Boron Neutron Capture Therapy Prof. Mauro Valente, PhD. Medical Physics – FaMAF http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ I due argomenti trattati in questa tesina sono un breve review sulle motivazioni fisiche e la storia dell’adroterapia e una presentazione dei recenti progressi e delle nuove prospettive soprattutto in Italia. CONICET & Universidad Nacional de Cordoba ARGENTINA

Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ The GOAL It is well known that radiation therapies tray to assess tumor control by means of killing cancer cells while sparing health tissues. Therefore, is there any kind of treatment modality able to accomplish an “ideal” cancer cell control whereas no health tissue being affected? HINT: Radiation damage selectivity Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ What is BNCT? Today Neutron Capture Therapy (NCT) is a promising form of radiation therapy, which includes 2 interconnected features: The infusion or delivery of a capture compound, which preferentially concentrates in the tumor. Then the irradiation of the tumor site by neutrons. As the isotope 10B is often used as the neutron capture agent, in this case NCT is called Boron Neutron Capture Therapy (BNCT). Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

Boron Neutron Capture Therapy 10 B 7 Li a Exposure to thermal or epithermal neutrons 10B (n,γ) 7Li ( σ = 3837 barn) 10B selectively accumulated in tumors Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Why 10B? The large cross section of thermal neutron interactions with 10B isotope (σth ~ 4 000 barn) causes high probability of a slitting of boron nucleus onto He and Li. As ionization capability of He and Li ions is high, and their runs (range) are short, then the cells, preferably enriched by boron, are killed and the healthy cells are damaged much less. Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

BNCT – physical background Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Therapy selectivity Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Neutron Sources Cell-killing 10B-Capture in Tumor Neutron sources Moderator Material Tissue (moderator) fast neutrons epithermal neutrons slow neutrons Within patient’s body Epithermal neutron (0.4 eV - 10 keV) beams are available from existing nuclear reactors. Charged-particle accelerators, compact neutron generators and hospital radiotherapy facilities for BNCT (PHONES - INFN) are now under development. Epithermal neutrons lose energy in the patient body and become capturable slow (thermalized) neutrons while proceeding to the tumour. Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

Pathologies treated with BNCT Brain tumor (epithermal) Fir-1 Espoo Helsinki, Finland Massachusetts Institute of Technology Brookhaven National Laboratory; RA-6 Reactor at the Bariloche Atomic Center Buenos Aires, Argentina Studsvik, Sweden High Flux Reactor Petten, Netherlands H&N tumor (epithermal) Kyoto University Reasearch Reactor, Japan Melanoma (thermal) Massachusetts Institute of Technology RA-6 Reactor at the Bariloche Atomic Center Buenos Aires, Argentina Explanted Liver (thermal) Triga Mark II reactor Pavia, Italy Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

BNCT facilities around the world U K MIT Accelerators (under study) Japan LBL Mainz Budker & IPPE Japan LNL Pavia Beijing CNEA Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. RA-6 CNEA Reactors Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ 15/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 10

Treatment facility for BNCT Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

Treatment facility for BNCT: explanted liver Spheroidal Holder for Liver Treatment at the HFR (Petten) Liver holder placed in PMMA block Block and holder placed in graphite cage Beam-eye view of final configuration, covered with polyethylene sheet Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

BNCT facility for explanted liver Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ BNCT main features Neutron reactions in tissue without 10B: Thermal Neutrons: 1H(n,)2H  = 0.33 b E = 2.2 MeV   14N(n,p)14C  = 1.9 b E(p) = 0.63 MeV Epithermal and fast neutrons: elastic scattering pmainly with H (backscattering p+) Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

BNCT BNCT constitutes a mixed field radiation therapy modality, therefore: RADIOBIOLOGY The study and characterization of ionizing radiation effects on biological systems Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 15

Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ BNCT IONIZING RADIATION DIRECT IONIZING Charged particles, like electrons, protons, alpha particles, muons and heavy ions, which cause ionization by means of electromagnetic interactions and producing direct atom/molecule ionizations. The penetration capacity (range) is low. INDIRECT IONIZING Non charged particles, like photons and neutrons, which cause ionization by means of a two step mechanism consisting on a first excitation of charged particles and further ionizations and energy transfer to the irradiated media. The penetration capacity (mean free path) is high. Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 16

BNCT & equivalent dose Mixed field modality LINEAR ENERGY TRANSFER (LET) Low LET radiations, like photons, induce only a little quantity of ionizations along the track while traveling within the irradiated material. High LET radiation produces high ionization density per unit track, which significantly increases the biological effectiveness (lethal & sublethal radiation damage). Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Relative Biological Effectiveness (RBE) Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 17

High vs low LET radiation damage Direct damage Indirect damage High LET Low LET Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 18

Temporal scale of radiation damage Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 19

Characteristics of nuclear reaction 10B(n,α)7Li Particle type Energy (MeV) Range (μm) Mean LET (keV/μm) α 1.47 9 196 7Li 0.84 5 162 Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. ... What about X-rays? LET (60Co) ~ 0.2 keV/μm & LET (250 keV) ~ 2 keV/μm Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba

How to “deliver” 10B to tumoral cells? Different boron compound are commercially available as good candidate for carrier agents whitout contamination/biohazard risks for patient health: Na2B12H11SH mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) Boronophenylalanine (BPA) Both of them have proved to be non dangerous for patient treatment within the administration range (12-90 μg per g for BPA and 20-120 μg per g for BSH). Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 21

Typical radiation source characterization Neutron beam type Spectral range Thermal En < 0.5 eV Epithermal 0.5eV<En< 10 keV Fast En > 10 keV Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 22

Typical radiation source characterization Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 23

Dosimetric properties of BNCT Radiation field on tissue during BNCT irradiation is constituted by 3 main contributions of significant different LET and therefore different RBE: Low LET photons (γ rays) arrising mainly from neutron capture in H within the tissue [1H(n,γ)2H]. High LET 1H arrising from scattering of fast neutrons and neutron capture in N [14N(n,p)14C]. High LET 4He particles nd 7Li ions resulting from the neutron.induced fission reaction [10B (n,α ) 7Li]. Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 24

Dosimetric properties of BNCT Total Dose Fast n0 Total γ dose 10B dose (uniformly distributed) 1H: n0 capture in N Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 25

Dosimetric properties of BNCT Dose-rates in the central axis of a phantom containing 10 ppm of 10B and a simulated tumor with 35 ppm of 10B TUMOR TOTAL PHOTONS AUGER ELECTRONS FAST NEUTRONS Fast neutrons Photons Thermal neutrons Boron ( and 7Li) Electrons Total Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 26

Dosimetric properties of BNCT … do you remember our initial goal-question? Is there any kind of treatment modality able to accomplish an “ideal” cancer cell control whereas no health tissue being affected? BNCT seems to be an excellent candidate Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. … but, what kind of “magic” dosimetric method may be able for 3D dose contribution quantification in the mixed BNCT field? I hope to offer you an answer in the next talk!! Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 27

Boron Neutron Capture Therapy Prof. Mauro Valente, PhD. Medical Physics – FaMAF http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ CONICET & Universidad Nacional de Cordoba ARGENTINA Per capire cos’è l’adroterapia bisogna illustrare cos’è la radioterapia: essa consiste nell’irraggiare con radiazioni o particelle ionizzanti individui colpiti da tumore per inattivare o distruggere le cellule neoplastiche risparmiando per quanto possibile il tessuto sano circostante. Praticamente fino allo scorso decennio la terapia radiante era effettuata prevalentemente con fotoni (raggi X o raggi gamma) e più limitatamente con elettroni. THANKS FOR YOUR KIND ATTENTION!!! Mauro Valente, PhD. http://www.famaf.unc.edu.ar/~valente/ Prof. Mauro Valente - CONICET & Universidad Nacional de Cordoba 28