1. 19.03.09 1 Биотехнология 2009 PAT: контроль качества фармацевтических препаратов Институт химической физики РАН Российское хемометрическое общество Алексей Померанцев, Оксана Родионова

2. 19.03.09 2 Биотехнология 2009 Что такое PAT? Process Analytical Technology (PAT) = Аналитический контроль процессов PAT – это система планирования, анализа и контроля критических переменных, характеризующих состояние производственных материалов и процессов в реальном времени (т.е. по ходу производства), с целью под- тверждения качества производимого продукта. Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. Pharmaceutical CGMPs, September 2004 PAT – это система планирования, анализа и контроля критических переменных, характеризующих состояние производственных материалов и процессов в реальном времени (т.е. по ходу производства), с целью под- тверждения качества производимого продукта. Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. Pharmaceutical CGMPs, September 2004

3. 19.03.09 3 Биотехнология 2009 PAT: Приоритеты 1) Современный инструментальный контроль процессов в реальном времени (in-line) 2) Хемометрические методы анализа данных: PCA, PLS, SIMCA,.... 3) Многочисленные бюрократические формальности, придуманные FDA для оправдания своей полезности 4) Дубинка, придуманная фармацевтическими гигантами для уничтожения мелких конкурентов

4. 19.03.09 4 Биотехнология 2009 Инструменты для контроля

5. 19.03.09 5 Биотехнология 2009 Ближняя ИК спектроскопия

6. 19.03.09 6 Биотехнология 2009 Эволюция спектрофотометров

7. 19.03.09 7 Биотехнология 2009 Спектры – многомерные данные 600 переменных, длин волн

8. 19.03.09 8 Биотехнология 2009 Хемометрика

9. 19.03.09 9 Биотехнология 2009 Примеры PAT-решений Входной контроль Выходной контроль Контроль процесса СырьеПроцессПродукт

10. 19.03.09 10 Биотехнология 2009 Решение 1: выходной контроль Цель: проверка качества (подлинности) лекарств Контроль: Off-line Метод: БИК + SIMCA Инструмент: различные модели Разработка: Россия + Дания + Швеция Внедрение: Китай

11. 19.03.09 11 Биотехнология 2009 БИК спектроскопия таблеток

12. 19.03.09 12 Биотехнология 2009 БИК спектры мезима Настоящие Фальшивые поглощение

13. 19.03.09 13 Биотехнология 2009 PCA счета Подлинники: 8 серий по 5 таблеток Всего: 8×5= 40 образцов Обучающий набор Подлинники: 3 серии по 5 таблеток Подделки: 4 серии по 5 таблеток Всего: 7×5= 35 образцов Проверочный набор

14. 19.03.09 14 Биотехнология 2009 SIMCA: размах и отклонение Размах h: расстояние внутри модели Отклонение v: расстояние до модели

15. 19.03.09 15 Биотехнология 2009 Классификация таблеток G13-1

16. 19.03.09 16 Биотехнология 2009 Выброс G13-1 H2OH2O

17. 19.03.09 17 Биотехнология 2009 Выводы из примера 1 Мы не проверяем состав, например API Качественный анализ: да / нет БИК может видеть нарушения в технологии Мы не проверяем состав, например API Качественный анализ: да / нет БИК может видеть нарушения в технологии

18. 19.03.09 18 Биотехнология 2009 Решение 2: контроль процесса Цель: мониторинг процесса покрытия и сушки Контроль: In-line Инструмент: J&M Метод: БИК + PLS Разработка: Россия + Германия Внедрение: в процессе

19. 19.03.09 19 Биотехнология 2009 Эксперимент t = 0t = 0t = 15t = 30t = 280

20. 19.03.09 20 Биотехнология 2009 Результат влажность, % толщина,  m время, мин предсказано отклонение калибровка

21. 19.03.09 21 Биотехнология 2009 Выводы из примера 2 Оценка качества по ходу процесса Контроль = количественный анализ Необходима модель и ее проверка Оценка качества по ходу процесса Контроль = количественный анализ Необходима модель и ее проверка

22. 19.03.09 22 Биотехнология 2009 Решение 3: входной контроль Цель: проверка качества субстанций Контроль: At-line Инструмент: PerkinElmer Метод: БИК + SIMCA Разработка: Россия Внедрение: Украина

23. 19.03.09 23 Биотехнология 2009 Применение БИК для входного контроля Spectrum 100N FT-NIR Анализ через упаковку Не в лаборатории, а на складе Просто, когда модель построена ПреимуществаНедостатки

24. 19.03.09 24 Биотехнология 2009 Постановка задачи Вещество: Таурин, 2-Аминоэтан- сульфоновая кислота Измерения: спектр в диапазоне 4100 – 10000 cm –1 с разрешением 2 cm –1 Объект: Субстанция в закрытых ПЭ мешках, 82 бочки, каждая измеряется 3 раза, всего 246 спектров

25. 19.03.09 25 Биотехнология 2009 Спектральные данные см -1 поглощение

26. 19.03.09 26 Биотехнология 2009 Анализ данных Проблема: 60 измерений из 246 никуда не годятся. Неужели это выбросы?

27. 19.03.09 27 Биотехнология 2009 A1 – слабое влияние PE A2 – сильное влияние РЕ В чем дело?

28. 19.03.09 28 Биотехнология 2009 Влияние позиции щупа

29. 19.03.09 29 Биотехнология 2009 Модель 1 Круг – обучающий набор (группа 1), Квадрат – тест (группа 2) Две PCA модели Модель 2 Квадрат – обучающий набор (группа 1), Круг – тест (группа 2)

30. 19.03.09 30 Биотехнология 2009 Да Повторить тест Блок схема входного контроля Получение спектра Хороший образец Да Проверка Модели 1 Плохой образец Нет Проверка Модели 2 Нет

31. 19.03.09 31 Биотехнология 2009 Выводы из примера 3 Метод устойчивый к ошибкам Качественный анализ: да / нет / не знаю Проверка до окончательного результата Метод устойчивый к ошибкам Качественный анализ: да / нет / не знаю Проверка до окончательного результата

32. 19.03.09 32 Биотехнология 2009 Благодарности Оксана Родионова ИХФ РАН Россия Lars Houmøller Arla Foods Denmark Андрей Богомолов J&M Germany Paul Geladi SLU Sweden

33. 19.03.09 33 Биотехнология 2009 7 th Winter Symposium on Chemometrics Школа: 13-14 февраля 2010 Конференция: 15-18 февраля 2010 Санкт-Петербург