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Production of non-conventional high specific activity radionuclides for biomedical, toxicological and environmental purposes Flavia Groppi, Mauro Bonardi,

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1 Production of non-conventional high specific activity radionuclides for biomedical, toxicological and environmental purposes Flavia Groppi, Mauro Bonardi, Luigi Gini Dipartimento di Fisica – UNIMI and INFN Sezione di Milano L.A.S.A. Via F.lli Cervi, Segrate (MI) Enzo Menapace Divisione per le Tecnologie Fisiche Avanzate – ENEA, Bologna Zeev Alfassi Department of Nuclear Engineering, Ben Gurion University, Be’er Sheva , Israel Boris Zhuikov Institute for Nuclear Research of Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia Kamel Abbas, Uwe Holzwarth, Neil Gibson Institute for Health and Consumer Protection, JRC, EC, Ispra (Va) 13 October 2005 Highligths_Physics

2 Main Research Fields Studies of non-conventional high specific activity radionuclides by Cyclotron and Nuclear Reactor Quality Control of radiopharmaceutical compounds labelled with short- lived and high specific activity radionuclides: by ,  and  spectrometries, atomic absorption spectrometry, liquid scintillation counting, radioichromatography Accelerator Driven Systems for Transmutation of Nuclear Wastes Determination of actinoids (U, Th, Np, Pu, Am, DU) in biological and environmental matrices, ,  and  spectrometries 13 October 2005 Highligths_Physics

3 Main uses of No Carrier Added Radiotracers
Per quanto riguarda la produzione di radiotraccianti No carrier added essi vengono utilizzati per diverse applicazioni tra cui le principali sono Studi di tipo metallo biochimico per studiare le differenti forme chimiche degli elementi in traccia Studi di tossicologia ambientale per valutare l’impatto ambientale e sull’uomo dell’esposizione per lunghi tempi e a bassi livelli alle ultra tracce studi di medicina nucleare Alcuni dei campi di applicazione dei radiotraccianti NCA sono: studi di meccanismi biochimici e metallobiochimici in organismi viventi e colture cellulari Studi di farmacocinetica sugli animali e sull’uomo Meccanismi d trasferimento di agenti inquinanti nei vari ecositemi e da questi all’uomo Meccanismi di rilascio nell’ambiente di sottoprodotti dell’industria Marcatura di farmaci organici ed inorganici da impiegarsi in radiodiagnostica e radioterapia medica. 13 October 2005 Highligths_Physics

4 Production of a N.C.A. radionuclide
Per produrre un radioisotopo in forma No carrier Added e’ quindi necessario che vengano rispettati diversi steps che coinvolgono aspetti fisici, chimici e i controlli di qualità. Per quanto riguarda gli aspetti fisici e’ necessario: avere a disposizione i dati relativi alle reazioni nucleari, misurare sperimentalmente le funzioni d’eccitazione di targhetta sottile, ottenere gli yield di targhetta spessa per ottimizzare le condizioni di irraggiamento delle targhette., al fine di ottenere un radioisotopo con una elevata purezza radionuclidica. A tale risultato concorrono inoltre la messa a punto di opportune separazioni radiochimiche dalle targhette irraggiate oltre ovviamente all’utilizzo di targhette, reagenti chimici, strumentazione … ad elevata purezza. I controlli di qualità comportano la determinazione della purezza chimica, radionuclidica, radiochimica e la radioattività specifica. Se il radioisotopo deve essere impiegato tramite composti marcati in organismi viventi è necessario che venga garantita anche la compatibilità biologica, ossia che vengano rispettati i parametri di sterilità, apirogenicità, valori fisiologici della conducibilità ionica, pressione osmotica, pH. N.C.A. Labelled compound 13 October 2005 Highligths_Physics

5 Origins of Isotopic Carrier (both stable and radioactive)
The reason of the isotopic dilution of the radiotracer with stable atoms, is due to the elemental impurities that are always present in any kind of chemical or target material used for the preparation, as well as to the unavoidable contact of the tracer itself with common equipment. The use of very high purity materials and equipment, permits obviously to obtain the best results. 13 October 2005 Highligths_Physics

6 Recent Projects co-funded by INFN
RAME-64 ( ): study of cyclotron production, radiochemical separation and QC of high specific activity copper-64 (copper-61) by deuteron irradiation on natural Zn target ASTATO ( ): study of cyclotron production of astatine-211 (internally spiked by astatine-210) by alpha irradiation on Bi target. Radiochemical separation and QC. Targetry improvement. Polonium-210 dosimetry ! RENIO (2006–2007): study of cyclotron production of rhenium-186g by proton or deuteron irradiation on W-186 target. Radiochemical separation and QC. 13 October 2005 Highligths_Physics

7 Nuclear reactions, main nuclear data and applications of radioisotopes used in nuclear medicine under study Radionuclide T1/2 reactions gamma emissions imaging radiotherapy 64Cu 12.70 h natZn (d,X) gg 511 keV PET b+ and b- 61Cu 3.33 h impurity 66Ga 9.49 h natZn (d,xn) many gammas g-camera b+ , 4.2 MeV 186gRe 89.25 h 186W (p,n) 186W (d,2n) g 137 keV other gammas SPET b- , 1.1 MeV 211At  211Po  7.22 h 516 ms 209Bi (a,2n) X 79 keV a , MeV a , MeV 210At  210Po  8.3 h 138.4 d 209Bi (a,3n) internal spike a , MeV 225Ac  213Bi  213Po  10.0 d 45.6 m 4.2 ms 226Ra (p,2n) a, MeV, others b- , 1.4 MeV a , MeV 103Pd 16.97 d 103Rh (d,2n) X 20,22,23 keV some gammas - - - X 20, 22, 23 keV Bombardando con deuteroni una targhetta di zinco di composizione isotopica naturale in un range energetico sino a 19 MeV, i radioisotopi di gallio 66 e 67 vengono prodotti dalle reazioni nucleari di tipo (d,xn). Le reazioni nucleari (d,axn) producono rame 61 e rame 64 che viene prodotto anche dalla reazione (d,2pxn). Infine le reazioni (d,pxn) danno luogo alla produzione degli isotopi di zinco 65 e zinco 69m. X rappresenta il numero di neutroni che vengono emessi in seguito alla reazione nucleare. 13 October 2005 Highligths_Physics

8 211At production methods direct methods JRC-Euratom Ispra cyclotron
Bombarding Bi metallic targets with light ions 209Bi(t, n)211At 209Bi(a, 2n)211At JRC-Euratom Ispra cyclotron K = 38 Tmax/A = K (Z/A)2 d up to 19 MeV p , a up to 38 MeV I up to 60 mA indirect methods From the decay of its precursor 211Rn 209Bi(6Li, 4n) 211Rn ® 211At 232Th(p, spall) 211Rn ® 211At 232Th(g, spall) 211Rn ® 211At Beam line Irradiation chamber The methods to produce astatine-211 can be divided into two main classes: Direct methods: Either via light (He-3, He-4) and heavier (Li-7, Kr, etc.) charged particle beams in low and medium energy accelerators bombarding an appropriate target, or via proton induced spallation reactions in high energy accelerators [12]. Indirect methods: via the decay of its precursor radon-211 (t1/2 = 14.6 h ), which can be produced by either heavy charged particles or proton spallation induced reactions [13]. Obviously, many target-projectile couples could be tested. The direct method based on the nuclear reactions 209Bi(,2n)211At seems the most satisfactory one as we can see after. The irradiations were carried out at the Scanditronix MC40 cyclotron (K=38) of JRC-Ispra (Varese) of the European Commission, that can deliver proton or alpha beams, with variable energy up to 38 MeV. To check the reliability of the procedure and to measure the thick-target yield, irradiations of 209Bi targets at two alpha energies were carried out. The target thicknesses were chosen large enough to ascertain total energy absorption, including the longitudinal energy straggling as calculated by the SRIM 2000 code [14, 15]. The two irradiation experiments were done at low beam current, with an integrated charge of 100 and 450 mC, measured with an error smaller than 1-2% by a Faraday cup connected to a charge integrator (EG&G, Ortec). 13 October 2005 Highligths_Physics

9 Decay scheme of 211At Decay scheme of 210At
516 ms e 58,2 % a 41,8 % Ea=5.9 MeV a 100 % Ea=7.5 MeV stabile 207Pb 211gPo 211At 7.214 h 207Bi 31,55 a e 100 % 211mPo 25,2 s Decay scheme of 210At a 100 % (on 206Pb) 138,376 d 210Po 0,175 % (on 206Bi) e 99,825 % 210At 8,1 h Ea=5,3 MeV The energy of the alpha particles range from 4992 keV to 7451 keV with an “average “ value of 6.22 MeV. The  particles of the 211At/211gPo have an “average” range of 60 m in water (and soft animal tissues), and a nearly optimal LET of 130 eV·nm-1, which is around the maximum of Q curve for energetic ions. The 207Bi is produced in negligible ammount. The atatine is an alogen: chemistry for labelling molecules is similar to that for iodine. T1/2 ES(MeV) Reaction 8,1 h 7,214 h 28,61 209Bi(a,3n)210At 20,72 209Bi(a,2n)211At 138,376 d 21,49 209Bi(a,d n)210Po 15,11 209Bi(a,t)210Po 23,76 209Bi(a,p 2n)210Po 13 October 2005 Highligths_Physics

10 Radiochemical separations Nuclear measurements (a, b, g spectrometry)
Dissoluzione del Bi in HNO3 concentrato Aggiunta alla soluzione di HCl 8 M 1. Dissoluzione del target irraggiato Estrazione in solvente organico etere diisopropilico (o tetracloruro di carbonio) Fase acquosa polonio-210 e Bi Fase organica astato-210,211 Lavaggio con HCl 8 M Ri-estrazione con etere diisopropilico 2.Estrazione liquido/liquido Resa: 98 % Riduzione in forma anionica dell’astato con agente riducente (cloruro di idrossilammonio) 3. Ri-estrazione in fase acquosa In alternativa riduzione in forma anionica dell’astato in soluzione basica (NaOH) 50 % 90 % 13 October 2005 Highligths_Physics

11 HPGe g spectrum – 28.8 MeV irradiation
It is evident clearly that in the 28.8 MeV irradiation there is only minute amounts of 210At (gamma lines of 1181, 1437, 1484 and 1600 keV) . This experimental evidence agrees with that of the irradiation energy 28.8 Mev is just above the threshold energy (28.61 MeV) for 210At production via the 209Bi(a,3n) nuclear reaction. The counts due to 207Bi can be used to calculate the amounts of 211At and 211Po formed in the irradiation. The very small contribution of 210At for the irradiation with 28.8 MeV α particles confirms the right choice of the irradiation energy to obtain a extremely pure production of 211At isotope and the correct energy calibration of the beam line of the cyclotron used. It is important to realize that the highest count rates are for the 77 and 88 keV g-rays of the 211At/211gPo. They can be used to measure low activities of 211At. 13 October 2005 Highligths_Physics

12 alpha spectrum after the liquid/liquid extraction: the peaks of both 211At-211gPo and 210Po are shown together (related to 32.8 MeV irradiation). alpha spectrum of the astatine fraction (extracted by the organic solvent): At product is completely extracted from the aqueous solution. alpha spectrum of the separated 210Po fraction (remained in the aqueous phase): none of the 210Po is taken into the organic solvent extraction. 13 October 2005 Highligths_Physics

13 210At 211At 209Bi(a, 2n)211At 209Bi(a, 3n)210At 13 October 2005
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14 Production of 186Re via (p,n) reaction on 186W target
13 October 2005 Highligths_Physics

15 Nuclear Physics Laboratory:   
4 HPGe connected to 4 MCAs La dotazione che il nostro gruppo di ricerca ha a disposizione presso il LASA comprende: 13 October 2005 Highligths_Physics

16 Nuclear Physics Laboratory:   
NaI(Tl),  spectrometer, Geiger-Müller Liquid Scintillation Counting Spettrometria alfa: catena di acquisizione (EG & G mod.676) con rivelatore al Si a barriera superficiale. Spettrometria beta: spettrometro a scintillazione liquida 1000 canali (Beckman mod. LS 5000 TD) interfacciato ad un computer 13 October 2005 Highligths_Physics

17 Cold Chemistry Laboratory for trace analysis
UV-VIS spectrophotometry, polarography-SV, ET-AAS radio-TLC, radio-PC radio-HPLC, radio-GC 13 October 2005 Highligths_Physics

18 Warm Radiochemistry Laboratory: Class II
Costituiscono la Zona Controllata (di classe II secondo ISO e UNICEN 7815) dell'impianto. I laboratori sono concepiti per la manipolazione di sorgenti non sigillate di media attività di radioisotopi a breve o media emivita. La zona di decontaminazione è fornita di monitor mani e piedi, lavello e doccia di decontaminazione; ed inoltre, luce di emergenza, coperta antincendio, stazione di sicurezza per la raccolta di liquidi agressivi, tappeti antipolvere, etc Pannello di contriollo del sistema di estrazione dell’aria e di condizionamento del laboratorio. 13 October 2005 Highligths_Physics

19 Warm Radiochemistry Laboratory: Class II
Il laboratorio è suddiviso in due zone (denominate rispettivamente Chimica Tiepida, CT e Chimica Calda, CC) con differente regime di depressione verso l'esterno (7 + 5 mm di acqua), con un gradiente di depressione progressivo dall'ingresso fino alle due cappe di radiochimica che costituiscono la zona piu' calda del laboratorio. 13 October 2005 Highligths_Physics

20 Hot Radiochemistry Laboratory: Class II
Per impedire la fuoruscita di attività dal laboratorio, tutta l'aria viene estratta in un unico collettore attraverso le tre cappe di aspirazione e viene filtrata mediante prefiltri e filtri assoluti. Una di tali cappe è attrezzata con un ulteriore filtro a carbone attivo posto in serie ai precedenti. Le due cappe di radiochimica (ASEM) sono rivestite interamente in PPTH sigillato e dotate di piano schermato con 10 mm di piombo e di una vasca removibile in acciaio. Una delle due cappe è dotata di una schermatura di 100 mm di piombo (COMECER) con vetro al piombo mobile (30 mm equivalente). Le cappe sono intercomunicanti con sistema SAS e sono fornite di oblò per l'eventuale impiego come camere a guanti. I cristalli delle cappe sono rivestiti con pellicola antideflagrante (3M). 13 October 2005 Highligths_Physics

21 Main Collaboarations with Research Centres
Institute for Health and Consumer Protection, JRC-Ispra, CE, Varese Centro Radiochimica/Spettroscopia, CNR, Pavia ENEA- Centri di Bologna, Saluggia Dipartimento Scienze Ambientali e Scienze Materiali, Milano-Bicocca Intitute for Nuclear Research, INR, Troitsk, Moskow Region, Russia Los Alamos National Laboratory, USA Ben Gurion University of Be’er Sheva, Israel 13 October 2005 Highligths_Physics

22 Main Collaborations with Hospital Institutions
Istituto Europeo di Oncologia, IEO Servizio Radioterapia e Medicina Nucleare, Milano Ospedale San Paolo, Servizio Medicina Nucleare, Milano Ospedali Riuniti di Bergamo, Servizi Medicina Nucleare e Fisica Sanitaria, Bergamo Ospedale Maggiore-Policlinico, Laboratorio Ciclotrone, Milano Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Servizio Fisica Sanitaria, Milano Istituto Tumori, Milano 13 October 2005 Highligths_Physics

23 Mauro.Bonardi@mi.infn.it Flavia.Groppi@mi.infn.it
Laboratorio LASA-Segrate Tel: Dipartimento di Fisica – INFN Sezione di Milano Via Fratelli Cervi, 201 – Segrate (MI) 13 October 2005 Highligths_Physics

24 total number of atoms “isotopic” with main Radio-Nuclide
Theoretical SA(CF) : SA(CF) = Na  / a.m. Specific Activity, SA : SA = Activity of a RN / mass isotopic carrier Isotopic Carrier : total number of atoms “isotopic” with main Radio-Nuclide (both radioactive and stable) Specific Activity is the ratio between the activity of the radionuclide and the mass of isotopic carrier, the mass of all nuclides isotopes of the first and its unit is Bq/g or Bq/mole. Even if a true Carrier Free condition is obtainable with artificial elements only, the use of light ion accelerators (usually cyclotrons), followed by a suitable radiochemical separation of the radioactive product from the target, permits to reach in many cases a specific activity that is very high for most natural elements. A usefull parameter for determine the quality of the radiotracer is the Isotopic Diluition factor defined as the ratio between the theoretical activity carrier free and the real activity NCA of the radionuclide. The Isotopic Dilution Factor achievable ranges in most cases from 100 to 1000 , even if in some particular conditions it is possible to reach values lower than 10. Isotopic Dilution Factor : IDF = total number of isotopic atoms divided number of atoms of RN 13 October 2005 Highligths_Physics


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