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Luteal Phase Supplementation 이화의대 산부인과학 교실 정 혜 원.

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1 Luteal Phase Supplementation 이화의대 산부인과학 교실 정 혜 원

2 CONTENTS Luteal phase supplementation 이 필요한 경우 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 Luteal phase supplementation 의 효과 Summary

3 Luteal phase supplementation 이 필요한 경우 1. Luteal Phase Defect follicular phase 의 FSH/LH ratio 이상 luteal phase 의 LH 분비 이상 luteal phase 의 estrogen/progesterone ratio 이상 corpus luteum 의 LH/hCG, IGF receptor 이상 endometrium 의 ER, PR 이상 prolactin, thyroid hormone 분비 이상

4 Luteal phase supplementation 이 필요한 경우 2. Pituitary downregulation by GnRHa GnRHa 는 마지막 dose 를 주고 10 일 후 까지 pituitary gonadotropin 이 억제되어 황체를 유지하지 못함 ; 난자 채취전에 투여한 hCG 와 endogenous gestational hCG 사이에 time gap 이 생김. GnRHa 는 직접적으로 G-cell maturation 에 영향을 미친 다. Flare up 과 short protocol 이 long protocol 에 비하여 황 체기 동안 E2 와 P 농도가 낮고 endometrial delay 가 많 다.

5 Luteal phase supplementation 이 필요한 경우 3. IVF-ET 난자 채취시 많은 양의 granulosa cell 이 감소함 -- endogenous GnRH 와 exogenous hCG 에 반응하여 P 합 성이 감소 Luteal supplementation 을 하는 경우 하지 않은 경우보 다 임신률이 높다.

6 Luteal phase supplementation 이 필요한 경우 4. Controlled Ovarian Hyperstimulation Primate 에서 high E 2 는 PGF 2a 를 증가시켜서 luteolytic activity 를 증가 시킨다. High E 2 는 ER, PR 을 감소시켜 LPD 를 나타낸다. Luteal supplementaion 을 하면 E2/P ratio 가 낮아져 교 정됨.

7 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 Progesterone - Oral - IM - Vaginal - Intranasal, subcutaneous, rectal, sublingual hCG estradiol + progesterone

8 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 1. Progesterone Production by corpus luteum: 25mg/day normal serum level: 3-25 ng/mL poor absorption via GI tract: small particle size --improve absorption Dose: IM = vaginq, rectal X 4 Hepatic first pass effect Uterine effect Luteal phase P conc: 25mg IM, 100mg rectal, vagina Pregnancy P conc: 100mg IM, 800mg vagina

9 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 Progesterone oral: GI tract portal vein liver IVC heart uterus intramuscular: IVC heart uterus rectal, intranasal, sublingual: IVC heart uterus transdermal: IVC heart uterus vaginal: uterus

10 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 Micronized Progesterone Utrogestan ® (Organon): 100mg/tab particle size: < 10 mm Oral 로 투여시 HDL-C, aldosterone BP 에 영향 없어 초기 임신에 안전하게 사용. 6 시간 후 peak concentration 24 시간 후 처음농도로 감소 Usual dose: mg/day 하루 2 번 (1/3; 아침, 2/3; 저녁 ) Side effects: drowsiness, tiredness metabolite bind GABA receptor and elicit hypnotic effect.

11 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 IM Progesterone 8 시간 후 peak concentration 에 이른다 시간 동안 지속효과 : function as depot usual dose: mg/day drawback: painful local inflammation, sterile abscess

12 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 Vaginal Progesterone Usual dose: mg/day 하루 2 번 이상 투여 IM 보다 serum P 농도는 낮으 나 endometrial P 농도는 높 다. uncertain dose absorbed interindividual variation

13 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 Vaginal progesterone gel: Crinone ® polycarbophil gel 8%(90mg) controlled & sustained release, reliable absorption high bioavailability, less relative variability 7 시간 후 peak conc- 30 시간 후까지 유지 1 일 1 회 투여로 effective 자궁내막 생검에서 dating, ER, PR ; 정상월경주기와 유사한 소 견

14 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 Progesterone : other route Intranasal; bioavailability 가 좋다 mg/day Subcutaneous; cream < alcohol based gel Rectal; 100mg bid, vagina 로 투여한 경우와 유사한 pharmacokinetics Sublingual : oral 과 유사한 pharmacokinetics

15 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 Progesterone : 투여 시기와 기간 IVF-ET 시작 : hCG 주는 날 - retrieval 다음날 난자채취 근처에 주는 P 은 시기에 따른 영향이 없음 난자 채취 후 14 일 까지 임신되면 주까지 지속

16 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 2. Human Chorionic Gonadotropin LH- independent progesterone pulse 증가 Luteal phase prolongation 용법 : IU 을 3 일에 한번 IM 혹은 SQ injection corpus luteum 에서 분비되는 E2, P 과 착상관련 물질의 증가 단점 : E2, P 가 모두 증가되어 E2/P 가 높아진다. OHSS 의 위험이 있어 E2 가 높은 경우 사용 금기

17 Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제 3. Estradiol GnRHa 를 사용한 경우 mid luteal phase 에 E 2, P 의 농 도가 낮아짐. Estradiol 6-8mg /day PO Effect: not confirm

18 황체기 결핍증이나 배란유도를 한 경우에 luteal supplementation 한 경우가 하지 않은 경우보다 임신률이 낮다는 보고는 없다. Luteal phase supplementation 의 효과

19 Endometrial maturation

20 Luteal phase supplementation 의 효과 Endometrial maturation

21 Luteal phase supplementation 의 효과 1. Luteal Phase Defect PR; hCG = P IM = vaginal P + E2; controversial 유산율 : vaginal P 이 가장 낮다. P 으로 fail -- CC ovulation induction hCG – CL 기능, E2, P 상승 - LPD 치료

22 Luteal phase supplementation 의 효과 2. Spontaneous Abortion 에 대한 효과 Donor insemination 과 IVF 주기에서 luteal supplementation 을 하면 유산율이 감소 ; 통계적 유의성 없음

23 Luteal phase supplementation 의 효과 IVF; Estradiol 의 효과 Smitz, 1993 (E 2 +P: n=195, P: n=183) pregnancy: 32.8 % vs % on-going: 29.2% vs. 29.5% Farhi, 2000 (E 2 +P: n=136, P: n=149) pregnancy: 33.8 % vs % implantation rate: 14.0% vs. 9.6%

24 Luteal phase supplementation 의 효과 IVF: hCG 의 효과 PR : hCG > control; controversial IVF; hCG > control; controversial TDI; hCG > control LPD; NS COH with CC or hMG; no benefit

25 Luteal phase supplementation 의 효과 hCG on PR in IVF c GnRHa hCG 투여시 PR 높음 : 5 개의 보고 (OR; 1.9) long + hCG 에서 PR 이 높음 : (OR; 4.2) 다른 방법보다 우수한 것으로 보고 OHSS 의 위험이 없는 경우만 사용 (5% 에서 발생 )

26 Luteal phase supplementation 의 효과 IVF: Progesterone 의 임상 성적 PR : P > control; controversial IVF c GnRHa; P > control; controversial

27 Luteal phase supplementation 의 효과 IVF: P IM vs vaginal P effect on PR IVF Long GNRHa with hMG ; + Estrdiol valerate 6mg Smitz, 1992 (IM P 50mg : vagina P 600mg) clinical PR: 26.7 % vs % abortion rate: IM > vaginal Damario, 1999 (IM P 4 : Crinone ) clinical PR : 52.9 % vs % Schoolcraft, 2000 (IM P 4 : Crinone ) clinical PR : 60.9 % vs % Alper, 2000 (IM P 4 : Crinone ) clinical PR : 31.9 % vs %

28 Luteal phase supplementation 의 효과 IVF: P IM vs oral P effect on PR IVF Long GNRHa with hMG ; Licciardi, 1999 (IM P 50mg : oral P 600mg) mid luteal P : : ng/mL clinical PR: 57.9 % vs % implantation rate/embryo: 4.09 % vs %

29 Luteal phase supplementation 의 효과 IVF: hCG vs P effect on PR hCG vs P; no significant difference

30 Luteal phase supplementation 의 효과 hCG vs P effect on PR; IVF c GnRHa long hCG vs P IM; clinical PR; 36.7 vs 35.3% mid L E2/P; hCG > P IM hCG vs P PO; clinical PR; 45 vs 43% Ongoing PR; 23 vs 17% hCG vs vaginal PO; clinical PR; 38.7 vs 33.1% Other 4 study; PR 차이 없음 2 study PR; hCG > P

31 Luteal phase supplementation 의 효과 SUMMARY Author protocol cycle Luteal supplementation PR(%) Buvat GnRHa/hMG 32 hCG 3X 1500IU 62.5 (short) 19 Utrogestan 400mg/day PO 5 20 Utrogestan 400mg/day vag 55 GnRHa/hMG 47 hCG 3X 1500IU 40 (short) 41 Utrogestan 400mg/day PO Utrogestan 400mg/day vag 40 Smitz GnRHa/hMG 131 P 50mgIM+ E 2 6mg/day 30.5 (long) 41 Utrogestan 600mg/day vag E 2 6mg/day

32 Luteal phase supplementation 의 효과 SUMMARY Author protocol cycle Luteal supplementation PR(%) Arioti GnRHa/pFSH 44 hCG 3X 2000IU 13.6 (long) 44 P 50mg/day IM M P in vaginal cream mg/day 44 No support 9.1 Pouty GnRHa/hMG 139 Crinone 90mg/day vag 28.8 (long) 41 Utrogestan 300mg/day PO 25 Licciardi GnRHa/FSH/ 19 P 50mg IM 57.9 hMG(long) 24 Utrogestan 600mg/day PO 45.8

33 CONCLUSION 1.luteal supplementation 한 경우 vs 하지 않은 경 우 : 임신률이 같거나 높다. 2.Bioavailability : PO < vagina < IM 3.Vaginal P : Em P conc> serum P conc 4.hCG; IM/2-3 일, OHSS risk


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