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Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive.

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1 Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive Universitarie, AOU, Siena

2 Background I trattamenti più potenti e ad elevata barriera genetica dovrebbero determinare una riduzione delle resistenze Sempre meno pazienti in trattamento presentano viremie rilevabili Se la fonte primaria delle resistenze (i pazienti in fallimento con resistenze) viene ad esaurirsi, le resistenze dovrebbero scemare

3 Prevalence of HIV resistance at several classes: all ARV-treated individuals (ARCA db; n=4,887) n= 395 362 490 488 760 974 829 224 Di Giambenedetto et al. Antivir Ther 2009

4 n= 52 52 64 68 126 163 116 26 Prevalence of HIV resistance at several classes: in first line cART failures (ARCA db; n=717)

5 Di Giambenedetto S et al. EACS 2009 Surveillance of the Epidemiology of Emergent HIV drug Resistance in Europe (SEHERE) (n=20763)

6 Di Giambenedetto S et al. EACS 2009 n= 365 839 1620 2027 2199 2306 2591 2731 2581 1900 1274 325

7 Prevalence of different non-B subtypes by calendar year Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

8

9 Prevalence of type 1 TAMs over calendar years Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

10 Prevalence of other NRTI-RM over calendar years

11 Di Giambenedetto S et al. EACS 2009 Prevalence of NNRTI-RM over calendar years

12 Prevalence of selected major PI-RM over calendar years Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

13 Di Giambenedetto S et al. CROI 2010

14 Prevalence of transmitted HIV-1 drug resistance in Italy (n=1690) Bracciale L J Antimicrob Chemother 2009

15 Prevalence of transmitted HIV-1 drug resistance in Italy: subtype B only Bracciale L J Antimicrob Chemother 2009

16 Decline in transmitted HIV-1 drug resistance in the UK UK Collaborative Group on HIV Drug Resistance, AIDS 2007 All patients (n = 4454) Acutely infected (n = 316) NRTI NNRTI PI

17 Resistance can be transmitted from one individual to another Drug resistant virus is prevalent in primary infection and the transmission of resistant virus from individuals who have failed antiretroviral therapy is well documented – Reviewed by Tang JW & Pillay D. J Clin Virol 2004; 30:1–10 Transmitted resistant virus persists for long periods of time – Pao D, et al. JAIDS 2004; 37:1570–1573 – Little S, et al. Antirvir Ther 2003; 8:S129 – Brenner B et al. AIDS. 2004; 18:1653–1660 Resistant virus can be ‘re-transmitted’ from one treatment-naive individual to another – Taylor S et al. AIDS Res & Hum Retroviruses 2003; 19:353–361 – DeMendoza et al. Clin Inf Dis 2005; 41;1350–1354 ‘Transmission chains’ could generate an undetected epidemic of infection with drug resistant virus

18 How much does transmitted DR depend from emerging DR? TDREDRTDR EDR Probabilità di trasmissione di DR: -efficienza intrinseca -carica virale -frequenza e modalità di esposizione Probabilità di trasmissione di DR: >per mutazioni ad alta fitness >da pazienti off-therapy >in pazienti a diagnosi ignota >a pazienti non in terapia

19 Analisi filogenetica in pazienti naive (ARCA, prima sequenza, sottotipo B, n=442)

20 Assessment dei cluster tramite analisi filogenetica bayesiana Branch lengths expressed in nt substitutions per site

21 Analisi filogenetica in pazienti naive (ARCA, prima sequenza, sottotipo B, n=442) ML con 100 bootstrap runs: – 44 cluster identificati (mediana 2 pazienti: range 2-7) – 112/442 sequenze (25.3%) in cluster di naive – 7/44 cluster (15.9%) contengono resistenze – 13/41 (31.7%) sequenze con resistenze sono in cluster – 99/401 (24.7%) sequenze senza resistenze sono in cluster

22 Cluster con sequenze discordanti riguardo le resistenze 7 cluster con resistenze: – 3 concordanti (tutte le sequenze con resistenze) – 4 discordanti (alcune sequenze con resistenze, altre senza)

23 Potenziali cause di discordanza rispetto alle resistenze nei cluster EDRTDRnoR Paziente 1 Paziente 2 Trattamento e fallimento

24 Potenziali cause di discordanza rispetto alle resistenze nei cluster TDRnoR Paziente 1 Paziente 2 -Resistenze non rilevabili (quasispecie minoritarie) -Resistenze non trasmesse (minore fitness virale, bottleneck)

25 Studi futuri per comprendere il fenomeno dei cluster discordanti Ampliamento del campione Dinamica temporale? Studio della direzionalità delle trasmissioni Necessità di studio di sequenze longitudinali

26

27 De Luca A Curr Op HIV AIDS 2009, in press

28 Conclusions: is HIV drug resistance disappearing? Improved treatments and more active new agents are reducing EDR There are reports of reduced TDR Nonetheless, TDR is continuously fuelled by treatment naive individuals with at risk behaviors The entity of TDR derived from treated and from naive patients requires clarification

29 Conclusions: is HIV drug resistance disappearing? Interventions towards naive individuals: – Earlier diagnosis – Behavioral changes – Treatment may significantly reduce TDR In the future there might be a further reduction of EDR and TDR, but DR disappearance probably a dream: – EDR and TDR in low-middle income countries – Durability of current regimens Will depend on wise and rationale usage/sequencing No big news at the horizon

30 Acknowledgements

31 D Dunn, D Pillay, C Sabin UK-HIVDR and CHIC R Camacho, Lisbon M Ciccozzi, A Lo Presti, ISS, Roma, Italy P Sloot, Univ. of Amsterdam, the Netherlands ARCA: M Zazzi, C Balotta Euresist: ARCA, AREVIR (R Kaiser), Karolinska (A. Sonnerborg) Virolab: FP6 INFSO-IST-027446 (C Torti, D vd Vjver, AM Vandamme) Computing Real-World Phenomena with Dynamically Changing Complex Networks (DYNANETS): FP7-233847 Collaborative HIV and Anti-HIV Drug Resistance Network (CHAIN): FP7 HEALTH-2007-B -223131

32 Special acknowledgements Iuri Fanti, B.Eng.CSMattia Prosperi, PhD


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