1. Lokálne anestetiká Glukokortikoidy Myorelaxanciá

2. Lokálne anestetiká (LA)
Sú látky, ktoré vyvolávajú miestne znecitlivenie, čiže reverzibilne inhibujú vznik podráždenia a jeho vedenie v nervoch

3. ANESTÉZIA= ZNECITLIVENIE
ANESTÉZIA vs. analgézia
ANESTÉZIA= ZNECITLIVENIE
lokálna vs. celková anestéza
lokálne anestetiká- blokáda vedenia
vzruchu- periférny neurón na dráhe bolesti
tlmia nielen bolesť, ale aj senzorické a
vegetatívne vlákna
celkové anestetiká- blokujú prenos a
vedenie vzruchu v celom CNS- netlmia iba
bolesť, citlivosť, ale aj vedomie

4. Definícia LA
LČ, ktoré tlmia vnímanie bolesti reverzibilnou blokádou vzniku a vedenia vzruchu (1 ms trvajúci akčný potenciál) v nervoch
Akčný potenciál v nervoch
Na+ K+

5. Anestetický účinok LA Mechanism of Action
Ionizovaná forma LA sa viaže na vnútornú stranu Na+ kanála /
Vstup Na+ cez kanál je blokovaný
Blokáda Na+ kanála zabraňuje šíreniu akčného potenciálu
Inhibícia šírenia AP = blokáda vnímania bolesti (bolestivý impulz neprechádza do mozgu)
RNH+
RNH+
RNH
Mechanism of Action
Ionized anaesthetic binds to sodium channel. /
Sodium entry is blocked into these channels.
Sodium channel blockade prevents propagation of action potentials.
Lack of propagation blocks sensation, as signal is not transmitted to brain.

6. Ako sa LA dostanú ku kanálu?
Chémia- slabé bázy, terciárne amíny s lipofilnou skupinou
= amfifilné zlúčeniny
Lipofilita- prestup membránami RN forma
Náboj- aktivita= blokáda kanálu RN+ forma
Význam pKa (8-9), čím vyššie, tým menej účinnejšie
Význam pH prostredia- v kyslom prostredí (zápal) sú LA menej účinné

7. [H+] koncentrácia protónov
hodnoty pH
[H+] koncentrácia protónov
100 80 60 40 20
transportná forma lipofilná
dobrá R´
R-N R“
účinná forma amfifilný katión
H R“ +
malá
schopnosť penetrácie lipofilnými bariérami a bunkovými membránami
kreslila: N. Hlavacova
D. Ježová

8. Ako LA blokujú vznik a vedenie vzruchu?
Inhibícia Na+ napätím regulovaného kanálu
Zabránenie vtoku Na+ do nervovej bunky
a vzniku depolarizácie
Blokáda vzniku a šírenia AP v nerve= blokáda vnímania bolesti
Preferenčná väzba na aktivovanú a inaktivovanú formu kanála z vnútornej strany kanála
Väzba a účinok liečiva sú silnejšie pri aktivácii kanála, t.j. pri pozitívnejších membránových potenciáloch vo vláknach s častými výbojmi – „use dependence“
Nešpecifické pôsobenie na membrány (povrchové napätie, podobnosť s inhalačnými anestetikami)

9. Vlákna vegetatívne > senzorické > motorické C > Aα > Aδ
NERVY
Vlákna vegetatívne > senzorické > motorické
C > Aα > Aδ
Myelinizácia
Priemer
Frekvencia a trvanie AP
Blok vegetatívnych nervov- sympatikus= vazodilatácia
Zvýšené odplavovanie anestetika
= zníženie účinku
= zvýšenie systémových nežiadúcich účinkov
Riešenie: pridanie vazokonstriktora (adrenalín)

10. LA s iným mechanizmom účinku:
Benzokaín
- blokáda Na+ kanála z vonkajšej strany
Ďalšie látky pôsobiace lokálne anesteticky:
antihistaminiká
betablokátory
fenotiazíny
alkohol
mentol
fenol

11. Účinky LA vyplývajúce z MÚ
blokáda vzruchu vo všetkých nervových vláknach
vegetatívne > senzitívne > motorické nervy
CNS
- nízke koncentrácie - podráždenie
- vysoké koncentrácie – kŕče, ochrnutie činnosti CNS
Relaxácia hladkého svalstva
KVS
- vazodilatačné úč. – všetky okrem kokaínu
- blokáda vedenia v AV uzle, bradykardia,
- pokles TK

12. KOKAÍN Okrem lokálne anestetického účinku blokuje spätný transport
adrenergných transmitterov (NA, DA), aktivuje sympatikus
Účinky:
centrálne stimulujúci účinok, eufória, zvýšená motorická aktivita, zhovorčivosť, intenzívnejšie prežívanie radosti
Dlhodobé NÚ:
psychická závislosť, poškodenie plodu, dysfória
Predávkovanie:
zvýšený TK, arytmie, kŕče
Aplikácia:
iv, intranazálna (nekróza septa), inhalácia (crack)

13. Chemická štruktúra LA amfifilné zlúčeniny
terciárna alebo sekundárna aminoskupina spojená s lipofilným aromatickým jadrom esterovou alebo amidovou väzbou
Aminoestery
Aminoamidy
lidokaín
trimekaín
mepivakaín, ropivakaín
bupivakaín, levobupivakaín
artikaín
kokaín (história)
prokaín (prototypová látka,
neúčinný pri povrchovom použití)
tetrakaín
benzokaín (len povrchové použitie)

15. Farmakokinetika Absorpcia
- prienik z miesta aplikácie do cirkulácie (nežiaduci)
prídavok adrenalínu - konc. LA v mieste a  systémovú
toxicitu
Distribúcia
- do dobre prekrvených orgánov (NÚ)
Metabolizmus
deesterifikácia
N-dealkylácia
Eliminácia
obličkami

16. Porovnanie Estery Amidy
Metabolizované v plazme butyrylcholínesterázou na PABA (p-aminobenzoovú kyselinu)
Metabolizované CYP450
Hypersenzitívne reakcie menej časté ako u esterov

17. LA podľa účinnosti a dĺžky trvania anestetického účinku
mierna účinnosť a krátkodobo pôsobiace:
prokaín, artikaín
stredná účinnosť a stredne-dlho pôsobiace:
lidokaín, mepivakaín
vysoká účinnosť a dlhodobo pôsobiace:
tetrakaín, bupivakaín

18. Indikácie LA zákroky: - oftalmologické - ORL
- stomatologické
- oftalmologické
- ORL
- gynekologické a urologické
2. tlmenie akútnej bolesti (pooperačná bolesť, úrazy)
3. kombinácia s antacidami - liečba žalúdočných vredov (oxetakaín)

19. Ďalšie indikácie lokálnych anestetík
4. prevencia a terapia niektorých arytmií
5. Bierov blok (intravenózna regionálna anestézia)
analgézia
– postherpetické neuralgie
lidokaínové náplaste (koncentrácia látky 5 %)
- pastilky proti bolesti hrdla

20. Druhy aplikácií LA
1. Povrchová
lokálna aplikácia (masť, krém, gel, roztok) - koža, sliznica
vysoké koncentrácie
2. Infiltračná
inhibícia nervov, ktoré inervujú príslušnú oblasť
najnižšie koncentrácie LA

21. aplikácia priamo do miechového kanála
3. Zvodová
aplikácia do blízkosti nervových kmeňov
4. Epidurálna
– aplikácia priamo k výstupu nervu z miechy
5. Subarachnoidálna
aplikácia priamo do miechového kanála
bez prídavku vazokonstrikčnej látky

24. RIZIKO TOXICKÝCH ÚČINKOV
najmä ak sa dostanú do krvi (vedome; náhodou)
– srdce – spomalenie šírenia vzruchu, zástava
– CNS – nepokoj, kŕče, nakoniec depresia dychu
– (alergické reakcie)
Terapia:
tiopental, diazepam, riadené dýchanie, i.v. noradrenalín,
pri zástave srdca adrenalín, pri fibrilácii defibrilácia

25. i.v. lipidová emulzia
antidotum lokálnych anestetík pri kardiotoxicite

26. Dôležitú úlohu hrajú:
rýchlosť podania
koncentrácia roztoku
Účinok aj toxicita stúpa s koncentráciou LA rýchlejšie, než zodpovedá celkovej dávke. V nízkej koncentrácii možno prekročiť maximálne dávky. Naopak, pri vysokých koncentráciách sa podávajú menšie dávky.

27. VAZOKONSTRIKČNÉ PRÍSADY
LA sa pomalšie dostáva do cirkulácie, čím sa:
predlžuje účinok a znižuje toxicita
adrenalín
Ak je adrenalín kontraindikovaný - felypresín, derivát VP
- málo toxické LA bez prísady
Nie pri anestézii akrálnych častí → hrozí ischémia!

28. Lokálne anestetiká - súhrn
Látky na zapamätanie:
Polárne estery: KOKAÍN, PROKAÍN, tetrakaín
Polárne amidy: LIDOKAÍN, bupivakaín
Nepolárny ester: benzokaín
Čo je treba vedieť:
Účel: blokáda vzniku a vedenia vzruchu v senzitívnych nervoch
= tlmenie bolesti
Mech. účinku: blokáda Na+ sodíkového napätím regulovaného kanálu
Použitie: lokálne chirurgické zákroky, analgézia
v stomatológii, oftalmológií, gynekológii, urológii, ortopédii
Než. účinky: alergie!!!!!
iba pri systémovom prieniku-
CNS- kŕče, zástava dychu
srdce- útlm, arytmie

29. Glukokortikoidy

30. Hormóny produkované nadobličkami
nadobličky = dreň nadobličiek + kôra nadobličiek
Dreň nadobličiek (adrenal medulla):
adrenalín, noradrenalín (80:20)
Kôra nadobličiek (adrenal cortex):
Glukokortikoidy (zona fasciculata = stredná vrstva; tvorí
75% objemu kôry nadobličiek; katabolické hormóny)
Mineralokortikoidy (zona glomerulosa = vonkajšia vrstva)
Nadobličkové androgény (zona reticularis = vnútorná vrstva)

32. Hormóny produkované nadobličkami
Mineralokortikoidy
hlavný mineralokortikoid = aldosterón
sekrécia riadená renín-angiotenzín- aldosterónovým systémom (RAAS)
Nadobličkové androgény
hlavný hormón = DHEA (dehydroepiandrosterón)
sekrécia primárne kontrolovaná ACTH (kortikotropín); vylučovaný hypofýzou

33. Hormóny produkované nadobličkami
Glukokortikoidy
hlavný glukokortikoid = kortizol
sekrécia primárne kontrolovaná ACTH (kortikotropín); vylučovaný hypofýzou

36. Steroidné hormóny – účinok na intracelulárne receptory

37. GLUKOKORTIKOIDY – klasifikácia podľa účinnosti a dĺžky účinku
nízka účinnosť, krátko pôsobiace (8 – 12 hodín)
hydrokortizón
indikácia: nadobličková nedostatočnosť, slabšie protizápalové účinky
stredná účinnosť, strednedlho pôsobiace (12 – 36 hodín)
prednizón, prednizolón, metylprednizolón, triamcinolón
Najčastejšie používané glukokortikoidy na systémovú terapiu
indikácie: nádorové ochorenia, zápal, alergia, autoimúnne ochorenia
vysoká účinnosť, dlho pôsobiace (viac ako 36 hodín)
betametazón (systémové + lokálne použitie – kožné ochorenia),
dexametazón (dexametazónový test, nádorové ochorenia, zápal)

38. GLUKOKORTIKOIDY 1. účinnosť:
100 mg hydrokortizónu: 25 mg prednizónu:20 mg metylprednizolónu:4 mg dexametazónu
2. dĺžka pôsobenia:
8-12 hod: hydrokortizón (akútna terapia, natriumretenčný účinok)
12-24 hod: prednizón, metylprednizolón
24-48 hod: triamcinolón
36-54 hod: dexametazón (edém mozgu)

39. Rôzne spôsoby podania
Lokálne (hydrokortizón, triamcinolón, betametazón; inhalačne: beklometazón, budezonid, flutikazón)
Perorálne (prednizón, metylprednizolón)
Parenterálne (metylprednizolón, dexametazón, betametazón)

40. LOKÁLNE GLUKOKORTIKOIDY – klasifikácia podľa chemickej štruktúry
I.generácia
hydrokortizón acetát, prednizolón
Pomerne slabý účinok, využitie: pediatria, lokalita tváre a intertriginózne plochy
II. a III. generácia
triamcinolón, dexametazón, betametazón
obsahujú v molekule fluór alebo chlór; účinnejšie, silný antiproliferatívny účinok (NÚ)
IV. A V. generácia
mometazón furoát, hydrokortizón-7-butyrát, prednizolón acetonát
esterifikácia na C-17 alebo C-21; silný protizápalový účinok; slabší antiproliferatívny účinok

42. GLUKOKORTIKOIDY - indikácie
Alergia, anafylaxia, astma
Zápal
Autoimunitné ochorenia
Lymfocytárna leukémia, lymfómy
Prevencia vracania pri nádorovej chemoterapii

43. GLUKOKORTIKOIDY - indikácie
Predchádzanie syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených detí
Nedostatočnosť nadobličiek
Kongenitálna adrenálna hyperplázia
Kožné ochorenia (atopická a seboroická dermatitída, svrbenie)
Prevencia rejekcie orgánu pri transplantácii

44. Nežiaduce účinky systémovo podávaných kortikosteroidov
Zhoršenie priebehu infekcií alebo ľachší vznik novej infekcie
Pri dlhodobom podávaní môžu zvýšiť krvný tlak, spôsobiť zadržiavanie tekutín a solí v organizme (opuchy), vylučovanie vápnika a draslíka
Horšie a dlhšie hojenie rán, môžu spôsobiť kožný výsev a akné
Môžu zvýšiť hladinu cukru v krvi
Zvyšujú riziko perforácie GIT
Zvýšenie chuti do jedla a hmotnosti

45. Nežiaduce účinky systémovo podávaných kortikosteroidov
Osteoporóza (↓ vstrebávanie vápnika, ↑ jeho vylučovanie)
Svalová bolesť, slabosť a kŕče (hlavne pri ↑ stratách draslíka, ↓ hladina vápnika v krvi)
Katarakta, zvýšený vnútroočný tlak, poškodenie očného nervu, očné infekcie
Podráždenosť, zmeny nálady a osobnosti, depresie, bolesti hlavy, závraty
Rebound-effect: dlhodobá liečba nemôže byť ukončená náhle (potlačenie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky → inhibícia produkcie kortizolu → nedostatočnosť nadobličiek)

46. Addisonova choroba
Primárna insuficiencia kôry nadobličiek (nedostatok kortizolu a/alebo aldosterónu)

47. Cushingov syndróm
Adrenokortikálna hyperfunkcia (nadbytok kortizolu)

48. Myorelaxanciá

49. Cholínergný prenos 1. Syntéza 2. Skladovanie vo vezikulách
v terminálnej časti neurónu
AcCoA + cholín Ach
2. Skladovanie vo vezikulách
a uvoľnenie Ach z vezikúl
propagácia AP pomocou voltage-dependent Na+ kanálov
aktivácia voltage-dependent Ca2+ kanálov
fúzia vezikúl s membránou
uvoľnenie Ach do synapsy
3. Odstránenie Ach zo synapsy
degradácia Ach pomocou acetylcholínesterázy (reuptake, difúzia do okolia),
cholínové zvyšky sú vychytávané spätne do neurónu
- degradácia Ach v cirkulácii - butyrylcholínesteráza
acetyl-cholíntransferáza

50. Cholínergný prenos CNS bazálne gangliá interneuróny v striáte
septo-hipokampové dráhy
postganglionový neurón
parasympatiku
gangliá VNS
sympatikus
parasympatikus
nervovosvalová platnička

51. Myorelaxanciá
1. Periférne - pôsobia na NS platničke a. nedepolarizujúce b. depolarizujúce c. iné 2. Centrálne

52. Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá
kurare, d-tubokurarín (neabsorbujú sa z čreva – kvartérne amíny – ionizované pri všetkých hodnotách pH)

53. Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá

54. Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá
kompetitívna blokáda nikotínového (N) receptora na nervovosvalovej platničke = anatgonizmus účinkov acetylcholínu
dochádza k svalovej relaxácii najprv mimické, žuvacie, okohybné svaly, potom hlava, krk, končatiny, brucho, nakoniec bránica a medzirebrové svaly pri zachovaní vedomia
trvanie účinku 30 – 60 minút (pankurónium 60 – 120 minút)
vždy musí byť zabezepčené riadené dýchanie !!! (OT intubácia)
predávkovanie, ukončenie relaxácie pomocou iAchE – neostigmín, pyridostigmín

55. Sugammadex
Veľmi rýchlo dokáže zvrátiť účinok steroidných myorelaxancií S rokuróniom a vekuróniom vytvára neaktívny komplex, ktorý sa vyľučuje močom Rýchlejšie pôsobí ako neostigmín Zdá sa byť bezpečný a dobre tolerovaný

56. Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá
Aminosteroidová štruktúra: rokurónium, vekurónium, pankurónium
Benzylizochinolínová štruktúra: atrakúrium, cisatrakúrium
využitie
súčasť anestézie pre vyvolanie reverzibilnej svalovej relaxácie počas chirurgických výkonov
adaptácia pacienta na umelú ventiláciu NÚ
alergicky nepodmienené uvoľnenie histamínu (hypotenzia, bronchospazmus, reflexná tachykardia)
Interakcie
zosilnenie myorelaxácie po inhalačných anestetikách, aminoglykozidoch, tetracyklínoch, makrolidoch

57. Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá - ELIMINÁCIA
Väčšina sa vylučuje obličkami a žlčou
Atrakúrium je hydrolyzované plazmatickými esterázami
Cisatrakúrium sa spontánne rozkladá Hoffmanovou degradáciou (používa sa pri poškodení pečene a obličiek)

58. Periférne depolarizujúce myorelaxanciá
sukcinylcholín (suxametónium)
pôsobí ako agonista na N receptoroch nervovosvalovej platničky
je odbúravaný AchE, ale pomalšie ako Ach dlhšie zostáva v synaptickej štrbine
vyvoláva dlhodobú depolarizáciu nervovosvalovej platničky
na začiatku účinku sa vyskytujú fascikulácie, kŕče
membránový potenciál
membránový potenciál
pri trvalej depolarizácii otvorenie Na+ kanálov nie je možné
po repolarizácii je možné otvorenie Na+ kanálov

59. SUKCINYLCHOLÍN účinok KRÁTKY nastupuje do 1 minúty, trvá 5-10 minút
využitie
tracheálna intubácia tzv „blesková intubácia“
nekrvavá repozícia zlomenín a luxácií
laryngospazmus NÚ
fascikulácie, kŕče,
hyperkalémia – hypotenzia, bradykardia až riziko zástavy srdca,
↑ vnútroočný tlak
NEMÁ ANTIDÓTUM, pri predávkovaní – riadené dýchanie

60. Genetický polymorfizmus – atypická cholínesteráza (predĺžený účinok)
SUKCINYLCHOLÍN
Genetický polymorfizmus – atypická cholínesteráza (predĺžený účinok)
Môže spôsobiť hyperkalémiu – popáleniny tretieho stupňa, paralýza pri poškodení miechy, častejšie u detí
Malígna hypertermia - zriedkavo

61. kurareformné myorelaxans
sukcinylcholín

62. Iné myorelaxanciá - botulotoxín
inhibícia uvoľňovania acetylcholínu z nervového zakončenia na nervovosvalovej platničke

63. Iné periférne myorelaxanciá - botulotoxín
využitie
v kozmetike
vyhladenie vrások
účinok 3 – 6 mesiacov
cervikálna dystónia
strabismus
blepharospasmus
hyperhidróza
spastický močový
mechúr
vaginizmus

64. Iné periférne myorelaxanciá - dantrolen
inhibuje uvoľnenie Ca2+ zo sarkoplazmatického retikula - oslabenie svalovej kontrakcie, ↓ tvorby tepla
využitie
malígna hypertermia - zriedkavá závažná komplik. celk. anestézie, viac po halotane a suxametóniu
malígny neuroleptický syndróm pomocná liečba
spasticita svalov pri sclerosis multiplex, paraplegii
dantrolen

65. CENTRÁLNE MYORELAXANCIÁ
pôsobenie na úrovni CNS + útlm polysynaptických miechových reflexov
cez GABA
Ind.: neurológia, reumatológia (bolestivé spazmy kostrových svalov), len symptomatická terapia !!!
NÚ: dávkovo závislé = útlm, únava, ospalosť, závrat
– pozor u starších pac.!!!
Interakcie: alkohol, benzodiazepíny = ↑↑ NÚ

66. CENTRÁLNE MYORELAXANCIÁ
Mefenoxalón (Dorsiflex) Tizanidín (Sirdalud) Guaifenezín (Guajacuran) aj anxiolyticky a expektoračne, nižší tlmivý vplyv Tolperizón (Mydocalm) najmenší tlmivý vplyv, nevzniká závislosť Baclofen pôsobí cez GABA neurotransmisiu, pri náhlom vysadení riziko vzniku kŕčov ako rebound fenomén, liečba spasticity pri sclerosis multiplex Benzodiazepíny, riziko tolerancie a závislosti