1. IV семестр «Функция и эволюция» БЛОК 1 «Эволюция» – 4 занятия Молекулярная филогенетика. Задачи и подходы. Лекция- семинар, 13.02. (АБР) Реконструкция филогенетических деревьев. 2 практических занятия, 20.02 и 27.02 (САС, АБР) «Алгоритмы реконструкции филогенетических деревьев». Лекция, семинар, обсуждение полученных результатов, 6.03 (САС). Срок сдачи основного отчета – 5.03 БЛОК 2 «Функции генов и их продуктов» – 4 занятия БЛОК 3 «Эволюция белкового семейства» – 5 занятий

2. Biologists must constantly keep in mind that what they see was not designed, but rather evolved. It might be thought, therefore, that evolutionary arguments would play a large part in guiding biological research, but this is far from the case. Francis Crick What Mad Pursuit (1988) pp.138-139

3. Вы это уже делали! Прокомментируйте… Весна, 2007, А.Б.Рахманинова

4. Молекулярная эволюция (молекулярная филогенетика)

5. Молекулярная филогенетика ─ изучение филогенеза и эволюции путем анализа нуклеотидных и аминокислотных последовательностей

6. Основные этапы биоинформатического анализа молекулярной эволюции Выбор последовательностей и их выравнивание Построение/выбор эволюционной модели Реконструкция эволюции  реконструкция филогенетического дерева  оценка силы давления и направления отбора  сравнение скоростей эволюции ... Оценка статистической значимости реконструкции ? Весна, 2007, А.Б.Рахманинова

7. Что будет? Выбор последовательностей и их выравнивание Построение/выбор эволюционной модели  Реконструкция эволюции  реконструкция филогенетического дерева  оценка силы давления и направления отбора  сравнение скоростей эволюции ...  Оценка статистической значимости реконструкции ! Весна, 2007, А.Б.Рахманинова

8. Выбор последовательностей и их выравнивание Весна, 2007, А.Б.Рахманинова

9. Выравнивание ? Весна, 2007, А.Б.Рахманинова

10. Выбор последовательностей и их выравнивание Весна, 2007, А.Б.Рахманинова

11. Что делать? Весна, 2007, А.Б.Рахманинова tranalign PAL2NAL (http://coot.embl.de/pal2nal/)http://coot.embl.de/pal2nal/ !

12. Эволюционная модель - математическая модель, описывающей изменения последовательностей во времени. Число эволюционных событий оценивают, сравнивая 2 родственные последовательности Наблюдаемое число различий между последовательностями меньше реального числа из-за повторных мутаций Резюме: чтобы оценить реальное число событий нужна модель. Нужна поправка

13. Однопараметрическая модель Джукса-Кантора (1969)      P A(t=0) =P A(0) =1 P A(1) =1-3  P A(2) = P A(1) (1-3  ) +(1- P A(1) )  …………….. D jc = -b ln (1 - D/b) D jc – расстояние по Джуксу-Кантору (число событий за время t) b – константа, для нуклеотидных последовательностей b=3/4 D – неоткорректированные расстояния (в простейшем случае, это доля несовпадающих букв)

14. Вероятность А в момент t P A(t=0) =P A(0) =1 P A(1) =1-3  P A(2) = P A(1) (1-3  ) +(1- P A(1) )  P A(t+1) = P A(t) (1-3  ) + (1- P A(t) )  = - 4  P A(t) +  P A(t) = 1/4 + (P A(0) -1/4) e -4  t P A(t) = 1/4 + 3/4 e -4  t для P A(0) =1 P A(t) = 1/4 - 1/4 e -4  t для P A(0) =0 dP A(t) dt —— Расстояние до предковой последовательности 1.Модель предполагает, что в 1 позиции в единицу времени происходит 3  замен. 2.Прошло время t, D jc – общее число замен/позицию за время t. 3.Доля совпадений/позицию между предковой и настоящей последовательностью? 4.Доля несовпадений/позицию между предковой и настоящей последовательностью? 5.Расстояние между предковой и настоящей последовательностью в смысле ожидаемого числа замен за время t (Djc ) - ? Однопараметрическая модель Джукса-Кантора

15. Двухпараметрическая модель М.Кимура (1980)      distance = -0.5 ln[ (1-2P-Q)*sqrt(1-2Q)] P = transitions/npos Q = transversions/npos трансверсия транзиция

16. Чем точнее модель, тем лучше результат? ? по материалам Simon Whelan, Pietro Lio and Nick Goldman "Molecular phylogenetics: state-of-theart methods for looking into the past" TRENDS in Genetics Vol.17 No.5 May 2001

17. Сравнение скоростей эволюции разных генов 1. Thr-Ser-Ala… 2. Thr-Ser-Ala…2.Pro-Arg-Asp… 1. ACT AGT GCC… 2. ACA AGC GCT…2. CCT AGA GAC… ? Весна, 2007, А.Б.Рахманинова

18. K A /K S – мера давления естественного отбора Сравниваем 2 наблюдения: ATG GGG GCT GGG ATA GGA GAT GGA Несинонимичные замены 1 1 Синонимичные замены 1 1 K A /K S =1 K A /K S =1 ? Ожидаемые значения: P A 5/6 4/6 P s 1/6 2/6 K A /K S =5 K A /K S = 2 Нормируем на мутабильность последовательностей: K A /K S = 1/5 K A /K S = 1/2

19. K A /K S – мера давления естественного отбора K A – число несинонимичных замен на 1 несинонимичный сайт K s – число синонимичных замен на 1 синонимичный сайт Пример: Ka= 1 / 8.67= 0.12 Ks= 2/ 3.33= 0.6 Ka/Ks=0.12 / 0.6 =0.19 (стабилизирующий отбор?)

20. K A /K S, опять все не просто....

21. K A /K S – мера давления естественного отбора K A – число несинонимичных замен на 1 несинонимичный сайт K s – число синонимичных замен на 1 синонимичный сайт K A / K s << 1 отрицательный (стабилизирующий) отбор K A / K s  1 нейтральная эволюция K A / K s > 1 положительный (движущий) отбор

22. K A /K S ; какие бывают? Из Hurst, L.D. (2002) Trends in Genet. 18, 486-487

23. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕН-ХОЗЯИН ВОСПРОИЗВОДСТВО ПРИСПОСОБЛЕНИЕ К ПИТАНИЮ ВНЕШНОСТЬ СЕНСОРНЫЕ СИСТЕМЫ ПОВЕДЕНИЕ ОРГАНИЗАЦИЯ МОЗГА НЕИЗВЕСТНОГО НАЗНАЧЕНИЯ E.J. Vallender, B.T. Lahn. Hum.Mol.Gen. 2004, V.13, Rev.Issue 2, R245-R254 КАТЕГОРИИ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА, ОБНАРУЖИВАЮЩИХ ПРИЗНАКИ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ОТБОРА

24. Ждите лекций А.В.Алешина по теории эволюции и лекций М.С.Гельфанда по сравнительной геномике!!