1. DR. KUTAY BİBEROĞLUFİZYOPATOLOJİ VE TANI PCOS Sempozyumu, 27/28. 02. 2010, EÜTF, Kayseri

3. Fenotip:folikülogenez “anovülasyon” ; steroidogenez “HA & tek başına E” ; metabolizma “tip II DM riski (%8)” defektleri  Adinopektin * &  proinflamatuarbelirteç (IL-6, TNF, CRP,nötrofil)  androidobesite(%30-75), viseral yağartışı,endoteldisfonksiyonu&İR - Hİ (%25-30 < 30 yaş), metaboliksendrom  CVD Dislipidemi, CAD, HT, CVA,End.hiperplazi/Ca. *Adinopektin  & IL-6  = HDL  & LDL / H İ  Polikistik Over Sendromu Genelde 2°, üreme çağında veya anovülatuar infertillerde 1° en sık endokrinopati

4. 4 4 [Cushing, akromegali, PRL , tiroid disf., iatrojenik (T, danazol, OCP, glükokort.)] Klinik / Biyokimyasal Hiperandrojenizm T  /hirsütizm, sebore, ± akne*, alopezi PCOS (%65-86) /idiopatik (%15) / HAIR-AN (%1-5) / CAH (%1-8) / tümör (%0.2)  sT  (tT≈  N) – over  A- adrenal & over  T  DHEA(S)–adrenal  A  T  5αredüktazaktivitesi  T  DHT  3α/βAdiolG o Sekresyon, metabolizma,klerens, periferikdönüşüm, SHBG * %15-20 PCOS olgusunda, T değil özellikle DHEAS 

6. Erken prenatal androjenik etki – PCOS tetikleyicisi Prenatal androjen kaynağı? - fetal programlama (GTH fazlalığı), maternal hiperandrojenizm (fibrillin-3 gen polimorfizmi, uzun SHBG (TAAAA) allel) veya plasental yetmezlik, steroid biyosentez disregülasyonu Kim JJ et al. Fertil Steril 2008; 90:2318–2323 Xita N et al. Hum Reprod 2008; 23:693–698 Demissie M et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295:262–268 Obesite   PCOS fenotipi Steckler TL et al. Endocr 150: 1456–1465, 2009 T  fonksiyonel hiperandrojenizm, PCO,  LH, insülin rezistansı & anovulatuar infertilite  adrenokortikal enzimler, pankreatik-beta hücre kütlesi, bazal GnRH atım jeneratör aktivitesi Abbot DH, Bird IM. Rev Endocr Metab Disord 2009; 10:33–42 Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

7. Hiperinsülinizm - İnsülin Rezistansı Postnatal androjen fazlalığı Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231 Mitojen aktive protein kinaz aktivitesinde (MAPK) kalıtımsal mutasyon  insülin reseptörü (İnR) & İnR sübstrat 1’de tirosin yerine serin fosforilasyonu  McAllister JM. Trends Endocrinol Metab 2006;17:65–71 İnsülin  CYP 450 17  Ovaryen HAİnsülin  CYP 450 17  Ovaryen HA  (ACTH) adrenal HA  (ACTH) adrenal HA  SHBG   serb.T  SHBG   serb.T    IGFBP-I  İR  Hİ  IGF-1  T interna  (LH) ovarian HAİR  Hİ  IGF-1  T interna  (LH) ovarian HA Bremer AA, Miller WL. Fertil Steril 2008; 89:1039–1048 Diamanti-Kandarakis E. J Steroid Biochem and Molecular Biol 2008;109:242–246 Asagami T et al. Metabolism 2008; 57:1355–1360

8. Hiperandrojenizm nedenleri  over >>  adrenal >  adipozMultifaktoryel  over >>  adrenal >  adipoz Mikrosomal P450c17  17, 20-liyaz aktivitesi T. İnterna (PCOS vs non PCOS)  A 4 20X (P & 17 OH P)  Hİ,  LH,  LH/hCG over cevabı   Androjen (A) Wickenheisser JK et al. Trends in Endocr Metab 2006;17: 63–69 Opioid  (A  GnRh “feedback” supresyonu  ) Naltrexone  opioid   GnRh   LH & T  FSH  Granüloza / Teka parakrin etki  A  Moret M et al. Neuroendocrinology 2009; 89:131–139. Hendriks ML et al. Reprod Biomed Online 2008; 16:765–771 Moran C et al. Fertil Steril 2008; 90:2310–2317. Ahmed MI et al. Hum Reprod 2008; 23:2564–2569. Wachs DS et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1827–1833.

9. Ovaryen Patofizyoloji Prenatal / postnatal androjen etkisi  adipozite & erişkinlikte PCOS fenotipi Çok sayıda antral folikül & teka hücresi 17 hidroksilaz, 17-20 liyaz aktivite artışı  HA Ekzojen ve endojen faktörler FSH, LH, insülin, AMH & adipokinler [resistin, visfatin, adiponektin, leptin, TNF-a, IL-6, monosit kemoatraktan protein-1, retinol-bağlayıcı protein 4] vb. PCOS adipositleri Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4  Rosenbaum D et al. Am. J. Physiol 1993; 264: E197–202  glikojen sentaz kinaz-3 tirosin fosforilasyonu   P450c17 aktivitesi  androjen sentezi

10. Polikistik Over Morfolojisi  Fertil, nonhirsüt (NH):%20-30 PCO (>35 %7.8) Gilling-Smith C et al.1994; J Clin Endocrinol Metab 79:1158–65 34 vs 44 yaş = PCO - Sağlıklı %6 vs %2 ; Metabolik send. %10 vs %534 vs 44 yaş = PCO - Sağlıklı %6 vs %2 ; Metabolik send. %10 vs %5 Korhonen S et al. Korhonen S et al. Fertil Steril 2003;79:1327–1334  Primordial  primer ve erken antral folikül   A   GTH bağımsız folikül gelişmesi  A   GTH bağımsız folikül gelişmesi  A   Gr. hc. FSH R sayısı &  FSH cevabı  A   Gr. hc. FSH R sayısı &  FSH cevabı  AMH, EGF, TGF α, follistatin &  GDF  fol. aresti  AMH, EGF, TGF α, follistatin &  GDF-9  fol. aresti  Erken antral folikül  atrezi   anti-apoptotik faktörler (insulin & BCL-2)  apopitotik factörler (BCL-1)  apopitotik factörler (BCL-1) Homburg R. Homburg R. Hum Reprod 2009;24(7) 1548–1555 GDF 9 = “ GDF 9 = “growth differentiating factor-9”

11. PCOS – Genetik geçiş Çok sayıda aday gen, farklı klinik tablo ve tanı kriterleriÇok sayıda aday gen, farklı klinik tablo ve tanı kriterleri Kr. 19p13.2* insülin reseptör geni Urbanec M. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3:103–111 CYP11a genCYP11a gen polimorfizm  PCOS Sam S et al. Diabetes Care 2008; 31:1237–1241 Heterojen fenotip -Heterojen fenotip - erkek fenotipi ? ; hormon Rx / yaşlanmayla değişebilen fenotip Goodarzi MO et al. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:398.e1–398.e6. Billargeon JP et al. Diabetologia 2007; 50:2424–2432. Franks S et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3396–3402 PCOSPCOS  % 40 anne & kız kardeşleri PCOS (½ klasik, ½ ovülatuar) Kent SC et al. J Clin Endocinol Metab 2008; 93:1662–1669 PCOS ve fertil non-PCOSPCOS ve fertil non-PCOS - aile büyüklükleri farksız Goodarzi M. Semin Reprod Med 2008; 26:5–13 Nam MM, Strauss JF. Clin Obstet Gynecol 2007; 50:188–204 Unluturk U et al. PPAR Res 2007; 2007:1–23 *fibrillin 3 – transforming growth faktör beta ailesinden = follikülogenezde etkili

12. Obesite İnsülin reseptör sinyal bozukluğu İnsülin *  Serbest E 2  LH *  FSH  Serbest T  A 4  SHBG  Atrezi Teka (IGF-I)  Endometrial kanser T T  E 1  Hirsutism IGFBP-I  * Steroidogenez, p 450 C 17, LH R, IGF 1 R  Aromataz, IGFBP-1 yapımı, SHBG yapımı  İnsülin R - tyrosin yerine serin fosforilasyonu Ob vs non Ob PCOS – 65 vs 20% Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4 

13. PCOS - NIH 1990 1. Kl.  biyokim. hiperandrojenizm (HA) 2. Kronik anovülasyon (AN)* 3. Aşağıdaki tanıların ekartasyonu Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA) Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA) Hiperprolaktinemi Hiperprolaktinemi Tiroid disfonksiyonu Tiroid disfonksiyonu Non-klasik adrenal enzim defektleri Non-klasik adrenal enzim defektleri Androjenik tümörler, eksojen androjenler Androjenik tümörler, eksojen androjenler Cushing’s sendromu Cushing’s sendromu * amenore %30-40 ; oligoamenore %85-90  PCOS Prevalans : %6.5-6.8

14. Rotterdam 2003 “consensus” En az ikisi [ Kl. / Biyo. hiperandrojenizm (HA) ; Kr. Oligo/anovülasyon ; PCO* ]En az ikisi [ Kl. / Biyo. hiperandrojenizm (HA) ; Kr. Oligo/anovülasyon ; PCO* ] 1. Kl.  Biyo. HA & Kr. Oligo/anovülasyon  PCO 1. Kl.  Biyo. HA & Kr. Oligo/anovülasyon  PCO  KLASİK PCOS  KLASİK PCOS 2. Kl.  Biyo. HA & PCO & Ovülasyon 2. Kl.  Biyo. HA & PCO & Ovülasyon  OVÜLATUAR PCOS ( gizli PCOS )  OVÜLATUAR PCOS ( gizli PCOS ) 3. Kr. Oligo/anovülasyon & PCO – 3. Kr. Oligo/anovülasyon & PCO – Kl.  Biyo. HA yok Kl.  Biyo. HA yok  NON-HİPERANDROJENİK PCOS ????????  NON-HİPERANDROJENİK PCOS ???????? ≥ 12, 2-9 mm. fol. ; ≥ 10 ml. Fertil Steril 2004;81:19–25 ; Hum Reprod 2004;19:41–7  2 yeni fenotip Prevalans : 11.9-17.8

15. PCOS ekartasyonu Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA) 3. Kr. oligo-anovülasyon & PCO & HA  FHA : ≥ 6 ay amenore + N (LH, FSH, TSH, PRL & Androjen) Oligo - anovülasyon :  %83 PCO HiperprolaktinemiHiperprolaktinemi (PCOS - % 5-30) Tiroid disfonksiyonuTiroid disfonksiyonu (PCOS ve endometriosis olgularında özellikle SCH araştırılmalı) Non-klasik adrenal enzim defektleriNon-klasik adrenal enzim defektleri (%1-8 ; HA, H, PCO, kr. OA, IR + ; aynı kısa/uzun dönem komplik.) Androjenik tümörler, eksojen androjenlerAndrojenik tümörler, eksojen androjenler % 0.2; tT>150-200 ng/dL ; DHEAS >600-700 μg/dL Cushing’s sendromuCushing’s sendromu HA’lerin <%1’i, özgün tablo 24 st idrar kortizol 10-90 Gece pl. Kortizol <15 mcg/dl

16. “Androgen Excess Society (AES)”2006 1-Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenemi 2-Ovulatuar disfonksiyon (oligo / anovulasyon) ve/veya PKO görüntüsü PKO & OA fenotipi ayrı bir grupta incelenmelidir Prevalans : %10.2-12

17. NE KADAR ÇOK FENOTİP… O KADAR ÇOK TANI TESTİ…

18. Non-klasik Konjenital Adrenal Hiperplazi Klinik / biyokimyasal hiperandrojenizm  Hirsütizm  Kronik anovülasyon  Polikistik overler  İnsülin rezistansı  Pall M et al.(2005)Hum Rep. 84(suppl 1) s422   PCOS ile aynı kısa / uzun dönem komplikasyonlar ?   Aynı spektrum ?

19.  PCOS spektrumunda abartılı genişleme… Rott-PCOS (1.5 X) > NIH-PCOS  WHO-II içinde PCOS tanısı %55  %91  Rott-PCOS - obesite, İR  ; metabolik dilüe.. Klasik PCOS sıklığı : 6-8%  ?? Broekmans FJ (2006) BJOG 113:1210–17

20. Hangi testler yapılsın? A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron B. DHEAS, testosteron C. TSH, PRL D. Vajinal ultrason E. Hepsi 

21. FSH & LH & 17 OH P  GnRH atım sıklığı   LH/FSH  (1.5) Klasik PCOSOvülatuar PCOS Klasik PCOS - 34% ; Ovülatuar PCOS - 10% İdiopatik HA - 20 İdiopatik HA - 20% Carmina E. Fertil Steril 2006;85:1582–5 Non-obes PCO – LH > obes PCO Hİ  LH  ; Kilo kaybı  LH  Sık örnekleme & BMI ile düzeltme  %90 LH  Taylor A.(2006) Fertil Steril 86(Suppl 1):S12  LOCAH – pre-ov. 800ng/dL (AN)

22. HYPOTİROİDİ SHBG  FreeA  FreeE  TRH  Dopamin  GnRH  PRL, TSH, LH  Oligomenore : 23 vs 8 % ; Amenore : 12 vs 0 % Arojoki M et al. Gyn Endoc 2000:14:127–31; Bjoro T et al. Eur J Endocr 2000: 143; 639–47 Krassas GE et al. Clin Endocr 1999: 50;655–59 ; Joshi J.V et al. J Postgrad Med 1993: 39; 137–41

23. AITD & İnfertilite* RR = 2·1 (1·7– 2·6) 44 vs. 9%26·9 vs. 8.3 % Poppe K et al.Clin Endoc 2007: 66;309–21

24.  Klasik PCOS >>>  Ovülatuar PCOS >  idiopatik HA tT vs. sT vs. FAİ (<5)tT vs. sT vs. FAİ (<5) [ total T (nmol / L) / SHBG (nmol / L) ] x 100 tT & sT – güvenirsiz *tT & sT – güvenirsiz * Yeni in-vitro “bioassay”ler Roy P et al. Hum Reprod Update 2008; 14:73–82 Yüksek duyarlı PSA ölçümü Vural B et al. Obstet Gynaecol Res 2007; 33:166–173 *T vs E 2 - A halkasında 1 çift bağ & C 18’de 1 metil grubu farklı Androjenler

25.  DHEA-S yaş düzeltilince 20-25%  Kumar A et al.(2005) Clin Endocrinol 62:644 –9 Yaş (> 30  ) & ırk (siyah  )Yaş (> 30  ) & ırk (siyah  ) Winters, S.J et al (2000) Fertil Steril 73; 724–29 BMI – DHEA (S) ilişkisi ? ( -* / +** )BMI – DHEA (S) ilişkisi ? ( -* / +** ) *Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49 **Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59–64 **Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59–64 HI - adrenal androjen ilişkisi ? ( -* / +** ) *Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010–6HI - adrenal androjen ilişkisi ? ( -* / +** ) *Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010–6 **Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49 Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

26. Vajinal Ultrason  Kronik anovülasyon – endometrium morfolojisi  Polikistik Over Morfolojisi – R o multikistik / multifoliküler over *En az 1 overde 2-9 mm  12 folikül / over & ekodens stroma ± [  10 mL*(0.523 x 3 boyut)]*En az 1 overde 2-9 mm  12 folikül / over & ekodens stroma ± [  10 mL*(0.523 x 3 boyut)] PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26%PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26% * R o COC, CL, >10 mm fol, kist, asimetri * > 7–7.5 cm³ Carmina E. Fertil Steril 2005

27. Açlık insülini 10-20  IU/ml AKŞ / insülin  4.5 glükoz (2 st. post 75 gm.) N < 140, AN 140-199, NIDDM (tip II)  200mg/dL insülin (1 & 2 st. post 75 gm.) > 80-100 (Hİ), >300  IU/ml (ağır Hİ & İR) Hİ – İR Tanısı HOMA-IR : (İdeal normal-kilolu <35 yaş HOMA-IR:  1.0 mol  U/L2) [mmol/L glukoz(mg/dL x 0.05551)x  U/mL insulin]/22.5 veya [mg/dL glükoz x  U/mL insulin] / 405 (ho ma.calculator@dtu.ox.ac.uk/favicon.ico) Quantitative Insulin Sensitivity Check Index – HOMA-IR’in log değişimi ( QUICKI ) 1 / [ log (İnsülin 0  U/mL)* + log (Glükoz 0 mg/dL)**] Normal- insülin : 12 mU/mL;Glükoz / insülin : 6.4; HOMA : <3.90mol mU/L 2 ; QUICKI : 0.332 PCOS / BMI >28 – IR tanısı %76.7, %95.3, %95.3 Carmina E & Lobo RA (2004) Fertil Steril 82:661

28. İnsülin Rezistans Sendromu Risk faktörleri CVD, HT, NAFLD, AN, PCOS Tip 2 DM, CVD, HT aile öyküsü Gest. DM, glükoz intolerans öyküsü Sedanter yaşam tarzı BMI > 25 kg/m²  Obes PCOS - 65% ; zayıf PCOS - 20% Yaş > 40 ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3) Normoinsülinemik obes PCOS vs non-PCOS = CVD riski farksız Normoinsülinemik obes PCOS vs non-PCOS = CVD riski farksız Brinkworth GD et al.(2006) BJOG 113:1308–14

29. İnsülin Rezistans Sendromu IRS tanımı ( ≥ 2 +) 1. TG > 150 mg/dL 2. HDL* < 50 mg/dL 3. KB > 130/85 mm Hg 4. Açlık 110-125 mg/dL Post-glük.120 dak. 140-200 mg/dL ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3) Metab. Sendr.* (≥ 3 +) 1. TG 2. HDL 3. Bel > 88 cm. Bel / kalça > 0.8 4. AKŞ > 110 mg/dL 5. KB > 130 / 85 mm Hg *PCOS vs GENEL(eşit BMI) : 45% vs. 6% (20-29 yaş) ; 53% vs.14% (30-39 yaş) Majör prediktör : s.T  & SHBG  Essah P&Nestler JE (2006)Fert Ster 86(Supl 1):S18–19 2003 Rotterdam FertSter 2004;81:19-25 *T. kol. / HDL<3.5