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Luteal Phase Supplementation

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Presentation on theme: "Luteal Phase Supplementation"— Presentation transcript:

1 Luteal Phase Supplementation
이화의대 산부인과학 교실 정 혜 원

2 CONTENTS Luteal phase supplementation이 필요한 경우 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 Luteal phase supplementation의 효과 Summary

3 Luteal phase supplementation이 필요한 경우 1. Luteal Phase Defect
follicular phase의 FSH/LH ratio 이상 luteal phase의 LH 분비 이상 luteal phase의 estrogen/progesterone ratio 이상 corpus luteum의 LH/hCG, IGF receptor 이상 endometrium의 ER, PR 이상 prolactin, thyroid hormone 분비 이상

4 GnRHa는 직접적으로 G-cell maturation에 영향을 미친다.
Luteal phase supplementation이 필요한 경우 2. Pituitary downregulation by GnRHa GnRHa는 마지막 dose를 주고 10일 후 까지 pituitary gonadotropin이 억제되어 황체를 유지하지 못함; 난자채취전에 투여한 hCG와 endogenous gestational hCG사이에 time gap이 생김. GnRHa는 직접적으로 G-cell maturation에 영향을 미친다. Flare up 과 short protocol이 long protocol에 비하여 황체기 동안 E2와 P 농도가 낮고 endometrial delay가 많다.

5 Luteal phase supplementation이 필요한 경우 3. IVF-ET
난자 채취시 많은 양의 granulosa cell이 감소함 -- endogenous GnRH와 exogenous hCG에 반응하여 P 합성이 감소 Luteal supplementation을 하는 경우 하지 않은 경우보다 임신률이 높다.

6 Primate에서 high E2는 PGF2a를 증가시켜서 luteolytic activity를 증가 시킨다.
Luteal phase supplementation이 필요한 경우 4. Controlled Ovarian Hyperstimulation Primate에서 high E2는 PGF2a를 증가시켜서 luteolytic activity를 증가 시킨다. High E2는 ER, PR을 감소시켜 LPD를 나타낸다. Luteal supplementaion 을 하면 E2/P ratio가 낮아져 교정됨.

7 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제
Progesterone - Oral - IM - Vaginal - Intranasal, subcutaneous, rectal, sublingual hCG estradiol + progesterone

8 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 1. Progesterone
Production by corpus luteum: 25mg/day normal serum level: 3-25 ng/mL poor absorption via GI tract: small particle size --improve absorption Dose: IM = vaginq, rectal X 4 Hepatic first pass effect Uterine effect Luteal phase P conc: 25mg IM, 100mg rectal, vagina Pregnancy P conc: 100mg IM, 800mg vagina

9 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 Progesterone
oral: GI tract portal vein liver IVC heart uterus intramuscular: IVC heart uterus rectal, intranasal, sublingual: IVC heart uterus transdermal: IVC heart uterus vaginal: uterus

10 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 Micronized Progesterone
Utrogestan® (Organon): 100mg/tab particle size: < 10 mm Oral로 투여시 HDL-C, aldosterone BP에 영향 없어 초기 임신에 안전하게 사용. 6시간 후 peak concentration 24시간 후 처음농도로 감소 Usual dose: mg/day 하루 2번 (1/3; 아침, 2/3; 저녁) Side effects: drowsiness, tiredness metabolite bind GABA receptor and elicit hypnotic effect.

11 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 IM Progesterone
8시간 후 peak concentration 에 이른다. 24-48시간 동안 지속효과 : function as depot usual dose: mg/day drawback: painful local inflammation, sterile abscess

12 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 Vaginal Progesterone
Usual dose: mg/day 하루 2번 이상 투여 IM보다 serum P 농도는 낮으나 endometrial P 농도는 높다. uncertain dose absorbed interindividual variation

13 polycarbophil gel 8%(90mg)
Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 Vaginal progesterone gel: Crinone® polycarbophil gel 8%(90mg) controlled & sustained release, reliable absorption high bioavailability, less relative variability 7시간 후 peak conc- 30시간 후까지 유지 1일 1회 투여로 effective 자궁내막 생검에서 dating, ER, PR ; 정상월경주기와 유사한 소견

14 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 Progesterone : other route
Intranasal; bioavailability가 좋다- 11.2mg/day Subcutaneous; cream < alcohol based gel Rectal; 100mg bid, vagina로 투여한 경우와 유사한 pharmacokinetics Sublingual : oral과 유사한 pharmacokinetics

15 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 Progesterone : 투여 시기와 기간
IVF-ET 시작: hCG주는 날 - retrieval 다음날 난자채취 근처에 주는 P은 시기에 따른 영향이 없음 난자 채취 후 14일 까지 임신되면 10-12주까지 지속

16 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 2. Human Chorionic Gonadotropin
LH- independent progesterone pulse 증가 Luteal phase prolongation 용법: IU을 3일에 한번 IM 혹은 SQ injection corpus luteum에서 분비되는 E2, P과 착상관련 물질의 증가 단점: E2, P가 모두 증가되어 E2/P가 높아진다. OHSS의 위험이 있어 E2가 높은 경우 사용 금기

17 Luteal phase supplementation에 사용되는 약제 3. Estradiol
GnRHa를 사용한 경우 mid luteal phase에 E2 , P의 농도가 낮아짐. Estradiol 6-8mg /day PO Effect: not confirm

18 Luteal phase supplementation의 효과
황체기 결핍증이나 배란유도를 한 경우에 luteal supplementation 한 경우가 하지 않은 경우보다 임신률이 낮다는 보고는 없다.

19 Luteal phase supplementation의 효과 Endometrial maturation

20 Luteal phase supplementation의 효과 Endometrial maturation

21 Luteal phase supplementation의 효과 1. Luteal Phase Defect
PR; hCG = P IM = vaginal P + E2; controversial 유산율: vaginal P이 가장 낮다. P으로 fail -- CC ovulation induction hCG – CL 기능, E2, P 상승 - LPD 치료

22 Luteal phase supplementation의 효과 2. Spontaneous Abortion에 대한 효과
Donor insemination과 IVF 주기에서 luteal supplementation 을 하면 유산율이 감소; 통계적 유의성 없음

23 Luteal phase supplementation의 효과 IVF; Estradiol의 효과
Smitz, 1993 (E2 +P: n=195, P: n=183) pregnancy: % vs % on-going: 29.2% vs. 29.5% Farhi, 2000 (E2 +P: n=136, P: n=149) pregnancy: % vs % implantation rate: 14.0% vs. 9.6%

24 Luteal phase supplementation의 효과 IVF: hCG의 효과
PR : hCG > control; controversial IVF; hCG > control; controversial TDI; hCG > control LPD; NS COH with CC or hMG; no benefit

25 Luteal phase supplementation의 효과 hCG on PR in IVF c GnRHa
hCG 투여시 PR 높음 : 5개의 보고(OR; 1.9) long + hCG 에서 PR이 높음 : (OR; 4.2) 다른 방법보다 우수한 것으로 보고 OHSS의 위험이 없는 경우만 사용 (5%에서 발생)

26 Luteal phase supplementation의 효과 IVF: Progesterone의 임상 성적
PR : P > control; controversial IVF c GnRHa; P > control; controversial

27 Luteal phase supplementation의 효과 IVF: P IM vs vaginal P effect on PR
IVF Long GNRHa with hMG ; + Estrdiol valerate 6mg Smitz, 1992 (IM P 50mg : vagina P 600mg) clinical PR: 26.7 % vs % abortion rate: IM > vaginal Damario, 1999 (IM P4 : Crinone ) clinical PR : 52.9 % vs % Schoolcraft, 2000 (IM P4 : Crinone ) clinical PR : 60.9 % vs % Alper, 2000 (IM P4 : Crinone ) clinical PR : 31.9 % vs %

28 Luteal phase supplementation의 효과 IVF: P IM vs oral P effect on PR
IVF Long GNRHa with hMG ; Licciardi, 1999 (IM P 50mg : oral P 600mg) mid luteal P : : ng/mL clinical PR: 57.9 % vs % implantation rate/embryo: 4.09 % vs %

29 Luteal phase supplementation의 효과 IVF: hCG vs P effect on PR
no significant difference

30 hCG vs P IM; clinical PR; 36.7 vs 35.3% mid L E2/P; hCG > P IM
Luteal phase supplementation의 효과 hCG vs P effect on PR; IVF c GnRHa long hCG vs P IM; clinical PR; 36.7 vs 35.3% mid L E2/P; hCG > P IM hCG vs P PO; clinical PR; 45 vs 43% Ongoing PR; 23 vs 17% hCG vs vaginal PO; clinical PR; 38.7 vs 33.1% Other 4 study; PR 차이 없음 2 study PR; hCG > P

31 Luteal phase supplementation의 효과 SUMMARY
Author protocol cycle Luteal supplementation PR(%) Buvat GnRHa/hMG hCG 3X 1500IU (short) Utrogestan 400mg/day PO Utrogestan 400mg/day vag GnRHa/hMG hCG 3X 1500IU (short) Utrogestan 400mg/day PO Utrogestan 400mg/day vag Smitz GnRHa/hMG P 50mgIM+ E2 6mg/day (long) Utrogestan 600mg/day vag + E2 6mg/day

32 Luteal phase supplementation의 효과 SUMMARY
Author protocol cycle Luteal supplementation PR(%) Arioti GnRHa/pFSH hCG 3X 2000IU (long) P 50mg/day IM M P in vaginal cream 100mg/day No support Pouty GnRHa/hMG Crinone 90mg/day vag (long) Utrogestan 300mg/day PO Licciardi GnRHa/FSH/ P 50mg IM hMG(long) Utrogestan 600mg/day PO

33 CONCLUSION luteal supplementation 한 경우 vs 하지 않은 경우: 임신률이 같거나 높다. Bioavailability : PO < vagina < IM Vaginal P : Em P conc> serum P conc hCG; IM/2-3일, OHSS risk


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