1. HAPLOBLOKID
Reedik Mägi

2. Geneetilised markerid:
RFLPd (restriction fragment length polymorphism)
VNTR (variable number of tandem repeat)
STR (short tandem repeat)
SNPd (single nucleotide polymorphism)
- suur esinemissagedus
- stabiilsus
- kiire ja täpne detekteerimine
- automatiseeritud analüüs
HAPLOBLOKID
- informatiivsemad kui SNPd

3. Markerite aheldatus: Kromosoom 21: 17-20 Mb LD (r2)
LD (linkage disequilibrium e. ahelduse tasakaalustamatus) - kahe (või enama) genoomse lookuse alleelne mittejuhuslik reeglipärane assotsiatsioon
Lähestikku asuvad geneetilised markerid on aheldunud – päranduvad enamasti koos
LD pole genoomis ühtlane: on nn. “LD saared ja LD kõrbed”
LD ulatus genoomis väga varieeruv: mõni kuni mõnisada kb
Kromosoom 21: Mb LD (r2)

4. Linkage disequilibrium:
Mutatsioon
Esialgse kromosoomi fragmenteerumine rekombinatsiooni tõttu
Kriitiline regioon

5. Blokkide defineerimine:
Üksteisele järgnevate markerite hulk, milles keskmine D’ (standardiseeritud LD koefitsent) on suurem mingist lävist (Reich et al 2001). [Gabriel et al. 2002]
Võimalikult väheste SNPdega kirjeldada kõik sagedasemad haplotüübid (Patil et al 2001; Daly et al. 2001).
Markerite grupid, mille sees ei toimu rekombinatsioone (Wang et al. 2002).

6. Blokkide leidmise algoritmid
Patil et al greedy optimization algorithm - minimaalne hulk SNPsid et kirjeldada kromosoomi haplotüübid. Leitakse piirkondlik optimum.
Zhang et al dynamic programming algorithm - minimaalne hulk SNPsid ja blokke et kirjeldada kromosoomi haplotüübid. Leitakse optimum kogu kromosoomi jaoks.

7. Kromosoom 21 (Patil et al. 2001)
SNPd ridades
haplotüübid tulpades
106 kb – 147 SNPd
keskmine vahe 721 bp
18 blokki
19 kb – 26 SNPd
7 haplotüüpi
80% - 4 erinevat haplotüüpi

8. Kromosoom 21 Patil et al., 2001 nov, Science
- 20 kromosoomi (aafrika, aasia, euroopa pop.)
- 32,4 Mb – kasutasid SNPd
blokki – keskmine pikkus 7,8 kb
(Zhangi programmiga vähenes blokkide arv 37.7%)
SNPd vaja min. “tavaliste” haplotüüpide määramiseks
(Zhangi programmiga vähenes htSNPde arv 21.5%)

9. Kromosoom 21 17-20 Mb LD (r2) haploblokid
Blokkides olev informatsioon:

11. BLOKKE LAHUTAVAD htSNP’D
4 haplotüüpi:
htSNPd
I II III IV
genotüübid:
I II III IV TT AA
III + III G G T T G G G C C G G G GG AC
I + II T T C T C A A C T T T T A C A C GT AC
II + IV || I + III G T G G C A A C G G G C
htSNPsid log2(n). Suurema arvu htSNPde korral tekib palju rohkem selliseid variante! C G G G

12. BLOKKI KIRJELDAVAD htSNP’D
4 haplotüüpi:
htSNPd
I II III IV
genotüübid:
I II III IV GC TT GT
II + IV G G T T G G G C C G G G T T C T C A A C GG TC
I + III T T T T A C A C G T G G C A A C G G G C
htSNPsid tekib vabadusastmete arvu jagu (n-1), ent genotüüpe saab alati eristada! C G G G

13. n haplotüüpi log2(n) (n-1)
Blokis htSNP gtSNP
n haplotüüpi log2(n) (n-1) 2 4 8 16 1 2 3 4 1 3 7 15
Keskmine haploüüpide arv blokis 2.72 (Patil et al. 2002)
Kromosoom 21 SNPsid vaja:
4135 blokki htSNPd
4135 blokki [*(2.72-1)] gtSNPd

14. The International “HapMap” Project
3 aastat – $100 miljonit
5 riiki – 9 erinevat töögruppi
inimest (Nigeeria, Jaapan, Hiina, USA)