1. Two-edged sword: Corticosteroid and NSAIDs
경 희 의 료 원 류 마 티 스 내 과
이 연 아

2. Case 1. M / 92 C.C : skin thinning & easy buisability
ROS : left knee pain with swelling &heating
PM Hx : DM (-), HTN (-), BPH (+)
무릎 통증으로 동네 의원에서 관절주사를
주 2-3회 맞으며 지냄

4. Iatrogenic Cushing syndrome
Lab findings:
Casual glucose 220 mg/dL, FBS 149 mg/dL,
HbA1C 7.7%
U/A glucose > 2.0 g/dL

5. Case 2. F/ 67 - Glucocoticoid induced osteoporosis
수년전부터 RA medication해오던 환자
Compression fractures, L1-3 bodies.
a/w bone marrow edema, L1 and L3 bodies.
a/w spinal stenosis.
Fracture, spinous process of T12.
a/w bone marrow edema.
Disc bulging, L4-5.
Mild disc bulging, L3-4 and L5-S1 discs.

6. Adverse effects of Glucocorticosteroid
Early in therapy
Insomia, increased appetite
Common in patients with risk factors
HTN, DM
Peptic ulcer, Acne vulgaris 
Sustained or intense treatment
Iatrogenic Cushing's syndrome (insulin 증가)
HPA axis suppression
: adrenal insufficiency (ACTH 감소)
Infection diathesis
Osteonecrosis
Myopathy (하지)
Impaired wound healing
Insidious and delayed
: dependent on cumulative dose
Glucocorticoid induced osteoporosis
Cataract (30%)
Atherosclerosis
Growth retardation (GH 감소)
Fatty liver
Rare and unpredictable
Psychosis
Glaucoma
Pancreatitis
Acute adrenal insufficiency 
Boumpas DT, Ann Intern Med 1993;19:1198

7. Therapeutic indications
Replacement therapy    acute & chronic adrenal insufficiency congenital adrenal hyperplasia
Rhematologic disorder
: RA,SLE, AOSD, PMR, Behcet’s disease, vasculitis
Renal disease : Nephrotic syndrome
Allergic disease: Drug eruption
Severe infection: PCP, Tuberculous pericarditis, endotoxic shock
Hematologic disease: HA, ITP, AA, lymphoma, leukemia
Inflammatory bowel disease: UC, Crohn’s disease
Autoimmune hepatitis
Respiratory disease : Bronchial asthma, COPD, ARDS, ILD
Skin disease: Eczema, chronic urticaria, aphthous ulcer
Neurologic disease: Myasthenia gravis, multiple sclerosis, facial palsy, cerebral edema (tumor,metastasis)
Sarcoidosis
Organ transplantation
Therapetic effects
antiinflammatory
antiallergic
Immune supression

8. Corticosteroid 기본구조 : 3개의 hexane ring + 1개 pentane ring - C19 steroid
(17-ketosteroids)
: androgenic activity
- C21 steroid
(17-hydorxycorticosteroid)
: glucocorticoid activity + mineralocorticoid activity
Mineralocorticoid
: aldosterone
Glucocorticoid
: cortisol
Androgen

9. Cortisol metabolism
Cortisol 1일 분비량 : μmol (cortisol mg = prednisolone 5mg)     • circadian rhythm : 오전 8시 최고, 오후 4시 최저       • inactivation :          1. conjugation with glucuronic acid : (liver)          2. cortisol → cortisone
(by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase : liver, kidney)
Cortisol transport
free cortisol (physiologically active, 5% 미만)
Protein-bound
transcortin or cortisol-binding globulin: high-affinity, low-capacity
albumin : low-affinity, high-capacity    
Glucocorticoid receptors
type I : glucocorticoid , mineralocorticoid
type II : glucocortocoid

10. Antiinflammatory Effects of Cortisol
Inflammatory cell
chemotaxis억제
Lymphocyte 감소
Fibroblast, endothelial cell
반응성 저하
Inflammatory mediator & cytokine억제
( COX-2, iNOS 억제 )

11. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids
지용성이므로 확산에 의해 세포막 통과Cortisol-receptor complex HSP분리 nuclear pore로핵내로 들어감 DNA 의 GRE에 결합
: anti-inflammatory protein(lipocortin: PLA2 억제)합성-30분~수시간의 lag time, NF-KB억제
Figure 2 (facing page). Three General Mechanisms of Action of Glucocorticoids and the Glucocorticoid
Receptor in the Inhibition of Inflammation.
The three mechanisms are nongenomic activation, DNA dependent regulation, and protein interference mechanisms
(e.g., NFkB elements). Black arrows denote activation, the red line inhibition, the red dashed arrow repression,
and the red X lack of product (i.e., no mRNA).
Antiinflammatory Action of Glucocorticoids
Turk Rhen. NEJM 2005;353:

12. Lipocortin -1 Corticosteroid
N Engl J Med, Vol. 345 (6 ), August 9, 2001

13. Glucocorticoid preparation
Commonly used name
Estimated potency
Glucocorticoid
Mineralocorticoid
Short-acting (반감기< 12h)
Hydrocortisone (PO, IV)
Cortisone
Intermediate-acting (반감기 12-36h)
Prednisone
Prednisolone (PO)
Methyprednisolone (PO, IV)
Triamcinolone (PO, IM, IA)
Long-acting (반감기> 48h) 1
0.8 4 5
0.25
<0.01
Betamethasone
Dexamethasone (PO, IM) 25
30-40
* IA: Intra-articular injection

14. 스테로이드제의 선택 Hydrocotisone
Short-acting, relatively strong mineralocorticoid effect
주로 replacement Tx에 사용
장기간 사용은 부적합
Dexamethasone
Strong anti-inflammatory action
중추신경계 영향, 식욕항진이 강함 장기간 사용은 부적합
CHF등 sodium 저류 심한 환자에서 단기 사용 고려
Triamcinolone
장점 : 식용항진 효과 적음
단점 : potassium 소실작용이 커서 steroid induced myopathy 가능성 높음

15. 스테로이드제의 투여방법 경구제: 의식있고, 흡수장애 없을 때, 주사제: shock, vomiting, 천식 지속 용량 선택
초기에 대량 투여하고 감량해 나가는 것이 질병 조절에 더 용이
Pulse therapy: MPD mg IV for 3 consecutive days
Indication: Lupus nephritis, CNS lupus, RPGN, Vasculitis
투여 방법
되도록 아침에 한번, 가능한 환자에선 격일요법도 부작용 방지에 좋음.
하루 두번 투여시
: 아침 용량이 더 많게, 취침전 투여는 피해야 함 (부신피질기능을 강하게 억제)
고용량을 경구투여시엔 식전이 좋다.
고용량 사용후 감량: 30mg/day이하부터는 신중하게 감량

16. 관절강 내 스테로이드 주사 뼈주사 는 무조건 나쁘다 ? 빠르고 신속한 항염효과 한두 관절만 염증소견이 있을때 복용중인
약물 전체를 조절 혹은 증량하지 않고
급성악화를 조절할 수 있다는 유용성
한 관절에 1 년에 3-4회 이상은 안 됨
주사 후 이틀간 휴식

17. 특수 상황에서 스테로이드제의 사용 임신 당뇨병 임신 중 스테로이드 사용이 절대 금기는 아님.
요구량이 많은 상태에서는 피임을 권고.
모체 투여된 스테로이드: 50-90%는 태반 통과시 비활성화
부작용: 태반기능 부전, 고용량 투여시 태아의 부신 기능 저하와 남성화
절대 안전치는 없으나, 대개 prednisolone 15-20mg/day 까지는 안전
당뇨병
스테로이드 당뇨병 유발 인자
당불내성
고령자
당뇨병가족력 (+)

18. "checklist" prior to use of Glucocorticoids in pharmacologic dosages
Presence of tuberculosis or other chronic infection
(chest x-ray, tuberculin test)
Evidence of glucose intolerance or history of gestational DM
Evidence of preexisting osteoporosis
(spine x-ray or BMD in postmenopausal patients)
History of peptic ulcer, gastritis, or esophagitis (stool guaiac test)
Evidence of hypertension or cardiovascular disease
History of psychological disorders
Harrison's Internal Medicine 16th edition 

19. Supplemental measures to minimize undesirable effects of glucocorticoid
Monitor caloric intake and prevent weight gain
Restrict sodium intake to prevent edema and HTN
Supplemet potassium if necessary
Provide antacid, H2 receptor antagonist, PPI
Alternate day schedule if possible
Glucocorticoid induced osteopenia예방
금기 없으면 HRT
Calcium mg/day, Vit.D IU/day 보충
: steroid 는 장관 내 칼슘 흡수 저해, 칼슘의 요 배설증가, vitamine D 활성억제
Bisphosphonate in high-risk patients
Harrison's Internal Medicine 16th edition 

20. Current status of NSAIDs use
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
- chronic musculoskeletal pain에 널리 사용됨
- 45세미만 인구에 비해 45세 이상 인구에서 4-5배 사용율 증가
관절염 유병율

21. NSAIDs-related mortality
16500 RA or OA patients died from the GI toxicity of NSAIDs in one year (1997) !!
NEJM 1999; 340(24);

22. Safety Issue of NSAIDs Risk of Death per 1,000,000 0.82 1-10 110
NSAID > 2 months : 820
NEJM, 1999; 340(24).

23. Mechanism by which NSADIs induce GI mucosal injury
NEJM 1999; 340(24);

24. Selective COX-2 blocker
위장관 부작용을 줄인것
다른 부작용 위험은 비슷
진통, 항염 효과는 비슷
우선적 투여 적응증 :
- 65세이상 고령,
- 스테로이드 사용,
- 소화성 궤양의 과거력
세레브렉스 (셀레콕시브, Pfizer) 로페콕시브 (바이옥스, MSD)
발데콕시브 (벡스트라, Pfizer)
지금 보시는 세레브렉스가 대표적인데 이 약제는 위장관 부작용 발생이 적으면서
염증 억제효과는 유사한 소염진통제입니다.
특히 이 약제는 65세 이상이거나 소화성 궤양의 과거력 , 부신피질호르몬이나 항 응고 요법을 받고 있는 경우
우선적으로 사용할 수 있습니다.
에토리콕시브 (Norvatis)
루미라콕시브 (MSD)

25. NSAIDs and cardiovascular events

26. APPROVe trial (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)
연구 디자인
2,586 patients with a history of colorectal adenomas.
1,287 receive 25 mg of rofecoxib daily, & 1,299 receive placebo
Double-blind, randomized, controlled trial
Cardiac events : threefold
Cerebrovascular event : twice
Hazard ratio for CHF, pulmonary edema, cardiac failure : 4.61
혈전증의 발생 위험도 : 1.92
재발성 대장 용종에 대한 예방 효과
Interestingly, the authors hypothesised that the difference in MI rates may have been due in part to a cardioprotective effect of naproxen rather than a deleterious effect of rofecoxib [17].
Cumulative Incidence of the Primary End Point of a Confirmed cardiovascular events among All Randomized Patients. Oct , 2004
MSD 에서 Rofecoxib 자진철수

27. APC trial (Adenoma Prevention with Celebrex)
APC (Adenoma Prevention with Celebrex) trial
연구 디자인
2,035 patients with history of colorectal neoplsia
Celecoxib 200 mg or 400 mg bid vs. placebo
Double-blind, randomized, controlled trial
Kaplan-Meier Estimates of the Risk of the Composite End Point of Cardiovascular Death (MI, Stroke, or Heart Failure) among Patients Who Received Celecoxib or Placebo.
Cardiovascular mortality was the same (0.2%) in both treatment groups. Interestingly, the authors hypothesised
that the difference in MI rates may have been due in part to a cardioprotective effect of naproxen rather than a deleterious
effect of rofecoxib [17].
임상시험중단
Black boxed warning
Ott E, NEJM 2005;352:1071

28. RCT of valdecoxib and parecoxib
Complications of the COX-2 Inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery
연구 디자인
1,671 patients 3 randomized groups; parecoxib and valdecoxib,
556 - placebo and valdecoxib,
560 - placebo
Fourfold increase in CV events after
only 10 days of treatment.
Cardiovascular events:
parecoxib and valdecoxib vs. placebo
 2.0 % vs. 0.5 %
혈전증의 발생 위험도 :1.92
primary end point - combined incidence of predefined adverse events in the following four clinically relevant categories
Valdecoxib 철수요구
Nussmeier NA, N Engl J Med 2005;352:1081–91

29. NSAIDs and cardiovascular events
TXA2: 혈소판 COX-1에 의존
PGI2: 주로 COX-2에 의존
COX-2 selective inhibitor
 Vascular homeostasis 방해

30. NSAIDs and CV events Sudbo J, Lancet 2005;366:1359–66
Population-based, nested case-control study ,
454 Scandinavian patients with oral cancer , 454 gender- and age-matched controls
Hazard ratio for CV death in long-term NSAID users compared with non-users (with 95% confidence intervals)
Sudbo J, Lancet 2005;366:1359–66

31. NSAIDs (비스테로이드 소염제) 효능 : 항염, 진통(말초) , 해열(중추 PGE2 차단) 부작용
위장관 궤양 (m/c), 부종, 혈압 상승, 신기능 이상, 간기능 이상
위장관 부작용 (소화불량, 십이지장 궤양, 위궤양) 예방
PPI (omeprazol, rabeprazol, pantoprazol…)
고용량 famotidine (40mg bid), Nizatidine (only in high-risk patients)
Misoprostol
사용원칙: 가장 효과적이고 부작용이 적은 한가지를 사용
 multiple NSAID는 부작용만 증가됨

32. Classification of non-selective NSAIDs
Carboxylic acid
Enolic acid
Non-acid
compound
Aspirin
Diflunisal
Benorylate
Diclofenac
Alclofenac
Fenclofenac
Etodolac
Indomethacin
Sulindac
Tolmetin
Piroxicam
Sudoxicam
Isoxicam
Tenoxicam
Nabumetone
Oxyphenbutazone
Phenylbutazone
Flufenamic
Mefenamic
Meclofenamic
Ketoprofen
Oxaprozin
Ibuprofen
Naproxen
Fenoprofen
Fenbufen
Carprofen

33. Short acting (<6hrs)
반감기에 따른 NSAIDs의 분류
Short acting (<6hrs)
NSAIDs
반감기 (hr)
Ibuprofen
Ketoprofen
Diclofenac
Indomethacin Etodolac
1.8 2
4.5
6-7
Long acting (>12hrs)
NSAIDs
반감기 (hr)
Celecoxib
Sulindac
Naproxen
Nabumeton
Piroxicam 11 14
12-15
24-29 30
short acting drugs : bad compliance, but low GI toxicity 노인에 적합
J Am Acad Ortho Surg 2006;14:

34. Current COX (cyclooxygenase) concept
PGE2
TXA2
PGI2 vasodilation
NEJM 1999; 340(24);

35. Other mechanism of NSAIDs effect
Physicochemical property
: insert into biological membrane and disrupt cell function
Inhibition of neutrophil aggregation and adhesion
: decrease expression of L-selectin
Inhibition of NO synthetase (iNOS)
: inhibition of nitrate production
Restore apoptosis
: inhibition of sysnthesis of PGE2 and Wnt signaling in colon cancer

36. COX-2 selectivity of NSADIs

37. 특수상황에서 NSAIDs 선택 기저 신질환 : 용량감량
추천되는 것: non-acetylated salicylate or sulindac
sulindac: GFR < 10ml/min 이면 50% 감량
기저 간질환 : diclofenac ,sulindac은 피한다
NSAID 사용을 되도록 피해야 하는 경우
: 체액 감소 및 부종 (CHF, LC, NS), sCr > 2.5mg/dL
천식 : 10-30% aspirin allergy (+)
 non-acetylated salicylate (salsalate, sodium-salicylate), Coxibs

38. 특수상황에서 NSAIDs 선택 수유시 임신부 피해야 할 것 : sulindac, indomethacin
추천되는 것 : ibuprofen, naproxen
임신부
Short-acting, 최소량, 출산 6-8주전엔 끊는다

39. Risk factors of NSAIDs-associated gastroduodenal ulcers
NEJM 1999; 340(24);

40. Treatment of NSAIDs-associated dyspepsia and mucosal injury
NEJM 1999; 340(24);

41. current recommendation for all patients receiving NSAIDs
Review treatment indications and risk factors.
Prescribe lowest effective dose
Limit duration and dosage.
Ask about and avoid combination NSAID Tx.
Treat known H. pylori.
Monitor patients taking both NSAIDs and coxibs for CV side effects
* Patients at higher risk for GI complications receiving NSAIDs
Assess for and treat H. pylori, if present.
Institute medication for gastroprotection 

42. Perioperative medication management in patients taking NSAIDs or Glucocorticoid

43. Medication management : NSAIDs
should be discontinued to prevent excessive perioperative bleeding
Non-aspirin NSAIDs :
수술 전 반감기의 3-5배 이상 기간 동안 중단해야 함
Ibuprofen (half life : 2 시간) : 수술 전 하루 이상 중단
Naproxen (half life :12-15 시간) : 수술 전 4일 이상 중단
Selective COX-2 inhibitors :
혈소판에 미치는 영향 없으므로 굳이 중단하지 않아도 됨.
단, renal insufficiency, ischemic heart disease, or heart failure 때는
사용 주의
Rosandich, PA et al. Curr Opin Rheumatol 2004; 16:192

44. Medication management : NSAIDs
수술 전 소염이나 진통작용이 필요한 환자라면
NSAIDs를 Corticosteroid or non-NSAID analgesics으로 대체
Aspirin :
stop for 7-10 days (life span of the platelet) prior to the operation

45. Effect of chronic glucocorticoid use
하루 5 mg/day 이상의 prednisolone을 복용시 다양한 정도의 HPA axis suppression이 나타남
hypothalamic-pituitary-adrenal axis 억제 가능성이 낮은 경우
20 mg/day 미만의 glucocorticoid 투여기간이 3주미만
하루 5 mg/day 미만의 prednisone을 아침에 투여 받는 경우
격일 복용하는 경우
hypothalamic-pituitary-adrenal axis 억제 가능성 높은 경우
20 mg/day 이상의 prednisone 혹은 equivalent (eg, 16 mg/day of methylprednisolone, 2 mg/day of dexamethasone, or 80 mg/day of hydrocortisone) 을 3주 이상 받은 경우
clinical Cushing's syndrome
 Schlaghecke, Ret al. NEJM1992; 326:226

46. Cortisol secretion during stress
Surgery is one of the most potent activators of the HPA axis
수술 시 plasma ACTH 증가 :
주로 절개할 때
가장 많은 ACTH and cortisol 분비는 마취 회복 중, extubation, 수술 직후
통증에 반응하여 주로 나타남.
일반적인 수술 중 cortisol 분비량
normal basal secretion : mg/day
minor procedure or surgery : 50 mg/day
major surgery : 75 to 100 mg/day
 Schlaghecke, Ret al. NEJM1992; 326:226

47. Medication management : Glucocorticoid
면역억제를 최소화 하고, wound healing을 고려해서 수술하기
수 주일 전 가능한 최소 용량으로 tapering
수술 기간 동안
daily baseline corticosteroid 용량은 hydrocortisone 정주
HPA axis supression 가능성 낮은 경우
: 원래 복용하던 용량만을 perioperative period에 사용
HPA axis supression 가능성이 높은 경우
수술 직전-48시간 동안 stress dose사용
mg of hydrocortisone or mg of methylprednisolone IV
금식이 풀리면 원래 복용 용량을 복용
 Schlaghecke, Ret al. NEJM1992; 326:226

48. Recommendations for corticosteroid supplementation
Coursin DB. JAMA 2002, 287:236–240

49. Question 1. 심부전으로 인한 폐부종으로 치료 받던 68세 남자 환자가 3일전부터 갑자기 좌측 무릎이 붓고 열감이
있으며 통증이 심해졌다.
* 관절액 소견
육안소견: 노랗고 탁하다.
백혈구수: 67,000/mm3 (다핵구 87%)
가장 적합한 치료는?

50. 1) 항생제 투여
2) 고용량 콜키신 투여
3) 항말라리아제 투여
4) 비스테로이드 소염제 투여
5) 스테로이드제의 관절내 투여

51. Question 2. 여/51 C.C> nausea, vomitting, fever (38도)
P.I > 2003 RA diagnosed, type 2 DM으로 경구 혈당 강하제 복용
prednisolone 7.5 mg qd 복용
LAB > UA: WBC many/HPF, bacteria many
protein (-), nitrite (+)
Na-K-Cl : , glucose 379
CRP 18.9 mg/dL , ESR 66mm/hr
CBC/DC / K

52. 경청해주셔서 감사합니다.
내가 그의 이름을 불러 주기 전에는 그는 다만 하나의 몸짓에 지나지 않았다. 내가 그의 이름을 불러 주었을 때, 그는 나에게로 와서 꽃이 되었다.
- 김춘수, [꽃]