1. OBRANA DOKTORSKE DISERTACIJE UTJECAJ KRONIČNE HEMODIJALIZE NA FUNKCIONALNE I MORFOLOŠKE POKAZATELJE ATEROSKLEROZE KOD UREMIČARA Vedran Kovačić Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Splitu Mentor: prof.dr.sc. Dragan Ljutić Split, svibanj 2009.

2. Ateroskleroza = lezija velikih i srednjih arterija zbog intimalnog nakupljanja plakova sastavljenih od kolesterola, drugih lipida i makrofaga Posljedica je postupno suženje žilnog lumena ateroskerotskim plakom Lezija plaka dovodi do tromboze 3 stupnja –Zadebljanje intime ( Intimal thickening ) –Masne pruge –Fibrozni plak - iriverzibilno

3. PATOFIZIOLOGIJA: hipoteza odgovora na žilnu ozljedu: fizikalna ili kemijska truma, hiperlipidemija, hipertenzija, pušenja, dijabetes aterom)Glavna lezija je aterosklerotski plak (aterom): nakupina lipida i veziva u intimi i mediji velikih i srednjih arterija Ateroskleoza počinje ozljedom ili upalom endotelnih stanica

4. ENDOTELNA DISFUNKCIJA Povećana propusnost endotela za lipoproteine: medijatori su NO, PDGF, AG-II, endotelin Povećanje leukocitnih adhezijskih molekula (L- selektin, integrini etc) Povećanje endotelnih ial adhezijskih molekula (E- selektin, P-selektin, ICAM-1, VCAM-1) nakupljanje leukocita u arterijki zid potpomognuto s oxLDL, MCP-1, IL-8, PDGF, M- CSF. Ross, NEJM; 1999

5. Kronično terminalno bubrežno zatajenje PATOFIZIOLOGIJA: otrovanje uremičkim toksinima, vodom i elektrolitima. Hipervolemija, hiperkalijemija, hiperfosfatemija, malnutricija, arterijska hipertenzija, metabolička acidoza, intolerancija glukoze, pad imuniteta sa sklonošću novotvorinama i infekcijama bubrežna osteodistrofija srčanožilne bolesti i ateroskleroza hematološki poremećaji poremećaji središnjeg i perifernoga živčanoga sustava poremećaji gastrointestinalnog sustava kožni poremećaji Obrador GT,Postgrad Med 2002 Feb;111(2):115-22 Obrador GT,Postgrad Med 2002 Feb;111(2):115-22

6. Fizikalna načela hemodijalize Difuzija: uremički toksini iz krvi iz područja veće koncentracije (krv) prelaze u područje manje koncentracije (dijalizna tekućina, odnosno dijalizat) Ultrafiltracija: voda se pomiče iz krvi u dijalizat zbog negativnog hidrostatskog ili transmembranskog tlaka Konvekcija: toksini se kreću zajedno s protokom vode

7. ATEROSKLEROZA I UREMIJA Godine 1974. Linder i suradnici zapažaju iznimno visoki postotak srčanožilih zbivanja kod bolesnika na hemodijalizi (Seattle, SAD) Tada se uvodi pojam akcelerantne ateroskleroze kod kronične bubrežne bolesti Lindner A, Charra B, Sherrard DJ, Scriber BM. Accelerated atherosclerosis in prolonged hemodialysis. New Engl J Med 1974; 290: 697-701.

8. ATEROSKLEROZA I UREMIJA Aterosklerotska srčanožilna bolest najčešći je uzrok smrtnosti kod bolesnika koji se liječe kroničnom dijalizom (40-50%) Kod bolesnika na dijalizi vjerojatnost kardiovaskularne smrti je 50% nakon 10 godina kardiovaskularna smrt je 150 puta veća nego u općoj populaciji United States Renal Data System 1999. Annual Data Report. Part VI. Causes of death in ESRD. Am J Kidney Dis 1999;34:S87-94

9. ATEROSKLEROZA I UREMIJA učestalost aterosklerotske srčanožilne bolesti kod uremičara teško je objasniti samo s višom prevalencijom tradicionalnih čimbenika rizika

10. Kardiovaskularni čimbenici rizika kod bubrežne bolesti TRADICIONALNI starija dob > 55g. za muškarce, i 65 g. za žene muški spol hipertenzija visok LDL kolesterol nizak HDL kolesterol šećerna bolest pušenje tjelesna neaktivnost menopauza Kardiovaskularna bolest u anamnezi Hipertrofija lijeve klijetke NETRADICIONALNI albuminurija povišen homocistein Poremećaji lipiproteina anemija Poremećaj metabolizma Ca/P hipervolesmija oksidacijski stres upala malnutricija povećana trombogenost povećana disfunkcija endotela

11. PATOGENEZA ATEROSKLEROZE KOD KRONIČNOG BUBREŽNOG ZATAJENJA I DIJALIZE Hipertenzija Advanced glycation end-products (AGEs) Lipoproteini i apolipoproteini Apo AI i II su smanjene, a Apo C III povišene Povišeni trigliceridi, LDL i oksidacijski stres Hiperhomocisteinemija Poremećaj metabolizma glukoze intolerancija glukoze (postreceptorski bloka u djelovanju inzulina) Paratiroidni hormon (PTH) Žilne kalcifikacije

12. Dušikov oksid (nitric oxide -NO) Sintetizira se iz L-arginina u endotelnim stanicama uz pomoć NOS U uremičara NO sinteza je smanjena jer je L-arginin sintetaza manje aktivna Nakuplja se ADMA (asymmetric dimethyl-L- arginine): endogeni kompeticijski inhibitor NOS Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet 1992;339:572-5

13. UPALA I ATEROSKLEROZA U UREMIJI CRP i IL-6 - biljezi sustavne upale kod uremičkih bolesnika dokazi o povezanosti navedenih citokina s ateroklerozom, srčanožilnim kompilkacijama i smrtnošću u uremičkih bolesnka malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA syndrome): veza između malnutricije, povišene koncentracije CRP i ateroskleroze

14. METODE NEINVAZIVE PROCJENE RANE ATEROSKLEROZE

15. Intima-medija zadebljanje zajedničke karotidne arterije engl. intima-media thickness (IMT) Ultrazvučni prikaz distalnog dijela zajedničke karotidne arterije i mjerenje njenog IMT

17. Carotid artery intima-media thickness

18. Endotelna disfunkcija kao funkcionalni biljeg rane ateroskleroze cirkulirajući biljezi (regulacijske bjelančevine endotelnog podrijetla) i mikroalbuminurija Neinvazivna funkcionalna ispitivanja - visokorezolucijski UZ - promjene arterijskog promjera (engl. flow-mediated dilatation, FMD) Dilatacijski odgovor nadlaktične arterije na reaktivnu hiperemiju

19. Moens, A. L. et al. Chest 2005;127:2254-2263 The genesis of FMD, in response to different changes in shear stress

20. Brachial artery flow-mediated dilation

21. NEINVAZIVNA PROCJENA ATEROSKLEROZE KOD BOLESNKA KOJI SE LIJEČE KRONIČNOM HEMODIJALIZOM

22. Cox proportional hazards survival curves for cardiovascular mortality in the study cohort. Patients were divided in relationship to the tertiles of intima-media thickness. I tertile, 0.95 mm; II tertile0.95; III tertile, 1.10 mm). Benedetto FA, Mallamaci F, Tripepi G, Zoccali C. Prognostic value of ultrasonographic measurement of carotid intima media thickness in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 12: 2458– 2464, 2001.

23. IMT i HEMODIJALIZA Cijeli niz studija koje su pokazale da je karotidni IMT povezan s: – dobi, spolom, duljinom liječenja dijalizom, uzrocima zatajenja bubrega, nutricijskim parametrima, umnoškom kalcija i fosfora, LDL-kolesterolom, CRP, IL-6, krvnim tlakom, pušenjem i lipidnim parametrima, postojanjem šećerne bolesti, iPTH (engl. intact parathyroid hormone), hipertrofijom lijeve klijetke (LVH) te lipoproteinom (a), asimetričnim dimetilargininom (ADMA), serumskim troponinom (cTnI), β2 mikroglobulinom (β2M), feritinom, koncentracijom staničnih adhezijskih molekula (VCAM-1 i ICAM-1), količinom visceralnog masnog tkiva, oksidativnim stresom -tzv. AOPP (engl. advanced oxidation protein products), Chlamydia pneumoniae IgA protutijelima

24. Kraniak i sur. Factors involved in vascular calcification and atherosclerosis in maintenance haemodialysis patients. Nephrology Dialysis Transplantation 2007 22(2):515-521 Correlation between intima–media thickness of the common carotid artery (CCA-IMT) and coronary artery calcification score (CACS) in the entire study population (R = 0.43, P < 0.0002

25. Baradaran, Nasri. CLOSE RELATIONSHIP OF CAROTID INTIMAE-MEDIA THICKNESS WITH LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY AND EJECTION FRACTION IN END-STAGE RENAL DISEASE PATIENTS UNDERGOING HEMODIALYSIS TREATMENT Pak J Med Sci 2004;20:371-6 61 patients undergoing regular hemodialysis treatment (50 non DM i 11 DM)

26. Papagianni i sur. Carotid atherosclerosis is associated with inflammation, malnutrition and intercellular adhesion molecule-1 in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 1258-1263

27. Zoccali i sur. Asymmetric Dimethylarginine, C-Reactive Protein, and Carotid Intima-Media Thickness in End-Stage Renal Disease. Am Soc Nephrol 13:490-496, 2002

28. Kato i sur. Chlamydial infection and progression of carotid atherosclerosis in patients on regular haemodialysis. Nephrology Dialysis Transplantation 2004 19(10):2539-2546 During 4 years, carotid artery IMT increased significantly from 0.62±0.13 to 0.73±0.12 mm IMT progression was significantly and positively correlated with age, CRP; IL-6 IMT increases were more prominent in patients positive for IgA antibodies. positive relation between age and carotid artery IMT progression

29. BUBREŽNO ZATAJENJE I ENDOTELNA DISFUNKCIJA (ED) Značajni stupanj ED dokazan je kod bolesnika koji se liječe hemodijalizom Nakupljanje endogenih inhibitora NO sintetaze (NOS), poput ADMA ili pak povećana inaktivacija NO kisikovim radikalima (ROS)

30. HEMODIJALIZA I ED tijekom postupka hemodijalize dolazi do aktivacije leukocita i trombocita, te oksidacije lipida tijekom izvantjelesnog protoka krvi (bioinkopatibilni dijalizatori) tijekom postupka hemodijalize dolazi do povećane proizvodnje NO (odstranjenje inhibitora NOS) “postupak hemodijalize poboljšava o endotelu ovisnu vazodilalataciju” (Cross i sur.)

31. Cross i sur. Dialysis improves endothelial function in humans. Nephrol Dial Transplant (2001) 16: 1823-1829 Short-term reduction of circulating inhibitors of endothelial function by haemodialysis is associated with increased flow-mediated dilatation

32. Kosch i sur. Dialysis filter type determines the acute effect of haemodialysis on endothelial function and oxidative stress. Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 1370-1375 Relative flow-mediated vasodilatation (FMD) of the brachial artery in 12 patients before and after haemodialysis with a polysulphone and a cuprophane membrane dialyser

33. Miyazaki i sur. Vitamin E–Coated Dialyzer Hemodialysis Impairs Endothelial Function via Oxidative Stress : Effects of Vitamin E–Coated Dialyzer Circulation 2000;101;1002-1006 Plasma levels of oxLDL were inversely correlated with magnitudes of flow-mediated vasodilation

34. PROBLEMATIKA ISTRAŽIVANJA većina istraživača smatra kako je uremički bolesnik do dolaska na dijalizu već razvio određen klinički stupanj ateroskleroze (poglavito zbog dugog trajanja kronične bubrežne bolesti), te kako dijaliza sama po sebi nema utjecaja na stupanj ili progresiju ateroskleroze UTJECAJ SAMOG POSTUPKA HEMODIJALIZE NA RANE BILJEGE ATEROSKLEROZE GOTOVO JE POTPUNO ZANEMAREN !

35. PROBLEMATIKA ISTRAŽIVANJA Ne zna se kako doza dijalize (Kt/V) djeluje na karotidni IMT Utjecaj postupka hemodijalize na funkciju endotela promatran je do sada samo kvalitativno kroz svijetlo akutnih promjena neposredno nakon postupka hemodijalize,

36. PROBLEMATIKA ISTRAŽIVANJA nije istraživan ni utjecaj ultrafiltracije i heparinizacije u dijalizi na karotidni IMT i brahijalni FMD Također ni drugi važni aspekti liječenja takvih bolesnika, poput upotrebe epoetina i lijekova koji djeluju na srčanožilni sustav nisu istraživani u odnosu na na karotidni IMT i brahijalni FMD

37. PROBLEMATIKA ISTRAŽIVANJA utjecaj SAA (serumskog A amiloida), serumskog ceruloplazmina, serumske koncentracije ACE i pokazatelja oksidacijkog stresa na aterosklerotske pokazatelje do sada, također, nisu proučavani u bolesnika na hemodijalizi

38. HIPOTEZA 1.Postoji povezanost između hemodijalize: –morfoloških pokazatelja ateroskleroze (karotidnog IMT) –funkcionalnog stanja endotela mjerenog kao brahijalni FMD –progresije ateroskleroze izražene kao promjena karotidnog IMT 2.Karotidni IMT i brahijalni FMD u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi su međusobno povezani 3.Količina epoetina u liječenju bubrežne anemije je povezana s karotidnim IMT, progresijom IMT te brahijalnim FMD, neovisno o razini hemoglobina 4.Karotidni IMT i brahijalni FMD su manji u onih ispitanika koji uzimaju ACEI ili ARB, blokatore kalcijskih kanala i statine 5.Serumske koncentracije SAA, ceruloplazmina, ACE, te produkti lipidne peroksidacije su povezani s karotidnim IMT, promjenom IMT i brahijalnim FMD

39. ISTRAŽIVANJE CILJ: povezanost IMT/FMD s kliničkim aspektima kronične hemodijalize Prospektivno/presječno istraživanje Uzorci krvi na početku istraživanja i to prije srednje tjedne HD ostalo iz dostupne baze podataka za razdoblje unatrag tri mjeseca od početka istraživanja.

40. Ultrasonografska mjerenja određivana prije druge tjedne hemodijalize Mjerenje IMT: obje zajedničke karotidne arterije u svom distalnom segmentu 0.5, 1 i 2 cm ispod bifurkacije na mjestima bez vidljivih plakova. Izračunata je srednja vrijednost svih 6 mjerenja (IMTaver), a također je zabilježen i maksimalni IMT (IMTmax). Dodatna vrijednost karotidnog IMT određena je 15 mjeseci nakon prvog mjerenja.

41. Zajednička karotidna arterija (I) s bulbusom (O) Za IMT je smatrana udaljenost između ehogenih crta ruba lumen-intima i ruba medija-adventicija, i mjerena je u fazi dijastole. Dijastola se određivala prema EKG na ekranu.

42. Mjerenja brahijalnog FMD vizualizirana u B modu nekoliko cm proksimalno od lakatne jame, a kod najboljeg položaja sonde dobivena slika je uvećana i izoštrena odredio se promjer arterije sukladan s R valom na EKG-u Promjer arterije izračunat je kao srednja vrijednost tijekom 4 srčana ciklusa. Potom se bez pomicanja sonde naglo napuhala manšeta tlakomjera oko 100 mmHg iznad sistoličkog tlaka i tako ostavila 5 minuta, potom se nakon 1., 2., 3. i 4. minute ponovno odredio promjer arterije na isti način kao i u mirovanju

43. Ispitanici U istraživanje su uključeni svi bolesnici Centra za dijalizu KBC Split koji se liječe kroničnom hemodijalizom U istraživanje su ušli svi oni bolesnici Centra za dijalizu KB Split koji su ispunjavali slijedeće kriterije: liječe se kroničnom hemodijalizom dulje od dvije godine. dijaliziraju se 3 puta tjedno. imaju nativnu AV fistulu kao krvožilni pristup za hemodijalizu. stabilni su bolesnici koji dobro podnose postupak hemodijalize i ne zahtijevaju posebne intervencije osoblja tijekom dijalize Iz istraživanja su isključeni oni bolesnici koji: nemaju nativnu AV fistulu kao krvožilni pristup, kao i oni bolesnici s funkcionalnim ili nefunkcionalnim AV fistulama na obje ruke. su imali manifestnu srčanožilnu bolest (srčani infarkt, moždani udar, srčano zatajenje, bolesti perifernih arterija). imaju stanje koje može dovesti do upalnog odgovora, poput malignoma, akutne ili kronične infekcije (npr. hepatitis), hospitalizacije zbog akutne bolesti ili operacije (u razdoblju od 2 mjeseca prije početka istraživanja do kraja istraživanja). uzimaju citostatike, kortikosteroide, imunosupresive, antihistaminike. tijekom istraživanja su transfudirani.

44. Ispitanici Nakon početnog probira, ukupno je u istraživanje ušlo 52 bolesnika, 19 žena (36,5%), te 33 muškarca (63,5%) srednje dobi 60,88  15,49 godina (raspon 30 do 85 godina) Na kroničnoj hemodijalizi 5,65  3,29 godina (raspon 2 do 15 godina) Tijekom 15-mjesečnog praćenja iz istraživanja je isključeno 10 ispitanika, od toga 4 zbog smrtnog ishoda, 4 je tijekom praćenja transplantirano, 1 zbog zatajenja AV fistule i implantacije centralnog venskog katetera

45. Statistika podaci prikazani kao aritmetička sredina ± standardna devijacija. Normalnost raspodjele - Shapiro-Willkovim W test. Za testiranje razlika u IMT i FMD između dvaju skupina ispitanika (spol, lijekovi za blokadu angiotenzina, šećerna bolest) - Studentov t test za neovisne uzorke. Za određivanje povezanosti među varijablama - test značajnosti Pearsonovog koeficijenta korelacije uz prikaz podataka jednadžbom i grafom linearne regresije One varijable koje su univarijatnom modelu pokažu značajnu povezanost s IMT i/ili FMD, - model višestruke (multiple) regresije (ulazni model) Vrijednost p < 0.05 smatrat će se statistički značajnom.

46. REZULTATI

47. Histogrami distribucije varijabli IMTaver i delta_IMT delta_IMTIMTaver

48. Kretanje vrijednosti brahijalnog FMD tijekom 4 minute praćenja nakon otpuštanja manšete tlakomjera kod svih ispitanika ANOVA F=34,99 p<0,001

49. Razlika između početne i zadnje srednje vrijednosti intima-medija debljine; p<0,001 Prikazani su aritmetička sredina, standardne devijacije, te minimumi i maksimumi. 0,93  0,17 mm 1,03  0,17 mm

50. Povezanost između dobi i srednje vrijednosti početnog karotidnog IMT (IMTaver), r=0,595, p<0,001 y=0,006x+0,536

51. Razlike između skupine pušača (N=13) i nepušača (N=38) u razlika maksimalnim vrijednostima dva mjerenja intima-medija debljine P=0,022 Nepušači Pušači Delta IMT (mm)

52. Razlike između dijabetičara (N=4) i nedijabetičara (N=49) u srednjoj vrijednosti intima-medija debljine IMT (mm) dijabetičari nedijabetičari P=0,046

53. UTJECAJ POSTUPKA HEMODIJALIZE NA BILJEGE ATEROSKLEROZE

54. Povezanost između srednje ostvarene doze hemodijalize (Kt/Vaver) i srednje vrijednosti početnog karotidnog IMT(IMTaver) r=-0,404, p=0,002 y=-0,323x+1,333

55. Razlika u IMT između skupine ispitanika s Kt/V >=1,2 (N=34) i onih s Kt/V < 1,2 (N=18) Kt/V > 1,2 Kt/V < 1,2 P=0,002 IMTaver (mm)

56. Utjecaj doze hemodijalize (Kt/V) na u promjenu promjera brahijane arterije Kt/V<1,2 Kt/V>1,2

57. Povezanost između Kt/V i delFMD1 u podgrupu ispitanika s nestabilnim IMT (delta IMT >0) (r=-0,332, p=0,032).

58. Povezanost niskomolekulskog heparina s biljezima ateroskleroze

59. Delta IMT

60. Razlike između skupine ispitanika s stabilnim karotidnim IMT (delta IMT 0) (N=32) u LMWH po HD P=0,015 stabilni nestabilni i.j. LMWH

61. Parcijalna korelacija doze epoetina i biljega ateroskleroze

62. Povezanost biljega ateroskleroze i vrijednosti arterijskog tlaka na početku HD

63. Povezanost biljega ateroskleroze i promjena vrijednosti arterijskog tlaka tijekom HD

65. POVEZANOST KAROTIDNOG IMT I BRAHIJALNOG FMD

66. Razlike u promjeni karotidnog IMT između ispitanika s teškim poremećajem disfunkcije endotela (FMD 4%) (N=36) FMD >4% FMD <4% delta_IMTmax (mm) P=0,018

67. Razlike između skupine ispitanika s stabilnim karotidnim IMT (delta IMT 0) (N=32) u delta FMD_1 (razlici između početne vrijednosti dijametra brahijalne arterije i dijametra 1. minutu nakon deflacije manšete) P=0,029 Delta FMD (mm) stabilni nestabilni

68. Razlike između skupine koja je uzimala inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima/blokatore receptora za angiotenzin II (ACEI/ARB) (N=12) i koja nije uzimala lijekove (N=38)

69. Razlike između skupine koja je uzimala statine (N=11) i koja nije uzimala (N=38)

70. UTJECAJ KRVNIH BILJEGA UPALE I OKSIDACIJSKOG STRESA NA ATEROSKLEROZU

71. Upalni biljezi

72. Povezanost između C reaktivnog proteina (CRP) i srednje vrijednosti početnog karotidnog IMT (IMTaver), r=0,468, p<0,001 Y=0,016x+0,846

73. Povezanost aterosklerotskih biljega i parametara oksidacijskog stresa TBARS: koncentracija produkata lipidne peroksidacije (engl ThioBarbituric Acid Reactive Supstances), FOX: koncentracija produkata lipidne peroksidacije (engl. Ferrous Oxidation - Xylenol orange assay).

74. Razlike između skupine ispitanika s stabilnim karotidnim IMT (delta IMT 0) (N=32) u FOX nestabilni stabilni FOX: koncentracija produkata lipidne peroksidacije (engl. Ferrous Oxidation - Xylenol orange assay) p=0,024 FOX (μmol/L H2O2)

75. Povezanost između koncentracije produkata lipidne peroksidacije (engl. Ferrous Oxidation - Xylenol orange assay, FOX) i postotka promjene početne vrijednosti intima-medija debljine (per_del_IMT), r=0,479; p=0,007 - samo ispitanici s nestabilnom promjenom IMT (delta IMT >0) y=1,425x+7,453

76. Rezultat multiple regresije («stepwise» - metodom) za srednju vrijednost intima- medija debljine (IMTaver) kao zavisnu varijablu PP_pre: predijalizni pulsni tlak, CRP: C-reaktivni protein

77. ZAKLJUČCI 1.Postoji povezanost između liječenja hemodijalizom i biljega ateroskleroze. Učinkovitija hemodijaliza značajni je nezavisni čimbenik povezan s manjim karotidnim IMT. Na progresiju karotidnog IMT i brahijalni FMD djeluje količina niskomolekulskog heparina po dijalizi 2.Karotidni IMT i brahijalni FMD u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi su povezani: bolesnici s boljom endotelnom disfunkcijom imaju manje vrijednosti karotidnog IMT, a brahijalni FMD značajno utječe na progresiju karotidnog IMT.

78. ZAKLJUČCI 3.Utjecaj rHuEPO je dvojak: s jedne strane smanjuje karotidni IMT, a s druge strane djeluje na smanjenje FMD (s tim da se ne smije zanemariti moguć negativni utjecaj hemoglobina na raspoloživost NO). 4.Ovo istraživanje nije ukazalo na utjecaj blokatora kalcijskih kanala, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i inhibirota receptora za angiotenzin II na biljege rane ateroskleroze kod bolesnika na kroničnoj hemodijalizi. Statini djeluju povoljno na brahijalni FMD. 5.Potvrđen je značaj upale na pojavnost i progresiju ateroskleroze. CRP je imao značajan utjecaj na IMT, a beta 2 mikroglobulin i serumski A amiloid utjecali su na progresiju karotidnog IMT. Nismo uspjeli dokazati povezanost upale i brahijalnog FMD. Pokazana je povezanost ateroskleroze i lipidne peroksidacije (mjerene kao FOX).

79. Ovo istraživanje jasno je pokazalo povezanost postupka hemodijalize i ranih biljega ateroskleroze Stoga je potrebno hemodijalizu promatrati kao još jedan čimbenik koji ima utjecaj na razvoj ateroskleroze