Presentation is loading. Please wait.

Presentation is loading. Please wait.

Rezistencija varfarinui

Similar presentations


Presentation on theme: "Rezistencija varfarinui"— Presentation transcript:

1 Rezistencija varfarinui
Prof. Pranas Grybauskas Gyd.rez. Gintarė Muckienė

2 Vitamino K antagonistai (VitKA) – kraujo krešėjimą lėtinantys vaistai
Vitamino K antagonistai (VitKA) – kraujo krešėjimą lėtinantys vaistai. Jie mažina pavojingų krešulių (trombų) susidarymo galimybę. VitKA dirbtinai sukelia nuo vit.K priklausančių krešėjimo faktorių stoką dėl jų sintezės blokavimo kepenyse. Pats vitaminas K yra būtinas krešėjimo faktorių pirmtakų pavertimui aktyviais krešėjimo faktoriais (II, VII, IX ir X) bei baltymų C, S ir Z sintezei kepenyse.

3 Preparato pavadinimas c/ cikloksikumaroliai
2.4-hidroksikumarino dariniai, vartojami pasaulyje klinikinėje praktikoje 4-hidroksikumarino dariniai a/ monokumaroliai: Cheminis pavadinimas Preparato pavadinimas 3-(1-fenilpropil)-4-hidroksikumarinas Falithrom, Liquamar, Marcoumar, Marcumar, Phenprocoumarol 3-(-fenil--acetilbenzil)-4-hidroksikumarinas Aldocumar, Athrombin-K1, Cofarin, Coumadan, Coumadine, Cumatox, Omefin, Orfarin, Marevan, Panwarfin, Prothromadin, Warfarin, Warfilone, Warnerin 3-[-(4’-nitrofenil)--acetiletil]-4-hidroksikumarinas Acenocoumarin, Acenocoumarol, Acenocoumarolum, Neo-Sintrom, Nicoumalone, Sinthrome, Sintrom, Sintroma, Syncumar, Trombostop 3-[-(4’chlorfenil)acetiletil]-4-hidroksikumarinas Cumachlor, Tomorin b/ dikumaroliai Bis-(4-hidroksikumarinil-3)metanas Antiprothrombin, Antithrombosin, Cumid, Dicuman, Dicumarol, Kumoran, Mwellitoxin, Symparin, Synparin, Temparin, Trombosan Bis-(4- hidroksikumarinil-3)etiliden Pertrombon, Thrombaton Bis-(4- hidroksikumarinil-3)-NaCl-etilesteris Dicumacyl, Neodicumarin, Pelentan, Trombarin, Tromex, Tromexan c/ cikloksikumaroliai 3:4-(2’metil-2’-metoksi-4’-fenil)-hidroksi-piranokumarinas Cumopyran, Cumopyrin, Cyclocumarol, Methopyranorin

4 Indandiono-(1,3) dariniai, vartojami pasaulyje klinikinėje praktikoje
a/ nemodifikuotas 2-fenilindandionas 2-fenil-indandionas-(1,3) Phenyldandione (P.I.D.), Athromban, Danilone, Dindevan, Emandione, Fenilin, Fenindiona, Hedulin, Indon, Phenindion, Phenindione, Phenindionum, Pindione, Thromasal, Thrombantin b/ para-modifikuotas 3-fenilindandionas 2-(4’-chlorfenil)-indandionas-(1,3) Chlorophenylindandione, Indaliton 2-(4’-bromfenil)-indandionas-(1,3) Bromphenylindandione, Fluidane, Fludemin, Haldinon 2-(4’metoksifenil)-indandionas-(1,3) Anisindione, Anisindion, Miradon c/ 2-acil-indandionas 2-izovaleroil-indandionas-(1,3) Isoval, Valone 2-(difenil-acetil)-indandionas-(1,3) Didandin, Dipaxin, diphenadione, Oragulant, Salvan, Thrombodin

5 Dažniausiai yra vartojami monokumarolių (4-hidroksikumarinų) deriniai ir jų įvairūs analogai. Pagrindinė šio vaisto savybė yra aukštas terapinio poveikio prognozavimas ir labai geras bioprieinamumas. Kiti preparatai skiriasi individualiomis savybėmis, todėl prieš jų vartojimą naudinga tiksliau pagrįsti indikacijas, dozavimą, kontrolę ir antikoaguliacijos rezultatus.

6 Pagrindinės indikacijos VitKA vartojimui (1)
veninių trombozių profilaktikai veninių trombozių gydymui plautinės trombinės embolijos recidyvų perspėjimui sisteminės embolizacijos perspėjimui idiopatinės trombozės profilaktika ir šeiminio polinkio jai vystytis

7 Pagrindinės indikacijos VitKA vartojimui (2)
• trombozės ar okliuzijos arteriniame baseine profilaktika ir gydymas recidyvuojančio ar migruojančio tromboflebito profilaktika smegenų kraujagyslių trombozės ar embolizacijos profilaktika įgimta ar įgyta krešėjimo faktorių stoka kitos indikacijos

8 Kontraindikacijos VitKA vartojimui (1)
Bendro pobūdžio: negalimas intelektualus ryšys tarp ligonio ir gydytojo, nėštumas, psichikos sutrikimai, nenoras ligonio bendrauti su gydytoju, alkoholizmas, dietos nesilaikymas ar maisto produktų pasisavinimo problemos, traumos ir operacijos, vitaminų K ir C hipovitaminozė. Širdies ir kraujagyslių ligos: rezistentiška gydymui arterinė hipertenzija, aortos disekacija, perikarditas, infekcinis endokarditas. Virškinamojo trakto ligos: skrandžio ar dvylikapirštės opaligė, varikoziniai mazgai stemplėje ar išsiplėtusios stemplės venos.

9 Kontraindikacijos VitKA vartojimui (2)
Kepenų ligos: reikšmingi kepenų parenchimos pažeidimai. Hiperalbuminemija daugiau sujungia VitKA į kompleksą su baltymais ir todėl mažina jų poveikį. Inkstų ligos: inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatininas > 140 µmol/l). Kraujo ligos: bet kokios kilmės kraujo krešėjimo sutrikimai, hematologiniai sisteminiai susirgimai su paslėptais hemoraginio sindromo požymiais. Centrinė nervų sistema: jos ligos, neurochirurginės operacijos, nekardioembolinis insultas.

10 Kontraindikacijos VitKA vartojimui (3)
Nekokybiška laboratorinė kontrolė. Antidotų neturėjimas. Nepakankamas ligonio supratimas apie būtinumą vartoti VitKA ar savavališkas nukrypimas nuo gydytojo rekomenduotos vaisto dozės. Nepakankamos gydytojo žinios apie VitKA fiziologiją ir biologinį poveikį, jų farmakogenetiką.

11 Lietuvoje yra užregistruoti tik du VitKA: varfarinas acenokumarolis.

12 Varfarinas – plačiai vartojamas klinikinėje praktikoje geriamasis antikoaguliantas. Varfarinas yra patikimiausias šios vaistų grupės atstovas. Acenokumarolis didina kraujagyslių membranos pralaidumą, todėl, nustačius tokį simptomą, yra kontraindikuotinas.

13 Varfarinas gerai pasisavinamas iš virškinamojo trakto, šio vaisto biologinis prieinamumas 100 proc., jis 99 proc. jungiasi su plazmos baltymais (albuminais). Vaistą kepenų mikrosominiai fermentai metabolizuoja į neveiklius, su šlapimu ir išmatomis šalinamus metabolitus.

14 Varfarinas hidroksikumarino darinys,
raceminis mišinys: S ir R izomerų formos (kepenyse metabolizuojamos skirtingu greičiu ir skirtingais fermentais), S forma yra 5 kartus veiklesnė kaip vit. K antagonistas, įgimtas atsparumas gali reikalauti iki 20 kartų didesnės dozės, visa eilė vaistų keičia varfarino metabolizmą kepenyse, įsisavinimą bei išskyrimą, veikimas priklauso nuo dietos, daržovių kiekio bei phyllochinono kiekio jose.

15 Atsparumas varfarinui gali būti dėl:
įgimtų priežasčių (CYP, VKORC1); įgytų priežasčių (vaistai, maisto produktai, gyvenimo būdas).

16 Įgimtas rezistentiškumas

17 Varfarino R izomerą metabolizuoja CYP 1A2 ir iš dalies CYP 3A4.
Varfarino S izomerą metabolizuoja CYP 2C9, kuris turi keletą, priklausančių nuo tautybės, alelių: - CYP 2C9*1 (wt) - CYP 2C9*2 (R144C) - CYP 2C9*3 (1359L) - CYP 2C9*4, 2C9*5, 2C9*6 – veikimas nežinomas Be to, varfariną metabolizuoja ir CYP 2C19 bei CYP 2C18 Varfarino R izomerą metabolizuoja CYP 1A2 ir iš dalies CYP 3A4. E.Topic. eJIFCC:

18 Wadelius M. Human Genetics 2007;121:23

19 Varfarino metabolizmo įtaka dozavimui
Varfarino metabolizmo greitį ir dozę lemia CYP2C9 - Homozigotams *1/*1 savaitės dozė gali siekti 55 mg, t.y. po 8 mg kasdien - Heterozigotams *1/*2 – 5-15 mg per savaitę, arba po 1-2 mg kasdien - Homozigotams *2/*2 – 4 mg per savaitę, t.y. mažiau vieno mg kasdien. Varfarinui jautrumo lygį ir dozę lemia VKORC1 Vystosi daugiafaktorinė krešėjimo faktorių 2 tipo stoka G/G – normalus tipas, dozė didžiausia (70% asmenų) G/A – dozė vidutinė (2-5% asmenų) A/A – dozė mažiausia (1-2% asmenų)

20 γ-gliutamil karboksilazė
Vitamino K ciklas Neaktyvūs faktoriai II,VII,IX,X Proteinai S, C ir Z γ-karboksilinti aktyvūs faktoriai II,VII,IX,X, proteinai S, C ir Z Nuo Vit.K priklausomi CYP2C9, C19, C18, A4, A1 CO2, O2 γ-gliutamil karboksilazė Vitamino K hidrochinonas Vitamino K 2,3-epoksidas (Vit.K) Kumarinai Vitamino K Chinono reduktazė Vitamino K 2,3-Epoksido reduktazė (VKORC1) Vitaminas K (Chinonas)

21 Genotipo 2C9 ryšys su warfarino įsotinimo doze
CYP 2C9 genotipas Laikas iki stabilios vaisto dozės *1/*1, normalus metabolizmas 4-5 dienos *1/*2, tarpinis metabolizmas 8-10 dienų *1/*3, *2/*2, *3/*3, silpnas metabolizmas 12-15 dienų CYP 2C9 lemia vaisto veikimo trukmę, jo biotransformaciją VKORC1 lemia vaisto dozę Tai paaiškina terapinio lango pasiekimo skirtumus tarp ligonių: vieni terapinį lygį pasiekia greitai ir TNS laikosi stabiliai, kitiems reikalingas ilgesnis laikas ir TNS nėra stabilus

22 Varfarino dozės titravimo laikas priklausomai nuo CYP 2C9 tipo
S-varfarinas (mg/l) Laikas (dienos) Linder etc., J.Thrombosis Thrombolysis, 2002,14,227

23 Varfarino dozės kitimai priklausomai nuo ligonio genotipo
CYP2C9 variantai CYP2C9 genotipas Dozės mažinimo % Neigiamas *2 ir *3 *1/*1 Heterozigotas *2 *1/*2 14 – 30 Homozigotas *2 *2/*2 28 – 47 Heterozigotas *3 *1/*3 28 – 70 Homozigotas *3 *3/*3 72 – 87 Heterozigotas *2 ir *3 *2/*3 58 – 81 VKORC variantai VKORC1 genotipas Neigiamas G/G Heterozigotas A/G 20 – 28 Homozigotas A/A Kimball Genetics, Denver, Colorado, 2008

24 Įgytas rezistentiškumas

25 Skiriant varfariną, svarbu žinoti jo sąveiką su kai kuriais maisto komponentais ir vartojamais vaistais, nes šie abu faktoriai gali sustiprinti arba susilpninti varfarino veikimą, ir priversti pakeisti vaisto dozę.

26 tarp savęs ar su kitais vaistais;
Vaistų sąveika – tai farmakologinis rezultatas, pageidaujamas ar nepageidaujamas, kai vaistai sąveikauja: tarp savęs ar su kitais vaistais; endogeninėmis cheminėmis medžiagomis; maisto komponentais; vartojamais chemikalais (tarp jų ir diagnostinių procedūrų metu). The American Heritage® Medical Dictionary Copyright © 2007, 2004 by Houghton Mifflin Company.

27 Vaistų sąveika su antitrombotikais
Kaip dažnai sąveika randama ar nuspėjama? Apie 2-3% vyresnių negu 70 metų ligonių paskiriama vaistų, kurių sąveika yra potencialiai pavojinga 43% ligonių paskiriama vartoti kartu 5 ar daugiau vaistų, tarp kurių 31% atvejų galima sąveika, o iš jų 2-3% - pavojinga Švedijoje nuo 1969 rasta per 600 ypač pavojingų vaistų sąveikų. Jų dažnis rikiuojasi taip: antikoaguliantai > antibiotikai > antiepileptikai > geriamieji antidiabetiniai Vaistų sąveikos išraiškos koreliuoja su amžiumi, nes senstant vaistų vartojimas ir jų įvairovė bei kiekiai didėja Vaistų sąveikos pasekmės dažniau stebimos metų moterims, jeigu jos vartoja geriamuosius kontraceptikus

28 Epidemiologinių ir klinikinių studijų rezultatai parodė, kad:
- per 6,7 proc. hospitalizuotų ligonių patiria pavojingą vaistų sąveikos bei pašalinį poveikį, ,32 proc. net miršta jeigu tikėti statistika, tuomet “pašalinis ir vaistų sąveikos poveikis” pagal sukeltą mirčių skaičių atsiranda tarp kitų dažnų mirtingumo priežasčių (plaučių ligos, diabetas, ŽIV ir kt.).

29 Antitrombotinių vaistų sąveikos mastai
Žinomos sąveikos:  su WARFARINU – per labai reikšmingos - vidutiniškai reikšmingos - mažai reikšmingos  su ATORVASTATINU - apie 895: labai reikšmingos - vidutiniškai reikšmingos - mažai reikšmingos  su ASPIRINU – per 1886: labai reikšmingos - vidutiniškai reikšmingos - mažai reikšmingos  su KLOPIDOGRELIU – apie 798: - labai reikšmingos - vidutiniškai reikšmingos - mažai reikšmingos

30 CYP 1A2 (Version 4.0 released on Aug 20, 2007)
Substratai Inhibitoriai Aktyvatoriai Analgetikai: acetaminophen Antidepresantai: amitriptyline brofaramine bupropion clomipramine doxepin fluvoxamine Imipramine N-DeMe maprotline mirtazapine Antiepileptiniai: carbamazepine Antipsichotiniai: chlorpromazine clozapine fluphenazine haloperidol olanzapine perphenazine pimozide thioridazine Kardiologiniai: flecainide lidocaine mexiletine propafenone propranolol verapamil Anti-ŽIV: ritonavir Priešuždegiminiai: naproxen Įvairūs: caffeine cyclobenzaprine clopidogrel domipramide dozapine estradiol flutamide frovatriptan melatonin metoclopramide ondansetron proguanil quinine phenacetin rifabutin riluzole ranitidine ropivacaine tizanidine tacrine teniposide theophylline warfarin (R) zileuton zolmitriptan Zolpidem fluoxetine paroxetine sertraline Antibiotikai: ciprofloxacin enoxacin grepafloxacin norfloxacin ofloxacin sparfloxacin amiodarone delavirdine efavirenz anastrozole cimetidine fluoroquinolones furafylline greipfrutų sultys geriamieji kontraceptikai Interferon Methoxsalen mibefradil ticlopidine valproic acid apdegusi grilio mėsa Β-naphthoflavone brokoliai briuselio kopūstai kopūstai Žiediniai kopūstai esomeprazole insulin methylcholanthere modafinil nafcillin phenobarbital rifampin jonažolė tabakas taxol

31 CYP 2C19 Substratai Inhibitoriai Aktyvatoriai clopidogrel R-warfarin
Analgetikai: methadone Antidepresantai: amitriptyline clomipramine citalopram doxepin fluoxetine imipramine N-DeMe maclobemide sertraline trimipramine Antiepileptiniai: diazepam S-mephenytoin phenobarbitone phenytoin primidone Antipsichotiniai: perphenazine thioridazine Benzodiazepinai: alprazolam Kardiologiniai: propranolol Anti-ŽIV: nelfinavir Hormonai: progesterone Priešuždegiminiai: indomethacin Geriamieji hipoglikeminiai: glyburide tolbutamide Protonų pompos Inhibitoriai: esomeprazole E3810 lansoprazole omeprazole pantoprazole rabuprazole Įvairūs: carisoprodol ccloramphenicol clopidogrel cyclophosphamide dextromethorphan dapsone hezobarbital mephobarbital nilutamide phenobarbital proguanil R-mephobarbital quinine ranitidine tamoxifen teniposide R-warfarin fluvoxamine imipramine paroxetine carbamazepine felbamate topiramate amiodarone nicardipine nifedipine rebeprazole amprenavir delavirdine efavirenz ritonavir HMG CoA reduktazės Inhibitoriai: cerivastatin fluvastatin lovastatin simvastatin chloramphenicol cimetidine fluconazole geriamieji kontraceptikai Isoniazid ketoconazole modafinil oxcarbazepine pioglitazone probenicid ticlopidine torsemide valproinė r. zafirlukast dexamethosone norethindione pentobarbital (ne) prednisone rifampin jonažolė

32 CYP 3A4,5,7 Substratai Ticlopidine Warfarin-S clopidogrel Analgetikai:
acetaminophen fentanyl methadone tramadol Angiotensino II blokatoriai: irbesartan losartan Antibiotikai azithromycin (ne) clarithromycin dirithromycin erythromycin (ne) rifabutin rifampin Antidepresantai: bupropion clomipramine imipramine fluoxetine fluvoxamine mirtazapine nefazodone nortriptyline sertraline trazodone venlafaxine Antiepileptiniai: carbamazepine diazepam ethosuximide felbamate tiagabine Antihistamininiai astemizole chlorphenyramine terfenadine Antipsichotiniai: haloperidol perphenazine pimozide risperidone Benzodiazepinai: alprazolam midazolam triazolam Kalcio kanalų blokatoriai: amlodipine diltiazem felodipine lercanidine nifedipine nisoldipine verapamil Kardiologiniai: amiodarone carvedilol eplerenone lidocaine nicardipine propafenone quinidine Anti-ŽIV: amprenavir delavirdine efavirenz indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir HMG CoA reduktazės Iihibitoriai: atorvastatin cerivastatin lovastatin pravastatin (ne) simvastatin Imuno-moduliatoriai: cyclosporine tacrolimus Priešuždegiminiai diclofenac meloxicam Geriamieji hipoglikeminiai: glyburide Protonų pompos inhibitoriai: esomeprazole omeprazole pantoprazole Steroidai 6β-OH estradiol hydrocortisone prednisone progesterone testosterone Įvairūs: alfentanyl aprepitant aripithazole bromocriptine buspirone cafergot caffeine chloroquine cilostazol cinacalcet cisapride clopidogrel cocaine codeine cyclobenzaprine cyclophosphamide dapsone dexametazone dextromethorphan docetaxel domperidone doxorubicin finasteride gleevec fluconazole flutamide halofantrine irinotecan Itraconazole LAAM lapatinib nateglinide mifepristone ketoconazole ondansetron pioglitazone propranolol proguanil quetiapine quinine rosiglitazone rosuvastatin (ne) salmeterol sildenafil sirolimus tamoxifen taxol teniposide teofenamide Ticlopidine trazodone vincristine Warfarin-S zaleplon zolpidem zileuton ziprasidone Prokinetikai:

33 Maisto produktai, stiprinantys VitKA poveikį (didina TNS)
greipfrutas česnakai spanguolės alkoholis imbieras salieras papaja gvazdikėliai svogūnai ciberžolė

34 VitKA veikimą stiprinančios vaistažolės (didina TNS)
ženšenis saldymedžio šaknys ramunėlės raudonasis dobilas paprastoji bitkrėslė rūta ginkmedis ežiuolė anyžius gluosnio žievė paprastasis kaštonas

35 VitKA veikimą silpninantys maisto produktai ir vaistažolės (mažina TNS)
brokoliai cikorijos špinatai ridikėliai salotos pomidorai kopūstai rūgštynės kalafiorai petražolės ropės jonažolė avokadas kraujažolė kiaušinio trynys šermukšnis žalioji arbata

36 Kai kurie veiksniai gali pakeisti vaistų sąveikos išraišką
Rūkymas: - didina vaisto klirensą plazmoje - mažina absorbciją - aktyvina CYP sistemą - veikia visi išvardinti veiksniai kartu Alkoholis: - didina vaistų tirpumą - greitina ar lėtina vaistų metabolizmą - didina ar slopina vaistų absorbciją ir įsiurbimą - iškreipia vaistų sąveiką Kiti veiksniai: - lytis, liga, dislipidemija, antsvoris, maisto produktai, maisto papildai bei vaisių sultys, gėrimai ir kiti veiksniai, reikšmingai įtakoja vaistų metabolizmą Siest G.Farmacogenomics,2004,5(7),779

37 Ačiū už dėmesį


Download ppt "Rezistencija varfarinui"

Similar presentations


Ads by Google