1. 자가항체검사의 적용과 해석
경희의대 류마티스내과
이연아

2. Systemic Rheumatic Disease
Arthritis
Rheumatoid arthritis (RA)
Seronegative spondyloarthropathy
Ankylosing spondylitis
Connective
tissue
diseases
Systemic lupus erythematosus (SLE)
Scleroderma (SSc)
Polymyositis/Dermatomyositis(PM/DM)
Sjögren’s syndrome (SS)
Mixed connective tissue disease (MCTD)
Systemic rheumatic disease 는 autoimmune rheumatic disease 라고 말할 수도 있고 systemic autoimmune disease 라 부를 수도 있습니다.
이 안에는 다음과 같은 종류들이 포함이 되죠. 이 들 모두의 공통적인 pathophysiology 라면 autoimmune mechanism에 의해 tissue destruction 이나
Organ malfunction 이 발생한다는 것입니다.
Vasculitis
Behcet’s disease, Takayasu’s arteritis
ANCA associated vasculitis (AAV)
- Wegener’s granulomatosis (GPA)
- Churg-Strauss disease (EGPA)
- Microscopic polyangiitis (MPA)

3. Hallmarks of Autoimmune Diseases
Autoreactive T & B cells
very low autoreactive T and B cells in circulation
: less than 1:10,000 lymphocytes
Autoantibodies
high degree of concordance between autoreactive T and B cell responses
specificity of the autoantibody response: representative of the overall autoimmune response
Inflammation
Acute phase reactant, cytokines
그래서 이와 같은 autoimmune disease의 Hallmark 를 따져본다면 autoantibody의 존재, self-reactive T cell 의 영향, 그리고 이들에 의한 inflammation 을 들 수 있습니다.
이 중에서도 autoantibody의 존재는 직접적으로 병인으로 작용하기도 하고, 자가면역 질환이 의심되는 환자에서 진단에 중요한 clue 가 되기도 합니다. 하나의 autoantibody가
하나의 질병에만 specific 하지만은 않고 환자의 상태나 검사상의 결과 따라 해석을 달리 해야 하는 경우도 있기 때문에
단순히 autoantibody 결과 하나만으로 판단을 내리는 것은 위험한 일입니다.

4. 류마티스 질환의 진단적 접근 병력청취 : 주 증상, 동반증상, 과거병력 신체검사 : 관절검사, 피부 병변 확인 혈액검사 :
자가항체: RF, anti-CCP, ANA, ANCA
유전자검사: HLA-B27, HLA-B51, HLA-DRB1
급성기 반응물질: CRP, ESR
영상검사 : X-ray, US, Bone scan, MRI, nailfold capillaroscopy
PIP joint
MCP joint
wrist joint

5. Case 1. 55세, 여자 건강검진에서 RF 양성으로 의뢰됨 수개월 전부터 손가락에 뻣뻣함을 느낌 1년 전 폐경
관절통이 있나?
부종이나 압통 동반 유무와 이환된 관절 수
병력청취와 신체검사?
시행할 검사는?
ESR, CRP, Anti-CCP, Hand X-ray, (ANA)

6. 류마티스 인자 (Rheumatoid factor)
IgG Fc portion에 대한 IgM 자가 항체
류마티스 관절염 환자의 70-80%에서 양성
발병 초기에는 안 나올 수 있음
양성이라고 모두 류마티스 관절염은 아님
 건강인, 다른 질환(루푸스, 쇼그렌 증후군
등) 에서도 양성
높게 나오면 관절염이 심하게 올 수 있고, 관절 외 병변 증가

7. 류마티스 인자 양성인 질환들 Conditions Prevalence RA 75-80% Elderly people 5%
Other chronic inflammatory rheumatic disease
Primary Sjogren’s syndrome
Mixed cryoglobulinemia
SLE
Systemic sclerosis
MCTD
Chronic bacterial infection
Subacute bacterial endocarditis
Miscellaneous
Sarcoidosis
Interstitial pulmonary fibrosis
Chronic active hepatitis
75-80% 5%
75-90%
90-100%
20-30%
50-60%
25-50%
5-33%
10-50%
25-40%
RF 는 RA에 특이적이지 않고 여러 질환과 일부 정상인에서 조차 양성으로 나올 수 있다.
일반 elderly people에서도 약 5% 정도는 발견이 되고 sjogren’s syndrome 에서는 많게는 90% 까지
발견될 수 있고, 그 외 infectious disease 나 chronic hepatitis 에서도 RF 는 관찰됩니다.
류마티스 인자가 양성이라고 무조건 RA라 생각하면 안된다.
RF is not specific for RA
Hochberg et al. Rheumatology, 4th Edition

8. Anti-CCP antibody (ACPA)
Anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP)
: 가장 널리 사용되는 ACPA (anti-citrullinated protein antibody)
Citrullinated peptide : RA의 특이항원
민감도 : RF와 유사 (70%)
특이도 : RF보다 우수(anti-CCP 95% vs. RF 80%)
류마티스 관절염 발생 예측, 발병 초기에도 양성, 흡연과 관련
예후와 관련: 높게 나오면 더 심한 골 미란 발생

9. Citrullination
Post-translational modification of Arginine to Citrulline by PADs
Peptidyl Arginine Deiminases (PADs)
PADs 2,4
- predominantly expressed in immune cells
- expressed in macrophage like & fibroblast like
synovial cells
결국 이들은 Arginine residue 가 PAD 에 의해서 citrullination 된 epitope 에 반응하는 것이었고
이러한 citrullination 은 RA 환자의 synovial fluid의 filaggrin, vimentin, fibrin 과 같은 cytokeratin 에서 발견이 되었고
RA 환자에 특이적인 항체였습니다.
하지만 이렇게 citrullination 된 peptide 에 반응하는 항체, 즉 anti-citrullinated peptide Ab 를 검출하는데는 어려움이 있었죠.
왜냐면 purified natural citrullinated protein 이나 in vitro citrullinated protein 을 추출하는데 기술적으로 어렵고
순도도 떨어져서 항체를 임상적으로 사용하기가 힘들었습니다.

10. Citrullination Generation of citrullinated peptides: not unique to RA
Immune reactivity to citrullinated protein: quite specific to RA
Breaking tolerance to citrullinated autoAg in a genetically susceptible host  RA develops
Estimated 43-63% of ACPA-positive RA patients
: seropositive for citrullinated α-enolase (anti-CEP-1 positive)
 strongly associated with HLA-DRB1*04, PTPN22, and smoking
In a case–control analysis [2], the combination of shared epitope (particularly HLA DRB104), PTPN22 and smoking
gave an odds ratio of 37 for anti-CEP-1 positive RA compared with an odds ratio of 2 for anti-CEP-1 negative RA.

11. 다른 질환에서 ACPA 양성율 Disease Number of cases Positivity SLE 817 6%
Sjogren’s syndrome
625 5%
Scleroderma
317
Poly- & dermatomyositis
195 2%
Systemic vasculitis 74 4%
Psoriatic arthritis
381 8%
Spondyloarthropathy
161
Juvenile chronic arthritis
696
Reactive and viral arthritis
109
Polymyalgia rheumatica
Osteroarthritis
178
Inflammatory bowel disease
118 3%
Autoimmune thyroid disease 86 1%
Infectious disease
679
Healthy persons
3949
0.5%
하지만 anti-CCP Ab 에도 한계가 있습니다. 잠깐 앞에서도 언급한 것 처럼 이 역시 작은 % 이긴 하지만 다른 autoimmune disease 나 건강한 사람에서도 발견될 수 있다는 것입니다.
따라서 이러한 자가 항체 검사는 진단의 기준 중 단지 한 부분에만 해당된다라는 것을 염두해 두고 clinical symptom 을 보다 중요시 여겨야 합니다.
Clin Chem Lab Med. 2006;44(2):138-43

12. Sensitivity, Specificity & Likelihood Ratio of RF & anti-CCP Ab in a Meta-analysis
Grouping
Studies
(n)
Sensitivity
Specificity
Positive
Likelihood ratio
Negative
All studies
Anti-CCP alone 26
68 (62–73)
95 (92–97)
13.2 (8.5–20.6)
0.34 (0.29–0.40)
RF- or anti-CCP–positive
80 (76-84)
80 (73-86)
4.0 ( )
0.25 ( )
RF- and anti-CCP–positive
55 (49-60)
98 (96-99)
24.6 ( )
0.46 ( )
Early RA cohort and CCP2 studies
Anti-CCP2 alone 3
53 (46-60)
98 (95-99)
22.0 ( )
0.48 ( )
RF-or anti-CCP2–positive
67 (50-81)
91 (77-97)
7.1 ( )
0.36 ( )
RF-and anti-CCP2–positive
44 (36-51)
27.1 ( )
0.57 ( )
anti-CCP Ab 도 RF 와 마찬가지고 일부 환자에서는 임상 증상이 나타나기 전에 발견되기도 합니다.
특히 early RA 경우 anti-CCP Ab 만 양성인 경우에도 positive likellihood ratio 가 22 까지 증가하고
Anti-CCP Ab 와 RF 가 둘 다 양성인 경우에는 더욱 증가하게 됩니다.
Ann Intern Med. 2010;152:456-64

13. 자가항체는 증상발현보다 선행 79 RA patients who had been
blood donors before the onset
of Symptom

14. 이전의 류마티스 관절염 분류기준 1987 ACR Criteria
아침에 뻣뻣함 : 1시간 이상
3-4개 이상의 관절염
손 관절염
대칭적 관절염
류마티스 결절 존재
류마티스 인자 양성
X-선 소견 : 골미란, 관절 주위 골 감소
 1-4번은 6주 이상 지속, 7가지 기준에서 4개 이상 있으면 확진!

15. 류마티스 관절염 분류기준 2010 ACR/EULAR
관절 분포(0-5)
큰 관절 (shoulder, elbow, hip, knee, ankle)
큰 관절 1
작은 관절(MCP, PIP, wrist, Thumb IP, MTP) 2
4-10 작은 관절 3
>10 관절 (최소 1개 이상의 작은 관절 포함) 5
혈청검사 소견 (0-3)
RF 음성 AND ACPA 음성
저역가 양성 RF OR 저역가(≤3 times ULN) 양성 ACPA
고역가 양성 RF OR 고역가(>3times ULN) 양성 ACPA
증상 기간(0-1)
<6 주
≥6 주
급성기 반응단백(0-1)
정상CRP AND 정상ESR
비정상CRP OR 비정상ESR
1) ≥6  definite RA
2) 전형적인 bone erosion을
갖거나,
3) 과거에 분류기준을 만족한
longstanding disease도
RA로 진단 가능
Score가 <6 이라면?
향후 시간이 경과하면서 추가적
으로 양성인 소견이 나올 수 있음

16. Case 2. 46세, 여자 4개월 전부터 시작된 양쪽 손목과 발목 관절통 호소 조조강직 : 20분 신체검사에서 확인?
시행할 검사는?
부종이나 압통이 동반된 관절 수
RF(-), anti-CCP 1110 U/L
ESR 8mm/hr, CRP<0.5 mg/dL

17. Hand X-ray

18. Mild uptake on both shoulder joints
Bone scan
Mild uptake on both shoulder joints

19. 신체 검사 소견
tender joints
= 5 < 6

20. 4 months later … 다발성 관절통과 조조강직(>4hrs) 악화
Joint swelling and tenderness
- both wrist, right 1st PIP, left 2nd PIP
both ankles, both 2nd, 3rd MTP
 TJC: 9, SJC: 4
anti-CCP 1110 U/mL,
ESR 31mm/hr, CRP 2.1 mg/dL
S1T1
S1T1
S0T1
S1T1
S1T1
= 8 >6
S0T1
S0T1

21. Case 3. 40세, 여자 3개월 전부터 시작된 양쪽 손목 및 손가락 관절통 호소 조조강직 : 60분 이상
RF(-), anti-CCP (-), ESR 30mm/hr, CRP <0.5mg/dL
55세 여자가 건강검진에서 류마티스 인자가 양성이라고 하여 의뢰가 되었습니다.
특별한 병력은 없었고 일을 많이 하고 나서 손가락에 뻣뻣함을 느끼는 증상 이외에 관절증상도 뚜렷하지 않았습니다.
Physical exam 에서도 관절염을 시사할 만한 swelling, tender joint 는 없었습니다.
그렇다면 류마티스 인자가 양성이라고 하여 이 환자를 RA 로 진단할 수 있을까요? 이 환자에서 류마티스 인자의 의미는 무엇이고
이 환자에게는 어떻게 설명해줘야 할까요?

22. RA 진단 분류기준 적용 1987 ACR Criteria  3+0+1+1= 5 < 6
2010 ACR/EULAR Criteria
1987 ACR Criteria
 7개 중 4개 만족 &
6주 이상 지속
 = 5 < 6

23. 혈청검사 양성 여부에 따른 1987 분류기준과 2010 분류기준 만족도
혈청검사 양성 여부에 따른 분류기준과 2010 분류기준 만족도
혈청 양성 류마티스관절염 환자는 새로운 2010 ACR/EULAR 분류 기준에 도입에 의해 74명 (21.6%) 의 환자가 추가로 류마티스관절염 진단을 받게 되는 데에 반해, 혈청 음성 류마티스 관절염의 경우는 2010 ACR/EULAR 분류 기준만을 적용한다면 55.4% 에 해당하는 36명의 환자가 류마티스 관절염진단에서 제외되는 결과를 보였고, 새로운 분류 기준에 의해선 단 3명의 환자만이 추가로 류마티스관절염 진단을 받게 되었다.
J Rheum Dis Dec;19(6):

24. Case 4. 41세, 여자 3주 전부터 시작된 다발성 관절통 및 근육통 (어깨, 팔) 양 어깨, 팔꿈치, 무릎, 손목 통증
조조강직: 4시간 이상
병력청취와 신체검사?
시행할 검사는?
TJC 9, SJC 2
피부발진 (-), 구강궤양 (-), 탈모 (-)
ESR 104mm/hr, CRP 4.43mg/dL
RF (-), anti-CCP (-)
ANA 양성 (homogenous, 1:160)

25. Seronegative RA? 3+0+1+1= 5 < 6 ESR 104mm/hr, CRP 4.43mg/dL
RF (-), anti-CCP (-)
ANA 양성 (homogenous, 1:160)
= 5 < 6

26. 항핵항체 (anti-nuclear antibody, ANA)
핵 내 다양한 항원에 대한 자가항체
* 핵내 항원: dsDNA, Ro/SS-A, La/SS-B, nRNP, topoisomerase-1,
histones…. +
Indirect immunofluorescence
 FANA test
Hep-2 cell Y
Serum of patients
ANA 는 nuclear component 에 반응하는 불특정한 antibody 입니다. 이를 측정하는 gold standard screening test 는 Hep2 cell 을 사용한 indirect immunofluorescence 검사이죠.
그래서 그 결과를 FANA 라고 부르기도 합니다. IIF 를 ANA 의 결과는 pattern 과 titer 를 함께 표시해주고 이 같은 pattern 과 titer 우리는 더 많은 정보를 얻게 됩니다.
Hep2 cell은 human laryngeal cancer cell line 으로 다른 세포에 비해 nuclei 와 nucleous 가 커서 훨씬 형관 패턴을 분석하기 용이하고 sensitivity 도 높지만
그러다 보니 건강인에서의 양성율도 따라서 높아졌고 특이도는 떨어지게 되었습니다.
이에 대해서는 좀 더 뒤에서 설명 드리겠습니다전형적인 indirect immunofluorescence test 는 이렇게 시행됩니다.
먼저 유리슬라이드 위에 단층으로 키운 Hep-2 cell에 .. 희석된 환자의 혈청을 첨가합니다. 그럼 항체들이 핵항원에 반응하게 되겠죠.
이렇게 핵항원에 부착된 항체를 형광 물질이 부착된 secondary Ab 를 이용하여 염색한 뒤 형광현미경하에서 양상을 관찰하게 됩니다. Y
FITC-tagging 2 Ab
(fluorescein-iso-thiocyanate)

27. ANA pattern and associated diseases
Homogenous
Speckled
SLE,
Drug-induced
lupus
SLE, MCTD,
Sjogren, PM
Systemic sclerosis
U1-RNP, Sm, SSA/Ro, SSB/La,
Scl-70, Jo-1, ribosomal-P
dsDNA, Histones
Systemic sclerosis
SLE,
Autoimmune
hepatitis
Nucleolar
Peripheral (rim)
PM-Scl,
RNA polymerase I
RNP, Sm

28. ANA 양성인 질환들 Mod Rheumatol 2008;18:153–160 ANA 가 진단에 도움이 되는 질병들을 보면
매우 도움이 되는 경우는 SLE, systemic sclerosis, drug induced lupus, MCTD, autoimmune hepatitis 였구요
Sjogren’s syndrome 이나 dermatomyositi, polymyositis 와 같은 inflammatory myopathy 등도 도움이 되었습니다.
하지만 RA 포함한 다른 질환에서 ANA 양성은 의미가 없을 가능성이 높습니다.
Mod Rheumatol 2008;18:153–160

29. ANA in “Healthy” individuals
15 laboratories- US, Europe, Australia, Japan, Canada
ANA 도 RF 처럼 정상인에서도 발견이 됩니다.
Hep2 cell 을 이용한 IF 가 sensitivity 가 높아진만큼 정상인에서의 양성율도 높아졌다고 말씀을 드렸는데
미국, 유럽, 일본 등의 15개 센터에서 healthy individual 에서 ANA 의 prevalence 를 보았더니 1:40 을 양성으로 볼 경우 30% 까지 양성율이 높아졌습니다.
하지만 titer 가 올라갈수록 정상인에서의 양성율은 감소했죠.
그래서 false positive 는 낮추고 적절한 sensitivity 를 유지할 수 있는 titer 를 보았더니 1:160 이 sensitivity와 specificity 가 모두 만족스러울 정도였습니다.
따라서 ANA 양성 결과를 볼때도 이러한 titer를 염두하고 해석해야 되겠습니다.
Arthritis Rheum 1997;40:160

30. Autoantibodies precede symptom onset
진단될때까지.. 또 임상 증상이 발생하기 전에 선행하여 관찰되었던 Ab 는 ANA, anti-Ro/La, anti-dsDNA, APL 였습니다.
Multiple autoantibodies without clinical Sx
: not be considered diagnostic for SLE although they are
at increased risk
N Engl J Med. 2003;349(16):

31. Diagnostic Approach for SLE

32. SLICC Classification Criteria for SLE

33. Anti-phospholipid Antibody
Heterogeneous family of immunoglobulins direct against different protein-phospholipid complexes
Lupus anticoagulant
Anti-cardiolipin
Anti-2 glycoprotein I
Independent risk factor for thrombosis and pregnancy complications
Higher specificity than aCL for APS diagnosis
5 studies on 753 pts
and 234 controls
Lupus anticoagulants
Anticardiolipin antibodies
Association with thrombosis
Blood. 2003;101:

34. Antibodies and Clinical Features
Antibody
Prevalence %
Clinical Utility
Antinuclear antibodies 98
Best screening test; repeated negative tests make SLE unlikely
Anti-dsDNA 70
High titers are SLE-specific and in some patients correlate with disease activity, nephritis, vasculitis
Anti-Sm 25
Specific for SLE; no definite clinical correlations; most patients also have anti-RNP
; more common in blacks and Asians than whites
Anti-RNP 40
Not specific for SLE; high titers associated with syndromes that have overlap features of several rheumatic syndromes including SLE; more common in blacks than whites
Anti-Ro (SS-A) 30
Not specific for SLE; associated with sicca syndrome, predisposes to subacutecutaneous lupus, and to neonatal lupus with congenital heart block; associated with decreased risk for nephritis
Anti-La (SS-B) 10
Usually associated with anti-Ro; associated with decreased risk for nephritis
Antihistone
More frequent in drug-induced lupus than in SLE
Antiphospholipid 50
Three tests available—ELISAs for cardiolipin and β2G1, sensitive prothrombin time (DRVVT); predisposes to clotting, fetal loss, thrombocytopenia

35. Case 4. Work up result Inflammatory arthritis
ANA 양성 (homogenous, 1:160) , Anti-dsDNA 10.4 IU/mL (~7.0)
WBC: 3360/mm3, Lymphocyte 10.3% (346/mm3)
C3/C4: 114/ 12.1 mg/dL (88~201/16~47)
anti-beta2 GP1 (-), aCL (-), LA (-)
Direct Coomb’s test (-)
UA: protein (-), RBC 0~1/HPF
55세 여자가 건강검진에서 류마티스 인자가 양성이라고 하여 의뢰가 되었습니다.
특별한 병력은 없었고 일을 많이 하고 나서 손가락에 뻣뻣함을 느끼는 증상 이외에 관절증상도 뚜렷하지 않았습니다.
Physical exam 에서도 관절염을 시사할 만한 swelling, tender joint 는 없었습니다.
그렇다면 류마티스 인자가 양성이라고 하여 이 환자를 RA 로 진단할 수 있을까요? 이 환자에서 류마티스 인자의 의미는 무엇이고
이 환자에게는 어떻게 설명해줘야 할까요?

36. Case 5.
76세, 남자
2달 전부터 발열, 양 발목 부종으로 신장내과 방문, 단백뇨 및 혈뇨 소견을 보여 검사 위해 입원, ESR상승 및 발목관절 부종으로 의뢰됨
병력청취와 신체검사?
시행할 검사는?
양 손발 저림 (+), 당뇨병 병력 (-)
피부발진 (-), 구강궤양 (-)
양 발목 관절에 압통 및 부종
55세 여자가 건강검진에서 류마티스 인자가 양성이라고 하여 의뢰가 되었습니다.
특별한 병력은 없었고 일을 많이 하고 나서 손가락에 뻣뻣함을 느끼는 증상 이외에 관절증상도 뚜렷하지 않았습니다.
Physical exam 에서도 관절염을 시사할 만한 swelling, tender joint 는 없었습니다.
그렇다면 류마티스 인자가 양성이라고 하여 이 환자를 RA 로 진단할 수 있을까요? 이 환자에서 류마티스 인자의 의미는 무엇이고
이 환자에게는 어떻게 설명해줘야 할까요?
ESR 110mm/hr, CRP 4.43mg/dL
RF (-), anti-CCP (-)
ANA 양성 (speckled, 1:40)
P-ANCA 4+

37. ANCA(Antineutrophil cytoplasmic antibody)
호중구의 cytoplasmic granule내 항원에 대한 항체
c-ANCA
major target antigen : Proteinase-3
positive in more than 90% of patients with typical active GPA
p-ANCA
major target : myeloperoxidase
other targets : elastase, cathepsin G, lactoferrin, lysozyme…
Only MPO-ANCA is associated with vasculitis (MPA, CSS)
positive in patients with MPA : 50-70% ; CSS : 70-80%
Other ANCA : in IBD, certain drugs, endocarditis…
Lamp-2 antibodies - also been reported experimentally as potentially pathogenic.
ANCA - produced with the help of T cells & activate leukocytes and monocytes, which together damage the walls of small vessels.
Endothelial injury also attracts more leukocytes and extends the inflammation.
Patients with any of these three diseases can have any combination of the above serum antibodies
Pathogenic T Lymphocyte Responses and Granuloma Formation
The most prominent of these are delayed hypersensitivity and cell-mediated immune injury as reflected in the histopathologic feature of granulomatous vasculitis.
Vascular endothelial cells can express HLA class II molecules following activation by cytokines such as interferon (IFN) .
This allows these cells to participate in immunologic reactions such as interaction with CD4+ T lymphocytes in a manner similar to APC.
Endothelial cells can secrete IL-1, which may activate T lymphocytes and initiate or propagate in situ immunologic processes within the blood vessel. In addition, IL-1 and TNF- are potent inducers of endothelial-leukocyte adhesion molecule 1 (ELAM-1) and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), which may enhance the adhesion of leukocytes to endothelial cells in the blood vessel wall.
Other mechanisms such as direct cellular cytotoxicity, antibody directed against vessel components, or antibody-dependent cellular cytotoxicity have been suggested in certain types of vessel damage.
However, there is no convincing evidence to support their causal contribution to the pathogenesis of any of the recognized vasculitic syndromes.

38. ACR classification criteria and CHCC nomenclature of ANCA associated vasculitis
ACR criteria (1990)
CHCC Nomenclature (1994) WG
1. Nasal or oral inflammation (painful or painless oral ulcers or purulent or bloody nasal discharge)
2. Abnormal chest radiograph showing nodules, fixed infiltrates or cavities
3. Abnormal urinary sediment (microscopic hematuria or red cell casts)
4. Granulomatous inflammation on biopsy
* Two or more criteria classify WG with a sensitivity of 88.2% and specificity of 92.0%
ㆍGranulomatous inflammation involving the upper and
lower respiratory tract, and necrotizing vasculitis
affecting small to medium-sized vessels
ㆍNecrotizing GN is common
CSS
1. Asthma
2. Eosinophilia of > 10%
3. Mononeuropathy (including multiplex) or polyneuropathy
4. Migratory or transient pulmonary infiltrates
5. Sinusitis
6. Biopsy containing a blood vessel showing the extravascular accumulation of eosinophil
* Four or more criteria classify WG with a sensitivity of 85.0% and specificity of 99.7%
ㆍEosinophil-rich, granulmatous inflammation involving
the respiratory tract, and necrotizing vasculitis
affecting small to medium-sized vessels, associated
with asthma and eosinophilia
MPA
ㆍNecrotizing vasculitis, with few or no immune
deposits, affecting small vessels
ㆍNecrotizing arteritis of small and medium sized
arteries may be present.
Necrotizing GN is common. Pulmonary capillaritis
often occurs.
Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s)(GPA)
- alternative name for WG, recommended by the Boards of
directors of the ACR, the ASN, and the EULAR in Jan 2011
Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(Churg-Strauss) (EGPA)
Revised International CHCC Nomenclature of Vasculitis

39. 혈관염에서 ANCA 빈도 Autoantigens Disease Frequency of ANCA
Wegener’s granulomatosis (GPA)
C-ANCA 70-80%
P-ANCA 10-15%
PR3
MPO
Microscopic polyangiitis (MPA)
C-ANCA 15-30%
P-ANCA 50-70%
Churg-Strauss syndrome (EGPA)
C-ANCA 15-20%
P-ANCA 30-40%
Drug-induced lupus/vasculitis
Mostly P-ANCA
MPO, El, PR3,Azuro
각각의 질환에서 C ANCA 와 P ANCA 의 frequency 를 보면
Wegener 의 경우 C ANCA 가 80% 가까이를 차지하고 microscopic polyantiitis 나 CSS 의 경우 P ANCA dominant 합니다.
하지만 wegener 에서도 P ANCA 가 10% 정도 발견되고 이 두 질환에서도 C ANCA 가 생각보다는 흔하게 발견이 되기 때문에
C ANCA 는 무조건 wegener, P ANCA 는 MPA 나 churg struass syndrome.. 이렇게 퍼즐 맞추듯이 외우면 진단에 혼란이 생길 수 있습니다.
Mod Rheumatol 19:590–599

40. 다른 질환에서 ANCA 양성율 Autoantigens
Disease
Frequency of ANCA(%)
Autoantigens
Rheumatoid arthritis
30-70
Nuclear/cytoplasmic
Systemic lupus ethythematosus
20-30 LF
Ulcerative colitis
50-70
LF, CG, BPI
Sclerosing cholangitis
70-80
Autoimmune hepatitis type I
40-50
neutrophil specific antibody 역시 vasculitis 가 아닌 chronic inflammatory disease 에서 발견될수 있기 때문에
vasculitis associated ANCA 를 구분하기 위해서 titer 를 참고로 하고, 필요 시 ELISA 같은 specific ANCA 를 detection 하는 검사가 추가로 필요할 수 있습니다.
Mod Rheumatol 19:590–599
Distinguish true vasculitis-associated ANCA
IIF titers
specific ANCA detection

41. Clinical Spectrum & ANCA Specificity

42. Probability of relapse-free survival by ANCA specificity
Kidney Limited Disease
MPA = Microscopic Polyangiitis
GPA = Granulomatosis with Polyangiitis

43. Case 5. Work up result Inflammatory arthritis, 부비동염
24 시간 단백뇨: mg/day, 현미경적 혈뇨
(신조직 검사는 양쪽 신장이 cystic 하여 시행 못 함)
NCS : polyneuropathy
 Sural nerve biopsy : leukocytoclastic vasculitis
검사 소견:
MPO-ANCA (+) 5.2, PR3-ANCA (-) 3.8
HRCT: early stage of ILD, BLL
55세 여자가 건강검진에서 류마티스 인자가 양성이라고 하여 의뢰가 되었습니다.
특별한 병력은 없었고 일을 많이 하고 나서 손가락에 뻣뻣함을 느끼는 증상 이외에 관절증상도 뚜렷하지 않았습니다.
Physical exam 에서도 관절염을 시사할 만한 swelling, tender joint 는 없었습니다.
그렇다면 류마티스 인자가 양성이라고 하여 이 환자를 RA 로 진단할 수 있을까요? 이 환자에서 류마티스 인자의 의미는 무엇이고
이 환자에게는 어떻게 설명해줘야 할까요?

44. ANCA test는 언제 하나? Clinical suspicion이 가장 중요! Confirm diagnosis
 Unexplained multi-systemic disease시 의심될 때 시행
Pulmonary: hemorrhage, interstitial infiltrate
GN을 시사하는 U/A 소견: esp. microscopic hematuria
Chronic inflammatory sinusitis
Unexplained ischemic events
Palpable purpura
Peripheral neuropathy : ex) mononeuritis multiplex
Confirm diagnosis
Necessary of Histologic verification of vasculitis
서로 다른 Antibody 를 설명하면서도 몇 번이나 같은 요지로 설명을 드렸는데
ANCA test 는 vasculitis manifestation 이 관찰되어 임상적으로 의심이 되는 환자에서 검사를 할 때 유용하고 확진은 bx 를 통한 조직학적인 결과가 함께 고려되어야 합니다.

45. Take home message 류마티스 인자와 anti-CCP 항핵항체와 ani-dsDNA
RA 환자의 대부분은 양성이나, seronegative RA도 존재
이들이 양성이라고 해서 RA로 진단할 수 없음
RF는 RA screening에 적합하나 다양한 질환에서 양성
anti-CCP는 질환 특이도가 높음
이들 항체의 역가가 높은 경우 질병발생 및 예후와 관련됨
항핵항체와 ani-dsDNA
SLE 환자의 대부분은 ANA 양성이나, ANA 양성이라고 해서 진단할 수 없음
ANA는 SLE screening에 적합하나 다양한 질환에서 양성
anti-dsDNA는 질환 특이도가 높음
anti-dsDNA는 역가가 높은 경우 질병발생 및 예후와 관련됨.
치료제 관련 독성 및 부작용에 대해 주의 깊게 모니터링
동반된 질환에도 관심: 심혈관 질환, 골다공증

46. Take home message ANCA 자가항체검사 치료제 관련 독성 및 부작용에 대해 주의 깊게 모니터링
Unexplained multisystemic disease 의심되는 경우 시행,
ANCA type: GPA와 MPA의 진단 자체보다 장기침범 패턴, relapse risk, rituximab 치료 반응에 대한 정보 제공
PR3-ANCA 증가와 relapse risk 관련성: 전체적으로는 떨어지나 capillaritis (GN, alveolar hemorrhage)재발과 관련
자가항체검사
자가면역질환의 진단 및 감별에 유용한 정보 제공 가능하나,
양성 소견만으로 진단해서는 안되며,
반드시 관련 증상 및 신체 검사 소견을 바탕으로 해석해야 한다.
치료제 관련 독성 및 부작용에 대해 주의 깊게 모니터링
동반된 질환에도 관심: 심혈관 질환, 골다공증