkový, hepatálny atď – total body clearance Cl tot
ml/min

16. Základy farmakokinetiky
Priebeh koncentrácie liečiva v čase
Lineárny graf
Počet polčasov
% z dávky 1
50,0 2
75,0 3
87,5 4
93,8 5
96,9
t1/2 polčas poklesu koncentrácie

17. Základy farmakokinetiky
Množstvo eliminované za časový interval je úmerné východiskovej
(predchádzajúcej) hodnote

18. Základy farmakokinetiky
Množstvo eliminované za časový interval je KONŠTANTNÉ
C = C0 - kt

19. Základy farmakokinetiky
Farmakokinetické parametre
PRIMÁRNE:
distribučný objem
klírens, clearance
biologická dostupnosť
Klírens

20. Základy farmakokinetiky
Biologická dostupnosť, F
Fenomén prvého prechodu pečeňou
„Biologicky dostupná frakcia“ liečiva
„Absorbovaná frakcia“ liečiva

21. Základy farmakokinetiky
Opakované podávanie; rovnovážny stav, steady state
„Steady state
198,4
199,2
193,8
196,9
187,5
z praktického pohľadu nastáva po 4 – 5 polčasoch eliminácie
175
150
93,8
96,9
98,4
99,2
99,6
87,5
100 75 50
t1/2
Time
Koncentrácia v rovnovážnom stave:
 = interval podávania (napr. 8 hod)

22. Základy farmakokinetiky
A D M E
metabolizácia  biotransformácia
.... čo organizmus robí s liečivom
všeobecný proces pre :
živiny, aminokyseliny, toxíny, ... LIEČIVÁ
xenobiotiká = cudzorodé látky

23. Základy farmakokinetiky
Metabolizmus liečiv = biochemická modifikácia
... výsledné molekuly sa ľahšie – ochotnejšie vylučujú
Biochemické deje:
Fáza I. oxidácia, redukcia, hydrolýza, ... –
výsledná molekula býva hydrofilnejšia
Fáza II. konjugácia s kys. glukurónovou,
k. sírovou, s glutatiónom, glycínom – výsledná molekula má vyššiu molekulovú hmotnosť

24. Základy farmakokinetiky
Možné scenáre:
aktívne liečivo  neaktívny metabolit
aktívne liečivo  aktívny metabolit
neaktívne liečivo = „prodrug“  aktívny metabolit
aktívne liečivo  toxický metabolit

25. Základy farmakokinetiky
Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu:
B) indukcia – zvýšená syntéza => zvýšená biotransformácia
rifampicín, fenytoín, karbamazepín, ...
C) inhibícia - naopak
cimetidín, erytromycín, ketokonazol,
grapefruit, ...
CYP3A4, CYP1A
grapefruit inhibuje CYP3A4 v stene tenkeho creva – preto!!! ZVYSI absorpciu felodipinu (PRETO GRAPE NEOVPLYVNI IV PODANE LIEČIVA) – na felodipíne sa tento vplyv džúsu objavil :)
a moze vzniknut predavkovanie zvyseny Cmax aj AUC ...
ucinok grapefruitu pretrvava aj 24 hod....
aj: dihydropyridíny, ciklosporín, verapamil, lovastatín, astemizol, ...
Cimetidín ovplyvňuje veľa rôznych izoenzýmov CYP450 → takmer „univerzálny“ inhibítor

26. Faktory ovplyvňujúce účinok liečiv
vonkajšie:
- charakteristiky lieku, jeho cesty aplikácie, dávok,
intervalov, ...
- dajú sa pomerne ľahko zmeniť
 vnútorné:
- charakteristiky pacienta
- zmena je nemožná alebo veľmi náročná

27. Mechanizmy účinkov liečiv
súčasť farmakodynamiky
Objasňuje účinok látky na základe jej zásahu do fyziologických alebo biochemických pochodov

28. účinky špecifické / nešpecifické
reakcie s definovanými receptormi
agonisty / antagonisty ← transmitery
ovplyvnenie enzýmov
inhibítory AChE, MAO, ACE, ...
interferencie so špecifickými transportnými systémami
probenecid, kokaín
kovalentné väzby
cytostatiká a DNA
kokaín: inhibícia spätného vychytávania noradrenalínu
cytostatiká sa v jadrách buniek spravidla neviažu na jadrové receptory, ale priamo na nukleotidy DNA

29. - proteíny, ktoré fyziologicky pôsobia ako väzboví partneri
Účinná látka sa v organizme musí naviazať na reakčného partnera, aby vyvolala účinok.
- proteíny, ktoré fyziologicky pôsobia ako väzboví partneri
pre telu vlastné transmitery → receptory
1. nesú špecifické väzbové miesto len pre jeden určitý
transmiter
2. po väzbe transmitera zmenia konformáciu, prípadne
funkčný stav receptorového proteínu
! väzba signálnej látky → zmena funkcie bunky
1. a 2. – definičné vlastnosti receptorov

30. Hlavné charakteristiky účinku liečiv na receptory (všeobecne):
afinita – miera schopnosti farmaka (liečiva) naviazať sa na
receptor a vytvoriť F-R komplex
vnútorná aktivita (VA) – schopnosť farmaka vyvolať takú
zmenu v usporiadaní receptora, ktorá umožňuje alebo
vyvoláva ďalší dej v reakčnom reťazci – biologickú odpoveď

31. → zásadné rozdelenie liečiv podľa typu účinku na receptoroch:
agonista – má afinitu aj vnútornú aktivitu; na relatívnej
škále VA od 0 po 1 môže byť jeho max. VA = 1
antagonista – má afinitu, ale nemá vnútornú aktivitu; jeho
väzba na receptor nevyvolá biologickú odpoveď, VA = 0
parciálny agonista (dualista) – má afinitu a jeho vnútorná
aktivita je niekde medzi krajnými hodnotami 0 a 1
podľa okolností sa voči iným farmakám alebo
endogénnym transmiterom niekedy môže uplatniť ako
agonista, inokedy ako antagonista