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2016 분당서울대병원 내과 연수강좌 개원가에서 흔히 접하는 약물알레르기 분당서울대병원 알레르기 내과 김세훈.

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1 2016 분당서울대병원 내과 연수강좌 개원가에서 흔히 접하는 약물알레르기 분당서울대병원 알레르기 내과 김세훈

2 약물유해반응의 분류 Type A (예측가능) Type B (예측 불가능) 80% 고유약리작용과 관련 용량에 비례
모든 사람에서 가능 15~20% 고유약리작용과 무관 용량에 비례하지 않음 일부 취약인에서 발생 Overdose, toxicity Side effects Secondary or indirect effects Drug-drug interaction Intolerance Idiosyncratic reactions Pseudoallergic reactions Allergic (hypersensitivity) reactions

3 약물알레르기/과민반응의 정의 약물과민반응 약물알레르기 Drug hypersensitivity Drug allergy
정상인들이 반응하지 않는 용량의 약물에 대한 반응 비면역학적 기전까지 포함 (예: aspirin 과민성) 약물알레르기 Drug allergy 면역학적 기전에 의해 나타나는 약물유해반응 모든 면역반응(I, II, III, IV형)

4 약물과민반응의 흔한 원인약물 아스피린, NSAIDs 소염진통제
항생제 : penicillin, cephalosporin, sulfonamide etc. 항전간제: carbamazepine, phenytoin, phenobarbital etc. 항결핵제 조영제 근육이완제 및 마취제 마약성 진통제 allopurinol

5 2014년 의약품 안전성 정보 보고 동향 분석 ( ) - 식품의약품안전처

6 Cause of anaphylaxis in Korea
Ye YM et al. Allergy Asthma Immunol Res, 2015

7 Causative drugs of severe drug-induced anaphylaxis
Severe drug-induced anaphylaxis: analysis of 333 cases recorded by the Allergy Vigilance Network from 2002 to Renaudin J-M, et al. Allergy, 2013

8 Beta-lactam antibiotics Allergy

9 Beta-lactam antibiotics
Contain β-lactam ring Work by inhibiting cell wall biosynthesis Most widely used group of antibiotics Most frequent cause of drug reactions mediated by immune mechanisms 3개의 탄소 원자와 1개의 질소 원자로 이루어진 이종원자 환형 고리

10 Allergy to penicillin “claimed” vs. “real”
Reaction by underlying illness Predictable other type of adverse reaction rather than allergic Allergenicity lost over time Lack of understanding drug allergy Alternate broad-spectrum antibiotics cost multidrug-resistant bacteria Reaction caused by the underlying illness predictable reaction rather than allergic drug-specific antibodies lost over time lack of understanding the drug allergy These patients are treated unnecessarily with alternate broad-spectrum antibiotics, which increases costs and contributes to the development and spread of multiple drug-resistant bacteria.

11 Classification of hypersensitivity reactions
Immediate Delayed (non-immediate) Mechanism IgE-mediated T cell mediated Onset < 1hr (in special condition <3hrs ) > 6hr (several hours~days) Recovery Few hours Several days~ weeks Clinical feature Urticaria Angioedema Anaphylaxis Bronchospasm Maculopapular eruption Fixed drug eruption HSS/DRESS* SJS/TEN AGEP *HSS: hypersensitivity syndrome, DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, SJS: Stevens Johnson syndrome, TEN: toxic epithermal necrolysis, AGEP: acute generalized exanthematous pustulosis

12 IgE-mediated Immediate reactions
Mast cell Drug-specific IgE Inflammatory mediators and cytokines Carrier protein Free drug Drug hapten Activation Inflammation

13 T cell-mediated delayed eruptions

14 Penicillin allergy Major determinant (95%) Minor determinant (5%)
Acylation of lysine residue in serum or cell surface protein Minor determinant (5%) Covalent linkage of penicillenic acid to other macromolecule Act as haptens After administration, PCNs are rapidly degraded to a number of stable structures (determinants). Predominantly a benzylpenicilloyl structure (95%), and minor determinants (5%).

15 Penicillin: cross-reactivity
Cephalosporins 1st generation: <10% 3rd generation: 1~3% R1 side chain Carbapenems: 0.9% in Pc Allergic pt Monobactams: least Aztreonam Carbapenem: 112 imipenem/cilastin, 104 meropenem skin test, only 0.9% positive Skin test negative patients – negative result in challenge test

16 Cephalosporin: allergenicity
Sensitization to structurally similar R1 side chain groups (m/c) Sensitization to structurally similar R2 side chain groups (infrequent) Sensitization to the core beta-lactam ring or its metabolites (infrequent)

17

18 Cephalosporin: cross reactivity
Side-chain specific With penicillin/amoxicillin 1st gen. cephalosporin Within cephalosporin Same side chain : ceftriaxone - cefotaxime Similar side chain : ceftriaxone - cefuroxime With carbapenem or monobactam unknown but probably quite low cf. ceftazidime – aztreonam : same side chain 세팔로스포린계 항생제가 페니실린계 항생제 사이 교차반응의 발생은 곁사슬 구조에 달려 있어, benzylpenicillin과 유사한 곁사슬이 7번 위치에 있는 세팔로스포린계 항생제는 페니실린과 교차반응을 일으킬 가능성이 더 높다(21, 22). 예를 들어, penicillin/amoxicillin과 유사한 곁사슬이 있는 1세대 세팔로스포린계 항생제는 페니실린계 항생제와 교차반응의 위험이 증가하 나, 곁사슬 구조가 다른 나머지 세대 항생제는 페니실린계 항생제와 교차반응이 증가하지 않는다(21). 서로 다른 세팔로스포린계 항생제 사이 교차반응도 곁사슬의 유사성에 따라 결정된다(21). 세팔로스포린계 항생제는 7번과 3번 위치의 곁사슬이 유사하면 서로 교차반응을 일으킬 가능성이 높다(22). 예를 들어, ceftriaxone과 cefotaxime은 곁사슬 구조가 같고 ceftriaxone과 cefuroxime은 곁사슬 구조가 비슷하기 때문에 교차반응이 생길 수 있다(12). 세팔로스포린계 항생제와 카바페넴계 항생제 사이 교차반응은 적을 것으로 추정한다(20). 모노박탐계 항생제인 aztreonam에 대한 과민반응은 곁사슬에 대한 것으로 추정되며 다른 베타-락탐계 항생제와 교차반응은 적다. 다만 ceftazidime은 똑같은 곁사슬이 있어 aztreonam과 교차반응이 생길 가능성이 예외적으로 높다

19 Check list for history taking in diagnosis
Timing of onset (immediate vs. delayed) Signs and symptoms (type of reaction) Exact name of medication Treatment duration, dose, and route of medication Other possible cause or contributing factors of reaction; other medication, underlying disease, etc. Treatment given and response Prior or subsequent history of exposure to the same or structurally similar drugs The timing of onset of the reaction from the precipitating dose from the initiation of that course of therapy Each exact agent reportedly associated with a reaction, and the indication for its use The signs and symptoms involved, as precisely as possible The dose and route of medication taken (if known) Other concurrent medications, especially if they were new or temporary Any treatment given and response to that treatment (including the duration of reaction) Any prior or subsequent history of exposure to the same drug or structurally similar drugs, with or without reactions

20 Values of Skin test Penicillin: (PPL+MDM+ampicillin+amoxicillin)
specificity: 97~100%, sensitivity: approx. 70% negative predictive value (PPL+MDM): 99% positive predictive value : approximately 60% Cephalosporin: sensitivity 30~70% negative predictive value: 80% Values for prescreening test : not validated Kranke B. et al. Immunol Allergy Clin N Am, 2009 Anne B et al. The Am J of Med. 2008

21 Other tests for diagnosis
Specific IgE test : ImmunoCAP test Commercially available: Penicilloyl G, Penicilloyl V, Ampicilloyl, Amoxilloyl, Cefaclor Low sensitivity, high specificity Provocation test (oral, injection) Often required for confirmation, when indicated Close observation by allergy specialist is needed

22 Penicillin 또는 Cephalosporin을 사용하고자 할때
Previous beta-lactam allergy history (Immediate type) No Use antibiotics (Prescreening skin test can be done, but clinical utility is not validated) Yes Is the history confirmed? Yes, or test unavailable 1) Avoid, use alternatives 2) Skin test and graded challenge, if low cross-reactivity is expected 3) Consider desensitization No, suspicious Skin test +/- specific IgE test Positive Negative Provocation test, if possible Test available 세팔로스포린계 항생제가 페니실린계 항생제 사이 교차반응의 발생은 곁사슬 구조에 달려 있어, benzylpenicillin과 유사한 곁사슬이 7번 위치에 있는 세팔로스포린계 항생제는 페니실린과 교차반응을 일으킬 가능성이 더 높다(21, 22). 예를 들어, penicillin/amoxicillin과 유사한 곁사슬이 있는 1세대 세팔로스포린계 항생제는 페니실린계 항생제와 교차반응의 위험이 증가하 나, 곁사슬 구조가 다른 나머지 세대 항생제는 페니실린계 항생제와 교차반응이 증가하지 않는다(21). 서로 다른 세팔로스포린계 항생제 사이 교차반응도 곁사슬의 유사성에 따라 결정된다(21). 세팔로스포린계 항생제는 7번과 3번 위치의 곁사슬이 유사하면 서로 교차반응을 일으킬 가능성이 높다(22). 예를 들어, ceftriaxone과 cefotaxime은 곁사슬 구조가 같고 ceftriaxone과 cefuroxime은 곁사슬 구조가 비슷하기 때문에 교차반응이 생길 수 있다(12). 세팔로스포린계 항생제와 카바페넴계 항생제 사이 교차반응은 적을 것으로 추정한다(20). 모노박탐계 항생제인 aztreonam에 대한 과민반응은 곁사슬에 대한 것으로 추정되며 다른 베타-락탐계 항생제와 교차반응은 적다. 다만 ceftazidime은 똑같은 곁사슬이 있어 aztreonam과 교차반응이 생길 가능성이 예외적으로 높다

23 Penicillin 또는 Cephalosporin을 사용하고자 할때
Previous beta-lactam allergy history (Delayed type) No Use antibiotics (Prescreening skin test can be done, but clinical utility is not validated) Yes Is the history confirmed? Yes, or test unavailable 1) Avoid, use alternatives 2) Graded challenge, if low cross-reactivity is expected No, suspicious Patch test or Intradermal test delayed reading Positive Negative Provocation test, if possible Test available 세팔로스포린계 항생제가 페니실린계 항생제 사이 교차반응의 발생은 곁사슬 구조에 달려 있어, benzylpenicillin과 유사한 곁사슬이 7번 위치에 있는 세팔로스포린계 항생제는 페니실린과 교차반응을 일으킬 가능성이 더 높다(21, 22). 예를 들어, penicillin/amoxicillin과 유사한 곁사슬이 있는 1세대 세팔로스포린계 항생제는 페니실린계 항생제와 교차반응의 위험이 증가하 나, 곁사슬 구조가 다른 나머지 세대 항생제는 페니실린계 항생제와 교차반응이 증가하지 않는다(21). 서로 다른 세팔로스포린계 항생제 사이 교차반응도 곁사슬의 유사성에 따라 결정된다(21). 세팔로스포린계 항생제는 7번과 3번 위치의 곁사슬이 유사하면 서로 교차반응을 일으킬 가능성이 높다(22). 예를 들어, ceftriaxone과 cefotaxime은 곁사슬 구조가 같고 ceftriaxone과 cefuroxime은 곁사슬 구조가 비슷하기 때문에 교차반응이 생길 수 있다(12). 세팔로스포린계 항생제와 카바페넴계 항생제 사이 교차반응은 적을 것으로 추정한다(20). 모노박탐계 항생제인 aztreonam에 대한 과민반응은 곁사슬에 대한 것으로 추정되며 다른 베타-락탐계 항생제와 교차반응은 적다. 다만 ceftazidime은 똑같은 곁사슬이 있어 aztreonam과 교차반응이 생길 가능성이 예외적으로 높다

24 Treatment when allergic reaction occurs
Immediate reaction Urticaria, angioedema: antihistamine, systemic steroid Bronchospasm: short-acting β2 agonist, systemic steroid Anaphylaxis, severe angioedema: epinephrine Delayed reaction Simple drug eruptions: topical steroid Severe case, hypersensitivity syndrome : systemic steroid Severe cutaneous adverse reaction (SJS, TEN) : Immunoglobulin

25 NSAIDs Hypersensitivity

26 Chemical classification
Carboxylic acids • Salicylic acids: Aspirin, diflunisal, salsalate, trisalicylate • Acetic acids: Aceclofenac, diclofenac, etodolac, indomethacin, ketorolac, nabumetone, sulindac, tolmetin • Propionic acids: Dexketoprofen, dexibuprofen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, loxoprofen, Naproxen, oxaprozin • Fenamic acids: Flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid, tolfenamic acid Enolic acids • Oxicams: Droxicam, isoxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam • Pyrazolones: Phenazone, phenylbutazone, propyphenazone Sulfonanilides • Nimesulide COX-2-selective inhibitors • Celecoxib, etoricoxib, parecoxib, parvocoxib, rofecoxib Para-aminophenol Acetaminophen (paracetamol) Acetaminophen(Paracetamol)

27 Mechanism of Action of NSAIDs
Claudia J et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99:13-21

28 COX selectivity classification
Drugs Strong COX-1 inhibitor Piroxicam Indomethacin Sulindac Ibuprofen (-profen) Naproxen Diclofenac (-fenac) Ketorolac (-olac) Aspirin Weak COX inhibitor (inhibition at high concentrations) Acetaminophen Salsalate Preferential COX-2 inhibitor (inhibition at high concentrations) Nimesulide Meloxicam Selective COX-2 inhibitor Celecoxib COX-1 ≒ COX-2

29 Adverse drug ractions to NSAIDs
Kowalski et al. Allergy Asthma Immunol Res. 2015

30 NSAIDs/Aspirin Exacerbated Respiratory Diseases
Rhinosinusitis, asthma ♀ > ♂ 10% of asthma Samter’s triad Aspirin hypersensitivity, nasal polyp, asthma Cox-1 inhibition Cross-reactive 30 minutes to 3 hours after NSAIDs intake bronchial obstruction, dyspnea and/or nasal congestion/rhinorrhea

31 NSAIDs/Aspirin & Urticaria/Angioedema
NSAIDs/Aspirin Exacerbated Cutaneous Disease Exacerbate urticaria/angioedema in patients with chronic urticaria Cox-1 inhibition : Cross-reactive to multiple NSAIDs NSAIDs/Aspirin Induced Urticaria/Angioedema Induce urticaria/angioedema in patients without chronic urticaria

32 Non allergic NSAIDs hypersensitivity

33 Single NSAID Induced Urticaria/Angioedema or Anaphylaxis
Allergic : IgE-mediated Wheals / angioedema / anaphylaxis Acute (usually immediate to several hours after exposure) No underlying chronic diseases Non cross-reactive or limited cross- reactive More often in atopic, female, history of food or drug allergy

34 Single NSAID Induced Delayed Reactions
Allergic : T-cell mediated Various symptoms and organs involved (e.g., maculopapular eruption fixed drug eruption, SJS/TEN, etc.) Delayed onset (usually more than 24 h after exposure) No underlying chronic diseases Non cross-reactive or limited cross- reactive

35 Diagnosis NSAIDs exacerbated respiratory disease,
NSAIDs exacerbated cutaneous disease, NSAIDs induced urticaria/angioedema history taking: most important skin test: not useful oral provocation test(aspirin or culprit NSAIDs) is required for confirmation Single NSAIDs induced urticaria/angioedema/anaphylaxis Single NSAIDs induced delayed reaction - history taking: most important - skin test can be helpful (patch test for delayed reaction) - oral provocation test with culprit drug when indicated

36 NSAIDs tolerance in patients with acute, cross-reactive type of aspirin hypersensitivity
Group A NSAIDs cross-reacting in majority of hypersensitive patients (60–100%) Ibuprofen Etololac Indomethacin Diclofenac Sulindac Ketoprofen Naproxen Flurbiprofen Fenoprofen Piroxicam Meclofenamate Nabumetone Ketorolac Mefenamic acid Group B NSAIDs cross-reacting in minority of hypersensitive patients (2–10%) -Rhinitis/asthma type acetaminophen (doses below 1000 mg) meloxicam Nimesulide -Urticaria/angioedema type acetaminophen nimesulide selective COX-2 inhibitors (celecoxib, rofecoxib) Group C NSAIDs well tolerated by all hypersensitive patients -Rhinitis/asthma type selective cyclooxygenase inhibitors (celecoxib, parvocoxib, parecoxib) trisalicylate, salsalate -Urticaria/angioedema type new selective COX-2 inhibitors (etoricoxib, parecoxib)

37 환자 관리 및 예방 ※ 드물게 교차반응 가능하므로 주의 필요 !! 원인약제 및 교차반응 가능약물의 회피 일반적인 대체가능약물
- Weak COX-inhibitor: acetaminophen - COX2-inhibitor: celecoxib ※ 드물게 교차반응 가능하므로 주의 필요 !! Single NSAIDs induced allergic reaction의 경우 - chemically unrelated NSAIDs 반드시 사용이 필요한 경우: 탈감작 고려

38 Take Home Message 투약 전 과거 약물알레르기 병력 확인: 가장 중요함
약물알레르기 형태에 따른 접근 필요: 즉시형 vs. 지연형 병력이 불분명할 경우 가능한 정확한 진단, 평가 필요 예방: 원인약제 회피 및 대체가능약물 확인, 환자 교육


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