דלקת Inflammation מרים גרינוולד myriamg@ekmd.huji.ac.il

מה היא דלקת ? נגיף \ חיידק פגיעה תאית דלקת: מערכת בסיסית לדוגמה,דלקת גרון נגיף \ חיידק פגיעה תאית דלקת: מערכת בסיסית לשמירה על שלמות גופנו סילוק הסיבה סילוק התאים המתים בניה של הרקמה

מה היא דלקת ? תגובה הגנתית לפגיעות שונות בגוף הנגרמות על ידי חיידקים/ נגיפים/ תאים פגומים או מתים וגורמים אחרים תגובה מורכבת: כלי דם ותאי דלקת מטרתה לסלק את הגורמים והרקמה הפגומה ולקדם תהליכי ריפוי התהליך יפסק כאשר הגורם לדלקת יסולק.

דלקת ללא בקרה: תגובה יתרה: אָלֶרְגְּיָה, אַסְתְּמָה מחלות אוטואימונוית "שורש" למחלות מורכבות

(Chronic inflammation 2 סוגי דלקת: דלקת כרונית דלקת חריפה (Chronic inflammation (Acute inflammation) גורמים תאים המשתתפים בתהליך מתווכים עיקריים Onset משך התהליך תוצאות

דלקת חריפה

דלקת חריפה (acute inflammation) תסמינים בגוף אודם נפיחות חום כאב דלקת חריפה (acute inflammation) תסמינים בגוף אודם נפיחות חום כאב חוסר פעילות 5 Cardinal signs Rubor (redness) Tumor (swelling) Calor (heat) Dolor (pain) Loss of function Rudolf Virchow 1821-1902

דלקת חריפה: גורמים כויית קור \ חום פגיעה כִימִיקָלית קרינה מכני טראוּמה פתוגן תאיים מתים \נמק ברקמה תגובה אלרגית

תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים התרחבות של כלי הדם ((vasodilation: שינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם ((vascular leakage:שנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית)

תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים התרחבות של כלי הדם ((vasodilation: שינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם ((vascular leakage:שנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית)

התרחבות של כלי הדם ((vasodilation: שינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום)

תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים התרחבות של כלי הדם ((vasodilation: שינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם ((vascular leakage:שנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית)

Vascular leakage דלף מכלי הדם

Vascular leakage דלף מכלי הדם נזק ישיר לתאי אנדוטל תוצאה מגירוי נזקי (חידק, כויות) הידבקות תאי דלקת לדופן כלי הדם הופעת חורים בין תאי אנדוטל - תגובה מיידית וקצרה - אפיכה - מתווכי דלקת נקשרים לתאי אנדוטל וגורמים להתכווצותם והפרדתם

תגובה מיידית לאורך 30 שניות או פחות והפיכה שמערבת מתווכי דלקת כמו – histamines and leukotrienes. תגובה מעוכבת שמתחילה לאחר שעתיים כ - 8 שעות – שמעורבים בה כמה מתווכים כימיים שונים. תגובה ארוכה שרואים יותר לאחר פגיעה ישירה לדופן כלי דם כתוצאה מגורמי נזק ישירים כמו כויות.

תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים התרחבות של כלי הדם ((vasodilation: שינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם ((vascular leakage:שנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית)

תאי דם lymphoid myeloid

תאי דלקת חריפה: משתייכים בדרך-כלל למערכת החיסון המולדת Blood smir Neutrophil Polynuclear leucocyte זמן חיים קצר "גרגרים" מכילים אנזימים נויטרופיל Electronic microscopy

Macrophage מקרופג מקורם במונוציט במח עצם ובדם פועלים בהרג וסילוק חיידקים ותאיים מתים

Eosinophil אלרגיה אוזינופיל

Mast cells מפרישים למשל histamines

תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים התרחבות של כלי הדם ((vasodilation: שינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם ((vascular leakage:שנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית)

Leucocyte extravasation Phagocytosis

1.כניסה תאי דלקת לרקמה Margination and rolling Adhesion and transmigration between endothelial cells Migration in interstitial tissues toward a chemotactic stimulus

Margination היתקרבות לדופן כלי הדם זרימה תקינה: התאים רחוקים מידפני הכלי דם דלקת: עם ההיתרחבות, הזרם נחלש, התאים מתקרבים

Rolling גילגול התאים על הדופן Selectins: upregulated during inflammation loose and transient adhesions

Adhesion and transmigration INTEGRINS pseudopod In acute inflammation: first neutrophils then monocytes

נדידה של התאים בתוך הרקמה לכיוון גירוי מסוים Chemotaxis נדידה של התאים בתוך הרקמה לכיוון גירוי מסוים Chemical gradient 25

Chemotaxis Chemotactic agents for leukocytes החומרים החיצוניים: תוצרי חיידקים (N-formyl methionine) החומרים הפנמיים: חלקי complement system החלבון העיקרי הוא C5a תוצרי התהליך הכימי lipooxygenase pathway leukotriene B4 ציטוקינים – בעיקר של המשפחה של chemokines IL8))

תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים התרחבות של כלי הדם ((vasodilation: שינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם ((vascular leakage:שנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית)

Fibroblasts secrete collagen, part of the extracellular matrix Platelets activate endothelial cells

Fibrin:

Antibodies נוגדנים ה ה

Complement systemהמערכת המשלימה מערכת של חלבונים הזורמים בדם ומהווים חלק ממערכת החיסון מצויים בדם בצורת זימוגנים - אנזימים "רדומים", בלתי- פעילים - אשר מופעלים כשמזוהה נוכחותו של פתוגן החלבונים המופעלים מפעילים בתורם זימוגנים נוספים של מערכת המשלים, וכך נוצרת שרשרת הפעלה סבוכה ציטוליזה:הרג של תאים סימון הפתוגנים אוֹפּסוֹניזציהOpsonisation

קשירה לקולטנים ספציפיים הפעלת הלוקוציטים קשירה לקולטנים ספציפיים מפל אירועים בתוך התא Ca++ נדידה הפעלה

רצפטורים על לוקוציטים בהפעלה : Toll like receptors family Das ist ja toll! Dr. Beutler and Dr. Hoffmann were awarded the Nobel Prize

רצפטורים על לוקוציטים בהפעלה : G Protein coupled receptors N formylmethionine

הפעלת הלוקוציטים

דלקת חריפה תגובה תאית Leucocyte extravasation Phagocytosis

Phagocytosis Neutrophile, macrophage 3 תהליכים: הכרה והתחברות של החומר שהלוקוציט צריך "לאכול" אכילה של החומר ושמירה בתוך Vacuole phagosome התפרקות של החומר בתוך ה vacuole

Phagocytosis receptors הכרה Phagocytosis receptors :Opsonization opsonins עוטפים חיידקים או חלקיקי נזק ונקשרים לקולטן ספציפי על הלאיקוציט IgG C3b fragment Fc receptor Complement receptors

Phagocytosis/ אכילה 31

Phagocytosis

Reactive oxygen species Phagolysosome Oxydative burst NADPH Reactive oxygen species H2O2

מלחמה גוף זר- תא דלקת: מוגלה pus

ראות

דלקת קרום המח, מנינגיטיס CSF

תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים התרחבות של כלי הדם ((vasodilation: שינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם ((vascular leakage:שנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית)

Exudate: water, proteins, immune cells בצקת oedema Exudate: water, proteins, immune cells

Quincke edema: extremely rapid, can be dangerous

Urticaria: toxin or allergy סִרְפֶּדֶת

Histamine Prostaglandin Leukotriene Bradykinin מתווכי דלקת Histamine Prostaglandin Leukotriene Bradykinin

Leukotriene and prostaglandine

Histamine Anaphylactic chock

Bradykinin: כאב Antiinflamatoire sont anti-doulooureux

Bradykinin: Antiinflamatoire sont anti-douloureux

Bradykinin: תרופות נוגדי דלקת גם נוגדי כאב Antiinflamatoire sont anti-douloureux תרופות נוגדי דלקת גם נוגדי כאב

חום Antiinflamatoire sont anti-doulooureux

חום: דלקת היא גם מחלה סיסטמית Cytokines:IL1, TNF מח:היפוטלמוס מעלה טמפרטורה של הגוף metabolism עיפות אנורקסיה

השפעות סיסטמיות של דלקת חום כאבים עייפות חוסר תאבון שנויים במספר הלאוקוציטים בדם שנויים בסוג הלאוקוציטים סינטזה חלבונים מיוחדים בכבד (חלבון C ) ציטוקינים מופרשים: IL1 IL6 TNF

נזק רקמות בדלקת חריפה במשך הפעלה ו – phagocytosis יש יצירת חומרים מסוכנים לרקמות בגוף עצמם! החומרים האלה גורמים נזק לדופן כלי דם ורקמות. החומרים האלה החשובים הם : אנזימים ב – lysosomes בתוך התאי דלקת – ניוטרופילים או מאקרופגים. מטבוליטים תגובתיים של חמצן. תוצרי arachidonic acid .

הפסקת תהליך דלקת חריפה צריך שליטה של התהליך הדלקתי כדי להפחית את הנזק לרקמות. יש כמה מנגנוני הפסקת התהליך. - למתווכי דלקת short half lives אז לא פועלים לזמן ממושך. - הפרשה של חומרים בגוף שפועלים נגד התגובה הדלקתית כמו – anti-inflammatory substances . - מנגנונים אחרים.

תוצאות של דלקת חריפה רזולוציה שלמה – לדוגמה של דלקת ריאות. ריפוי על ידי יצירת רקמת חיבור (פיברוזיס) - לדוגמה לאחר התקף לב. 3. התקדמות לדלקת כרונית - לדוגמה דלקת כרונית בסינוסים.

תוצאות של דלקת חריפה פגיעה מוגבלת בגודל או בזמן כמות רקמה הרוסה קטנה רזולוציה שלמה פגיעה מוגבלת בגודל או בזמן כמות רקמה הרוסה קטנה התחדשות אפשרית סילוק מתווכי דלקת נרמול דליפת כלי הדם עוצר כניסה של תאי דלקת

רזולוציה שלמה

תוצאות של דלקת חריפה לב אחרי איסכמיה צביה לקולגן 2.פיברוזיס פגיעה רקמתית רחבה רקמה לא מתחדשת רקמת חיבור לב אחרי איסכמיה צביה לקולגן 31

תוצאות של דלקת חריפה 3. אבצֶס הוא כיס של מוגלה בתוך רקמה דלקתית או מתה, והוא בדרך כלל תוצאה של זיהום חיידקי ברקמה סיבוך אפשרי: טוקסמיה

תוצאות של דלקת חריפה מקרופג ריבוי כלי דם הרס שקי אוויר פיברוזיס 4.התקדמות לדלקת כרונית דלקת כרונית בראה דלקת חריפה בראה הרס שקי אוויר פיברוזיס מקרופג ריבוי כלי דם

(Chronic inflammation) חלק 2 דלקת כרונית (Chronic inflammation)

(Chronic inflammmation) דלקת כרונית דלקת חריפה (Chronic inflammmation) ארוך (ימים עד שנים) (Acute inflammation) קצר (דקות לכמה ימים) רבוי כלי דם הרס רקמתי פברוזיס Mononuclear cells שנוי כלי דם נפיחות neutrophil

דלקת כרונית: גורמים זיהום ממושך על ידי חיידקים מסוימים (mycobacteria ...) חשיפה ממושכת לחומרים רעלים מבחוץ ((silica או מבפנים (לפידים בדם) Autoimmune disease

דלקת כרונית: זיהום שחפת חידק Koch

דלקת כרונית:חומרים רעלים Silicosis

דלקת כרונית :חומרים רעלים טָרֶשֶׁת הָעוֹרְקִים Atherosclerosis

דלקת כרונית : טָרֶשֶׁת הָעוֹרְקִים atherosclerosis

דלקת כרונית:Autoimmunity אוֹטוֹאִימוּנִי, פגיעה באיבר או במערכת בגוף על-ידי המערכת החיסונית של אותו גוף . סכרת מסוג 1 Rheumatoid arthritis

תאי דלקת Lymphocytes דלקת כרונית ותגובה אימונית 3 סוגים עיקרים: T cells B cells NK cells 82

דלקת כרונית: תאים מקרופגים : התא השולט בדלקת כרונית מח עצם = מונובלסט מח עצם = מונובלסט דם = מונוציט רקמה = מקרופג מיוחד לרקמה: כבד Kupffer cells מח Microglia ריאות alveolar macrophages

גיוס מאקרופגים לרקמה הצטברות זמן מחצית חיים למונוציט בדם : יום דלקת יציאה מזרם הדם לרקמה מקרופג הפעלה הצטברות

הפעלה: הגדלת נפח התא רבוי אנזימי ליזוזומים מטבוליזם פעיל על ידי: ציטוקינים bacterial endotoxins extracellular matrix proteins שחרור חומרים מזיקים מתאים מתים הפרשות פרוטאזות ציטוקנים ופקטורי גדילה Reactive Oxygen Species פקטורי קרישה NO

תאי דלקת אחרים Lymphocytes Plasma cells eosinophils

גיוס דומה הפעלה הדדית: Amplification 31

Granulomatous inflammation דלקת כרונית מיוחדת ונדירה ((tuberculosisלמשל החידק "גר" בתוך המקרופג: אי אפשר לסלק את הגורם הצטברות מאקרופגים פעילים שפיתחו מראה כמו תאים אפיטליאלים מסביב לימפוציטים + לפעמים תאי פלסמה 31

Granulomatous inflammation Foreign body granuloma = 1. גרנולומה גוף זר Talc / sutures.... תאי ענק

Gouty arthritis שִׁקּוּעַ

Gouty arthritis

השפעות סיסטמיות של דלקת חום כאבים עייפות חוסר תאבון שנויים במספר הלאוקוציטים בדם שנויים בסוג הלאוקוציטים סינטזה חלבונים מיוחדים בכבד (חלבון C ) ציטוקינים מופרשים: IL1 IL6 TNF תיקון

הודו: cachexia